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INFLAMACIÓN Y ANTI- INFLAMATORIOS SMIBA 20-08-13.

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1 INFLAMACIÓN Y ANTI- INFLAMATORIOS SMIBA

2 Diferentes tipos de inflamación... La inflamación, como respuesta a la Injuria, puede tener diferentes características: Dependientes de la injuria (física, biológica, química, neurogénica, etc.) Duración (aguda vs crónica) Extensión (circunscripta vs generalizada) Capacidad de reparación (restitución vs secuela, entre otras)

3 Tipos de mediadores involucrados Aminas (histamina, serotonina) Derivados lipídicos( de glicerofosfolípidos –por ej. derivados del araquidónico- o de otros lípidos, por ej. ceramida, etc.). Peptídicos: Esencialmente presintetizados: anticuerpos, cascadas del complemento, coagulación y quininas, etc. Esencialmente de neosíntesis: diferentes citokinas Neurotransmisores Otros...

4 Inflamación neurogénica Los sistemas nervioso e inmune interactúan en forma bidireccional. Los nervios que contienen neuropéptidos pro- inflamatorios (particularmente CRH, CGRP y SP) pueden participar directamente en una reacción inflamatoria local contra diversas injurias. Además, el SNC puede producir y modular la respuesta inflamatoria general, NO SÓLO a infección, trauma o daño tisular, sino también al estrés en sí mismo. El estrés, solo, puede causar inflamación. Lo (la) veo y me broto.... Black PH. Brain Behav Immun 16:622, 2002.

5 Inflamación neurogénica Vergnolle et al., Trends Neurosci 26:496, 2003 Es relevante en dolor neuropático, inflamación odontológica, vesical, en vía aérea, etc. No será analizado en detalle en este curso

6 Es importante recordar que en la respuesta a la injuria, además del circuito pro-inflamatorio, hay una respuesta anti-inflamatoria La respuesta anti-inflamatoria tiende a confinar el daño tisular asociado a la inflamación. En ella participan los corticoides

7 Injuria y compensación

8 Citokinas involucradas Citokinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-18, TNF- y otras del esquema previo) Involucran translocación nuclear de NF- B, entre otras señales. Quimiokinas (IL-8, MIP-1, etc.), emplean receptores acoplados a proteínas G, son críticas para determinar el tipo de reclutamiento leucocitario. Citokinas anti-inflamatorias (IL-1ra, IL-10, TGF-ß, etc) participan en la compartimenta- lización de la respuesta o en pasar a fase de resolución.

9 Inflamasoma Un componente crucial de la inmunidad innata es una familia de proteínas que sensan señales intracelulares y contienen dominios con repeticiones ricas en leucina, capaces de ligar nucleótidos (NLR, por nucleotide-binding domain leucine-rich repeat containing). Varias de estas proteínas NLR pueden formar complejos multiproteicos, llamados inflamasomas, que frente a diversos estímulos (microbianos o endógenos) son capaces de activar la caspasa-1, una cisteína proteasa cuya activación conduce al procesamiento y secreción de IL-1β e IL-18. Sensan presencia de injuria y señales de peligro. Su desregulación participa en varias enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

10 Activación del inflamasoma NLRP3 Por numerosos estímulos: toxinas bacterianas formadoras de poro, ATP, DNA, RNA bacteriano y cristales (como sílice, asbestos, ácido úrico, alumbre y amiloide-β. Los PAMPs y DAMPs que activan NLRP3 inducen un eflujo de K + y la generación de ROS en mitocondria, que juegan un papel en la activación del inflamasoma NLRP3. El daño lisosomal inducido por cristales y la liberación de catepsina que sigue parecen participan en activar el inflamasoma NLRP3.

11 Inflamasoma (uno, el NLRP3) Pedra et al., Curr Opin Immunol. 2009; 21:10-16

12 COX, otros...

13 Inflamación generalizada (ej.: SIRS) Versión didáctica (de hace unos años!) de la activación inflamatoria en eventos iniciales de SIRS y sepsis (falta TODO el componente anti- inflamatorio)

14 La inflamación generalizada puede matar

15 Incluso la inflamación confinada puede hacer severo daño

16 Artritis reumatoidea

17 Gota

18 Drogas anti-inflamatorias Convencionales Anti-inflamatorios no esteroideos (AINE): todos inhibidores de COX. ASPIRINA, otros AINE no selectivos, inhibidores selectivos de COX-2. Glucocorticoides: inhiben principalmente el circuito de NF- B, entre otras cosas!!. Anti-H1: disminuyen o previenen la inflamación mediada por histamina. Drogas antigotosas (colchicina, etc.) Talidomida (inhibe caspasa-1 y estabilidad de ARNm de TNF- ), etc.

19 Drogas anti-inflamatorias (cont.) Drogas antireumáticas modificadoras del curso de la enfermedad Metotrexato (en dosis inferiores a la citotóxica) inhibe la captación de adenosina. Hidroxicloroquina. Leflunomida (antimetabolito, en gran medida actúa a través de la teriflunomida). Sales de oro, penicilamina, otras drogas anti- reumáticas. Etc.

20 Drogas anti-inflamatorias (cont.) Productos Biológicos Inhibidores de TNF- : etanercept e infliximab.. Inhibición de IL-1: anakinra (IL-1ra recombinante humano) Drotrecogin (Proteína C activa recombinante), útil en sepsis. Otros (lista rápidamente creciente!).

21 Síntesis de prostanoides Nótese que el esquema, para ser didáctico, es fantasioso. COX y peroxidasa son DOS ACTIVIDADES DE UNA MISMA PROTEÍNA y además, existen receptores de prostanoides en la superficie celular, pero también intracelulares.

22 A partir de AA se diversifican las vías… Braciale & Kim, J Clin Invest. 2011; 121:

23 PGs

24 COX

25 Isoformas de Ciclo-oxigenasa (COX) COX-1: constitutiva, expresada en casi todos los tipos celulares, en niveles con escasa variación (<4). COX-2: inducible por señales que traslocan NF- B al núcleo (citokinas pro-inflamatorias, LH, deprivación de sodio, etc!!!). Grandes variaciones (hasta 80 veces!!!) COX-3: producida por splicing diferencial de Cox- 1 (máxima expresión en SNC y corazón). Tanto COX-1/3 como COX-2 son hemoproteínas y median la misma reacción enzimática (pasar ác. araquidónico a PGH 2 ).

26 Polimorfismos de COX Existen para COX-1 y COX-2 Los estudios farmacogenéticos de polimorfismos de COX-1 en relación al efecto anti-agregante de aspirina no son concluyentes. Los de COX-2 en cambio se asocian a diferentes enfermedades, particularmente cáncer digestivo, de próstata, etc., migraña, inflamación asociada a hepatitis C, etc.

27 Papel de COX en inflamación Inducida por NF- B, el nivel de COX-2 aumenta mucho en tejido injuriado y es el principal blanco anti-inflamatorio de AINE. Además de COX-2, se induce mPGES-1 (isoforma 1 de la PGE sintetasa, una de las 3 isoformas identificadas), que colocaliza con COX-2. PGE2 es el principal prostanoide en inflamación. Además de su papel en inflamación, estas enzimas tienen relevantes roles fisiológicos!!!

28 Selectividad por COX-2

29 Acciones relevantes de PGs Son numerosas y las deben repasar. Sólo mencionaremos aquí lo vinculado a la percepción del dolor

30 Sensibilización de terminales nerviosos PGE 2 y PGI 2, vía GPCR, actividad de adenilciclasa, con activación de PKA. Bradikinina y ATP activan los receptores B 2 y P2Y, que activan PLC. PKC y PKA fosforilan proteínas, como canales iónicos y proteínas sinápticas que pueden contribuir a la hipersensibilidad. También pueden aumentar la transcripción de genes involucrados en la excitabilidad y liberación de neurotransmisores. Durnett Richardson & Vasko, JPET 302:839, 2002

31 En SNC se expresan COX-1 y COX-2 COX-2 en verde; antígeno neuronal nuclear en rojo

32 ENK GABA FIBRAS ASCENDENTES AA PGL COX 12-HPETE 12-HETE 12 L.O. ? R R

33 CLASIFICACIÓN DE LOS INHIBIDORES DE LA COX (Lipsky et al., J. Rheumatol. 25: 2298, 1998) *IC 50 para COX-1/IC 50 para COX-2 Cuanto más grande el valor del cociente, mayor la selectividad por COX-2 (se la puede inhibir con concentraciones relativamente más pequeñas) GRUPO COCIENTE* GRUPO COCIENTE* NO SELECTIVOS App. 1 ESPECÍFICOS DE COX-1 PREFERENCIAL DE COX-2 2 a 100 ESPECÍFICO DE COX-2 >100

34 MECANISMO DE ACCIÓN DE LA ASPIRINA 1. Inhibición irreversible de COX por acetilación (sólo relevante para el efecto antiagregante plaquetario). 2. Inhibición reversible de COX por el ion salicilato (responsable del resto de las acciones farmacológicas).

35 ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LA ASPIRINA Inhibición de la agregación plaquetaria (fundamentalmente COX-1). Antipirética (COX-2 en hipotálamo). Analgésica (COX-2 en periferia y COX-1/3 en SNC). Anti-inflamatoria (COX-2 en periferia)

36 ¿Cómo se producen los efectos de la aspirina? 1.La inhibición de la COX (sea Cox-1 o Cox-2 o Cox-3) impide la síntesis de tromboxanos y prostaglandinas. 2.La inhibición de la COX (sea Cox-1 o Cox-2 ó - 3) deja más ácido araquidónico disponible para las lipooxigenasas (5-, 12- ó 15-lipooxigenasa) y aumenta la generación de sus productos (leucotrienos u otros).

37 Aspirina y plaquetas Inhibe la agregación plaquetaria. Aprobada para: Profilaxis de enfermedad cardiovascular Profilaxis de infarto de miocardio Incluye prevención secundaria y primaria (en pacientes con riesgo a 10 años 20%, con presión controlada). 150 a 300 mg lo más próximo posible a evento isquémico, seguido de 75 mg/d como mantenimiento.

38 Costo en EEUU de enfermedad cardiovascular y ACV Datos de Tomado de Combination Pharmacotherapy and Public Health Research Working Group, Ann Intern Med. 2005; 143: 593Combination Pharmacotherapy and Public Health Research Working Group

39 COX-2 AA PGI 2 COX-1 AA TXA 2 S. Corazza. 1999

40 AINE y eventos cardiovasculares BNF, 2013 Todos los AINE (incluso inhibidores selectivos de COX-2) pueden, en grado variable, asociarse a un pequeñoaumento del riesgo de eventos trombóticos (por ej. Infarto o ACV), independiente de los factores de riesgo vardiovascular basales o la duración del tratamiento con el AINE. Sin embargo, el riesgo es mayor en los usuarios de dosis grandes, por tiempos prolongados. Los inhibidores selectivos de COX-2, el diclofenac (150 mg/d) y el ibuprofeno (2,4 g/d) se asocian con un aumento del riesgo de eventos trombóticos. El aumento con diclofenac es similar al del etoricoxib. El naproxeno (1 g/d) se asocia con un riesgo menor, igual que dosis bajas de ibuprofeno (1,2 g/d o menos), que no aumentan el riesgo de infarto de miocardio. En consecuencia, debería prescribirse la dosis efectiva más baja, por el intervalo más corto posible, evaluando la necesidad (o no) de un tratamiento prolongado.

41 Síndrome metabólico: La aspirina revierte la resistencia a la insulina Birnbaum MJ J Clin Invest 108:655, 2001.

42 Aspirina en enfermedades reumáticas Se busca efecto sobre dolor o inflamación (menos frecuente, por efectos adversos). Dosis: 0,3 a 1 g cada 4 horas, después de las comidas. Dosis máxima: 8 g/d Actualmente, el empleo de dosis altas es excepcional, con supervisión de especialista y (a veces) monitoreo plasmático. En dosis anti-inflamatorio, puede presentar todos los efectos adversos e incluso sobredosis.

43 EFECTOS ADVERSOS DE LA ASPIRINA Ulceración y sangrado Gastrointestinal. Daño renal (agudo y crónico). Síndrome de Reye (falla hepática y encefalopatía, en niños). Broncoespasmo y episodios de pseudohipersensibilidad. Verdadera hipersensibilidad.

44 AAPGs COX-1/2 APOPTOSIS

45 Toxicidad Digestiva de AINE Se estima que 10 a 20% de los pacientes tienen dispepsia. Factores de riesgo: edad avanzada, dosis (incluyendo empleo de dos ó más AINE, y su duración), antecedente de úlcera o sangrado GI, uso concomitante de corticoides, enfermedad grave concomitante, uso de anticoagulantes. El riesgo persiste alto por tiempo prolongado. Wolfe et al. NEJM 340:1888, 1999

46 Mortalidad en EEUU en 1997 por siete causas seleccionadas Wolfe et al., NEJM 340:1888, pacientes con AR u osteoartritis murieron por toxicidad GI de AINE. Datos del National Center for Health Statistics and the Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System

47 Mecanismo de daño GI Directo: efecto irritante de diversos AINE ácidos, parcialmente en proporción a ionización. Indirecto: por inhibición sistémica, incluyendo aparato GI, de COX (mecanismo principal, incluye la falta de factores de crecimiento como HGF y VEGF) y por metabolitos hepáticos (con eventual reflujo).

48 Mecanismo de toxicidad GI de AINE Wolfe et al., NEJM 340:1888, 1999 Mecanismos directos (trazo lleno) e indirectos (punteado)

49 PG y riñón Tanto los AINE no selectivos (la mayoría) como los inhibidores selectivos de COX-2 afectan severamente la función renal.

50 Cuadros de toxicidad renal asociados a inhibición de COX (1 y 2!!!) Insuficiencia Renal Aguda Alteración en el manejo de agua y electrolitos: Edema Hipertensión Resistencia a diuréticos Hiponatremia Hiperkalemia Nefritis Intersticial Aguda Síndrome Nefrótico Nefropatía por consumo de Analgésicos

51 Reacciones no alérgicas de hipersensibilidad Es el nombre consensuado para lo que clásicamente se llamaba asma por aspirina, hipersensibilidad a AAS, enfermedad respiratoria exacerbada por AAS... Es un cuadro desencadenado en tracto respiratorio por inhibidores de COX-1. Es frecuente: probablemente 2,5 a 3% en población general y 8 a 11% entre los asmáticos.

52 ¿En qué consiste? Conjunto de manifestaciones, desde rinitis y conjuntivitis hasta espasmo laríngeo y accesos asmáticos. Usualmenet ocurre 30 a 60 minutos después de una dosis de aspirina, aunque puede demorar hasta 3 h (particularmente con dosis bajas de aspirina, <100 mg). Tiene reacción cruzada cn todos los inhibidores de COX-1.

53 Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina. 1. En condiciones basales: Eosinófilos y mastocitos juegan un rol principal, a través de la producción de LT. Es desencadenada en forma cruzada por todo inhibidor de COX-1. Stevenson & Szczeklik, J Allergy Clin Immunol 118:773, 2006

54 Enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina. 1. Tras un inhibidor de COX-1: La inhibición de COX-1 resulta en falta de PGE2, mayor síntesis de LT y daño. Pueden contribuir falta de capacidad funcional o polimorfismos en el EP2R. Stevenson & Szczeklik, J Allergy Clin Immunol 118:773, 2006

55 Aspirina y embarazo A veces usada para prevención en pacientes con aborto recurrente y síndrome anti-fosfolipídico. Retrasa el comienzo, prolonga la duración y aumenta la pérdida de sangre durante el parto. Con dosis bajas el riesgo es mínimo. Dosis altas pueden producir cierre intraútero del ductus arteriosus y probablemente hipertensión portal persistente en el recién nacido. Se ha descripto kernicterus en neonatos ictéricos

56 Síndrome de Reye Características: Encefalopatía aguda (hipertensión endocraneana), Daño selectivo del hígado, Degeneración grasa de diversos órganos, y Mal pronóstico. Causado probablemente por varias drogas, especialmente AINE de efecto sistémico, especialmente aspirina. Detectado desde los ´50, ha disminuido con la restricción de uso de aspirina en <16 años (en UK, había 9 casos/año, desde la prohición en <12 a, hasta 2002, sólo 7 casos).

57 AINE y caídas en ancianos Hegeman et al., Drug Saf. 2009; 32:489 Por ahora sugiere que el riesgo aumenta, aunque se requiere confirmación.

58 Otros inhibidores de la COX La lista es extensa y se suelen clasificar por selectividad, farmacocinética y perfil de efectos adversos

59 Elección de un AINE La diferencia de actividad anti-inflamatoria (salvo paracetamol) es pequeña, pero en cambio hay marcadas variaciones en la tolerancia y respuesta a estas drogas. Aproximadamente 60% de los pacientes responden en forma similar a cualquier AINE. En el resto puede ocurrir que unpaciente NO responda a un AINE y lo haga frente a otro. El efecto analgésico comienza pronto, después de la primera dosis, con efecto máximo (completo) en una semana. En cambio el efecto anti-inflamatorio tarda más: puede no lograrse (o no ser evaluable) hasta por 3 semanas Si en estos tiempos no hay efecto, es apropiado probar con otro AINE.

60 Ejemplos relevantes Salicilatos: aspirina Derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, dexibuprofeno (isómero activo del ibuprofeno), naproxeno, otros. Deriv. ác. acético: diclofenac, otros. Indoles: indometacina, otros. Oxicamos: piroxicam, meloxicam, otros. Inhibidores selectivos de COX-2: celecoxib, otros.

61 Peculiaridades de Argentina Clonixinato de lisina: uso de los pocos desarrollos genuinos de la industria farmacéutica argentina. Dipirona (metamizol): prohibido o restringido en buena parte del mundo desarrollado, se usa frecuentemente. Otros...

62 AINE e hipertensión CONCLUSIONS: The frequency of nonnarcotic analgesic use is independently associated with a moderate increase in the risk of incident hypertension. Given the widespread use of these medications and the high prevalence of hypertension, these results may have important public health implications. Forman et al., Arch Intern Med. 2007; 167:394

63 Riesgo cardiovascular de inhibidores selectivos de COX-2 Fue una revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos randomizados empleando un modelo de efecto fijo (fixed-effect model) para estimar el riesgo de infarto de miocardio (MI) mediante cocientes cruzados (odds ratios, ORs) asociado a coxibs en comparación con placebo, AINE u otros coxibs. RESULTADOS: en el meta-análisis se incluyeron 55 estudios ( pacientes). El OR global de riesgo de MI para el pool de coxibs contra placebo fue 1,46 (95%CI: 1,02- 2,09). Encontraron que celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib y lumiracoxib estaban asociados con mayor riesgo de MI que el placebo. Chen LC, Ashcroft DM. Risk of myocardial infarction associated with selective COX-2 inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:

64 Riesgos cardiovascular de inhibidores selectivos de COX-2 (sigue) RESULTADOS: (continuación) El OR para cualquier coxib comparado contra AINE fue 1,45 (95%CI: 1,09- 1,93). El rofecoxib tenía un riesgo significativamente más alto de MI que el naproxeno (OR: 5,39; 95%: 2,08-14,02) y el valdecoxib un riesgo más bajo de MI que el diclofenac (OR: 0,14, 95%CI: 0, ). No se encontraron diferencias significativas en el riesgo de MI entre los distintos coxibs evaluados. CONCLUSIONES: Los coxibs estuvieron asociados con un aumento en el riesgo de MI en comparación con placebo o AINE no selectivos (parece ser un efecto adverso de clase). También exitieron diferencias en el riesgo de MI entre AINE individuales. Chen LCChen LC, Ashcroft DM. Risk of myocardial infarction associated with selective COX-2 inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:762-72Ashcroft DM

65 Celecoxib Fue el primer inhibidor selectivo de COX-2 y es aún el más empleado. Principal rasgo: menor riesgo de toxicidad G-I. Indicaciones: dolor e inflamación en pacientes con osteoartritis, artritis reumatoidea y espondilitis anquilosante. Disfunción hepática: si es moderada, reducir la dosis un 50%. Vida media; app. 11 h; metabolismo por CYP2C9. Disfunción renal: evitar si la filtración glomerular es inferior a 30 mL/minute/1,73 m 2. Teratogénico en animales y presente en la leche.

66 AINE y riesgo cardiovascular Todos los AINE (incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2) pueden, en fiderente grado, asociarse con un équeño aumento del riesgo de eventos trombóticos (como infarto de miocardio o ACV), independientemente de los factores pre-existentes de riesgo cardiovascular o la duración del tratamiento. Sin embargo, el MAYOR riesgo se encuentra en quienes reciben dosis grandes por tiempos prolongados.

67 AINE y riesgo cardiovascular El MAYOR riesgo es con inhibidores selectivos de COX-2, diclofenac (150 mg/d) e ibuprofeno (2,4 g/d). Para diclofenac, el aumento es similar al de etoricoxib. Naproxeno (1 g/d) tiene un riesgo de eventos trombóticos menor, y dosis bajas de ibuprofeno (1,2 g/d o menos) NO se han asociado con aumento de riesgo de infarto de miocardio. Se debería prescribir la dosis efectiva más baja de un AINE, por el menor período de tiempo necesario para controlar los síntomas y luego evaluar críticamente si se requiere tratamiento prolongado. Si así fuera, hay que reevaluarlo periódicamente.

68 Paracetamol Por motivos que no son claros, el paracetamol (un inhibidor de la COX, tanto 1 como 2 y 3) tiene menores efectos extraneurales que otros inhibidores de la COX. Particularidades: a las dosis empleadas carece prácticamente de efecto anti- inflamatorio, así como de toxicidad gastrointestinal o efecto en las plaquetas. Su uso es como analgésico y antipirético

69 Biotransformación de paracetamol

70 Metabolismo de paracetamol La mayoría del paracetamol es conjugado con glucurónico o sulfato, generando metabolitos NO tóxicos. Menos del 10% es tomado por CYP2E1, que lo transforma en N-acetyl-p-benzoquinona imina (NAPQI), el intermediario tóxico. NAPQI es detoxificado rápidamente por el glutatión hepático, tras lo cual el producto conjugado es eliminado por orina. Benson et al., Am J Ther. 2005; 12:133

71 El exceso de metabolito reactivo es tóxico para el hígado La generación del metabolito tóxico en cantidad suficiente conduce a la muerte masiva de hepatocitos (tratable con N-acetilcisteína). Paradojalmente, el daño hepático por paracetamol cursa con inflamación importante. El mecanismo involucra mayor transcripción de pro–IL-1β (vía Tlr9) por el DNA apoptótico, y activación de la caspasa-1 por la vía de Nalp3/ASC. La identidad de la molécula señaladora de peligro en la activación del inflamasoma es aún desconocida. Imaeda et al., J Clin Invest. 2009; 119:

72 Involucra apoptosis e inmunidad innata

73 Toxicidad del paracetamol El paracetamol es directamente citotóxico para los hepatocitos a través de su conversión en NAPQI. El daño se amplifica porque el DNA liberado de los hepatocitos dañados activa inmunidad innata. En ratones se vio que el paracetamol y el ADN dañado estimulan la producción de pro–IL-1β y pro–IL-18. El paracetamol también activa el inflamasoma Nalp3 inflammasome in SECs, whose function is to activate caspase-1 and promote the cleavage of pro–IL-1β and pro– IL-18 to their mature, active forms (6). (The specific stimulus to Nalp3 activation in the acetaminophen-treated liver is unknown, but potential candidates include uric acid, ATP, and DNA.) IL-1β and IL-18 in turn enhance acetaminophen-induced liver injury by promoting hepatic inflammation and secondary tissue damage. Imaeda et al. further demonstrate that this immune- mediated amplification of acetaminophen- induced liver injury can be blocked by aspirin. Aspirin prevents hepatic induction of pro–IL-1β and pro–IL-18 and may have an independent inhibitory effect on the Nalp3 inflammasome.

74 Dipirona y agranulocitosis Ibáñez et al., Arch Intern Med 165:869, 2005

75 Agranulocitosis y dipirona ¿ Qué pasa si se reintroduce en el mercado?

76 ¿Quién lo hizo?

77 Peculiaridades de dipirona En comparación con la actividad anti- inflamatoria, tiene mayor actividad analgésica y anti-térmica que la aspirina. Como varios otros AINE, tiene algún efecto vía canabinoides y receptor CD1 en SNC (sustancia gris periacueductal). Probablemente es por metabolitos activos (que también inhiben COX). Al presente, sigue siendo mayor el riesgo que el beneficio.

78 Gota La mayoría de los pacientes con gota están a cargo de médicos de atención primaria. Aunque pacientes y médicos la identifican con facilidad, los errores son comunes

79 Inflamación por cristales Influjo de Ca ++ y activación de p42/44 (MAPK) Participación de CREB, AP-1 y NF- B. Regulación de la síntesis de metaloproteasas y mitogénesis por endocitosis y disolución de los cristales. Up-regulation de metaloproteinasas de matriz (MMP13) y downregulation del inhibidor tisular de MMP1 y MMP2.

80 Estadios y objetivos Estadios clínicos: Hiperuricemia asintomática, Artritis gotosa intermitente, Gota tofosa crónica. Usualmente se empieza a tratar después del primer ataque de artritis (típicamente la podagra) Objetivos: Aliviar dolor e inflamación del ataque agudo, Prevenir futuros ataques, y Disminuir los niveles de ácido úrico. Keith & Gilliland, Am J Med. 2007;120:221

81 Hiperuricemia y gota Hiperuricemia no es sinónimo de gota. Los pacientes con 7 a 8 mg/dl de ácido úrico tienen un riesgo acumulativo del 3% de desarrollar gota; los de 9 mg/dl llegan a 22%, pero la mayoría de los pacientes NUNCA tienen gota. El primer ataque suele ser monoartropatía dolorosa, progresiva en 6 a 12 h. La progresión a cronicidad se produce en alrededor de 10 años. Keith & Gilliland, Am J Med. 2007;120:221

82 Manejo agudo de la gota El tratamiento precoz y apropiado del ataque (usualmente monoartritis de pie) reduce la duración del ataque, el dolor y la discapacidad. Opciones: colchicina, AINE o corticoides. NO se debe empezar ni interrumpir drogas que reducen el ácido úrico (como alopurinol o prebenecida) Keith & Gilliland, Am J Med. 2007;120:221

83 Colchicina Inhibe activación y migración leucocitaria. Es más efectiva si se administra en las primeras 24 a 48 h del ataque. Vía usual: oral NO debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal. Excepcionalmente (NO en atención primaria), IV. Efectos adversos: miopatía (debilidad muscular proximal simétrica con aumento de creatina kinasa), especialmente en insuficiencia renal en pacientes en tratamiento prolongado de hiperuricemia. Diarrea por mucositis. Keith & Gilliland, Am J Med. 2007;120:221

84 Otras opciones Pacientes sin falla renal ni riesgo de sangrado GI pueden recibir AINE (indometacina u otros de vida media corta, a dosis anti-inflamatoria, incluso inhibidores de COX-2). Los corticoides son una buena opción para pacientes que no pueden recibir medicación oral, o tienen insuficiencia renal o sangrado digestivo. Idealmente por artrocentesis (intra-articular), u oral (u otra vía sistémica) si no acepta artrocentesis (o falló con colchicina o AINE) Keith & Gilliland, Am J Med. 2007;120:221

85 Las propuestas del artículo Keith & Gilliland, Am J Med. 2007;120:221

86 Tratamiento crónico Se decide tratamiento para reducir urato si hay 2 ataques por año, gota tofosa, artritis erosiva (en Rx) o daño renal (nefropatía o litiasis). Objetivo: reducir ácido úrico (<6 mg/dl). Dos clases de drogas: inhibidores de xantina oxidasa (Alopurinol, febuxostat) o uricosúricos (arquetipo: probenecida, actualmente NO hay ninguna droga de esta categoría en Argentina). Requiere profilaxis de gota (colchicina en dosis baja o AINE), especialmente al comienzo (64% tienen ataque durante primer año con alopurinol). Keith & Gilliland, Am J Med. 2007;120:221

87 Las sugerencias generales Este esquema y el anteriar del mismo artículo son a título informativo (no exigible, aunque recomendable) Keith & Gilliland, Am J Med. 2007;120:221

88 Artritis reumatoidea y osteoartritis

89 Diferencias entre articulación normal, osteoartritis y artritis reumatoidea

90 Características AR es una enfermedad inflamatoria crónica, incurable, de etiología incierta, asociada con significativa morbilidad. Los pacientes necesitan tratamiento de por vida y puede existir un impacto socioeconómico sustancial. Es la poliartropatía inflamatoria más común, ya que afecta casi al 1% de la población de adultos del mundo. En EEUU hay más de de pacientes. Suele comenzar entre los 40 y los 70 años y es 2,5 veces más prevalente en mujeres que en varones.

91 AR Smolen & Steiner, Nature Reviews Drug Discovery 2; (2003). NormalRA establecida

92 Estrategias en AR Diferentes puntos ofrecen blancos apropiados para intervenciones terapéuticas. RANK, receptor activator of nuclear factor- B; RANKL, RANK ligand; RF, rheumatoid factor; TCR, T-cell receptor.

93 Productos biológicos en AR Bien establecidos Anti-TNF (infliximab, etanercept, adalimunab) Anti-IL1 (anakinra) Más recientes: Rituximab (anti-CD20, actúa en linfocitos B) Abatacept (se une a CD80/CD86 e impide interacción con CD28) Tozilizumab (ac. monoclonal contra IL-6R)

94 Terapias biológicas en inflamación Ejemplo: piel (psoriasis) Chong & Wong, Clin Immunol 123:129, 2007

95 También intervienen los linfocitos B Los linfocitos B son células inmunocompetentes que se diferencian a células plasmáticas, produciendo los anticuerpos. Recientemente se ha incorporado el anticuerpo monoclonal rituximab (anti-CD20) para el tratamiento de la AR. Tanaka, Intern Med 46:1313, 2007

96 Linfocitos B, CD20 y plasmocitos El anticuerpo monoclonal rituximab (anti-CD20) reduce la cantidad de células B de memoria, permitiendo probablemente el recondicionamiento de la respuesta B autoreactivas. Tanaka, Intern Med 46:1313, 2007

97 Características de los agentes anti-TNF- o anti-IL-1 Tienen un comienzo de acción más rápido que los DMARD, y producen respuesta rápida y sostenida, que no requiere monitoreo regular de laboratorio. Sin embargo, 30–40% de los pacientes con AR establecida no responden a los antagonistas de TNF- y la mayoría de los que responden inicialmente no alcanzan remisión completa o desarrollan resistencia a largo plazo. Han surgido preocupaciones por la tolerancia a largo plazo de estos agentes.

98 Especulaciones y riesgos Los linfocitos B cumplen funciones normales, relevantes (pro- y anti-inflamatorias, entre otras). Su depleción puede tener consecuencias indeseables. Un paciente exitosamente tratado de AR con rituximab desarrolló psoriasis grave (Dass et al., Arthritis Rheum. 2007; 56:2715). Un paciente con colitis ulcerosa tuvo recidiva grave al recibir rituximab, con depleción de linfocitos B y producción de IL-10 en mucosa (Goetz et al., Inflamm Bowel Dis. 2007; 13:1365)

99 Datos de algunos tratamientos Datos de drogas recientes (OJO! era 2003) A Ensayos con drogas nuevas asociadas a metotrexato (MTX) en pacientes con respuesta insuficiente a MTX, o comparados con metotrexato. Son estudios de 6 meses para anakinra + MTX, etanercept + MTX ay leflunomide + MTX trial y 1 año para el resto. B Datos radiográficos de los ensayos de A y otros. Nótese que cada estudio tiene su comparador, pero que no se pueden comparar entre sí.

100 Preparando la trampa de citokinas (cytokine trap) en autoinmunidad

101 Trampa de citokinas en el tratamiento de ratores artríticos Sin Tratar Tratado

102 Mecanismo de leflunomida

103 Además de AR, hidroxicloroquina se emplea en otras afecciones... Lupus DiscoideLupus Eritematoso Sistémico

104 Toxicidad de hidroxicloroquina Angiograma con fluoresceína de mácula izquierda en un paciente con retinopatía por hidroxicloroquina. Johnson & Vine, Am J Ophthalmol 104:139, 1987.

105 Monoclonales anti-TNF- Adalimumab is produced by phage-display technology, resulting in an antibody with human- derived heavy- and light-chain variable regions, and human immunoglobulin (Ig) G1: constant regions. Infliximab is chimeric: three-quarters human (constant region; Fc) and one quarter mouse (variable region; Fv). GM-CSF, granulocyte–macrophage colony-stimulating factor; IL-1Ra, IL-1 receptor antagonist; TNFR, TNF receptor.Bain & Brazil, Nature Reviews Drug Discovery 2; (2003);

106 Mercado de drogas contra AR (en US$) Datos de 7 mercados relevantes (USA, Francia, Alemania, Italia, España, Reino Unido y Japón). COX, cyclooxygenase; DMARD, disease-modifying antirheumatic drug; NSAID; nonsteroidal anti-inflammatory drug.

107 El mercado da para todo…. Como pasa con otras enfermedades graves y crónicas, hay terreno para diversos tipos de abusos y desvíos. La mayoría explota la credibilidad de la gente, sus expectativas (a veces falsas, pero potenciadas por la propaganda y los prejuicios comunes en la comunidad). Frecuentemente están en la frontera de lo lícito (con tendencia a ubicarse del lado del charlatanismo)

108 Cosas que se escuchan en la radio o se ven en internet… La ciencia moderna debe acercarse hacia lo ideal. En medicina este propósito no es fácil de cumplir en todas las especialidades, pero por fortuna dentro del campo de la artritis y de la artrosis se produjo una innovación esperanzadora. Nos referimos al TRATAMIENTO LOCAL PERSONALIZADO, que significa ni más ni menos que llevar la medicación reconstituyente, en forma directa al centro mismo de las articulaciones enfermas, y esto a través de las propias manos de médicos expertos en esta precisa y renovadora técnica terapéutica. Sean las siguientes páginas, una ventana abierta al descubrimiento de estos nuevos beneficios cuyos alcances médicos significaron una gran ayuda y un enorme apoyo para las articulaciones afectadas por la artritis y la artrosis.

109 Histamina Tres subtipos de receptores: H1, H2, H3 y H4. Todos acoplados a proteínas G. El H1 usa IP- 3 y activa PLA2, entre otras cosas. H1 y H4 participan en alergia.

110 Modelo de receptor de H y ligandos Estelle & Simons NEJM 351:2203, 2004 Sus funciones son complejas: por ejemplo, activación de H1 ó H4 e inhibición de H3 producen picazón en neuronas sensitivas específicas de piel.

111 Efectos de anti-H1

112 Antagonistas de la histamina Anti-H1 (usados para revertir inflamación mediada por histamina y para obtener efectos en SNC!!!) Anti-H2 (se ven en Digestivo en F2) Anti-H3 (aún no comercializados, algunos con efecto sobre H3 y H4) Anti-H4 (aún no comercializados). Todos los inhibidores disponibles son COMPETITIVOS; muchos son agonistas inversos y algunos antagonistas.

113 Anti-H1 de uso sistémico Clasificados por su capacidad de acceder o no al SNC con facilidad: Anti-H1 sedativos: DIFENHIDRAMINA, dimenhidrinato, prometazina, clorfeniramina, cinarizina, ciproheptadina, etc. Anti-H1 no sedativos: LORATADINA, cetirizina, terfenadina, astemizol, etc.

114 Anti-H1 de uso local En piel, carecen de valor y pueden producir sensibilización. En mucosa nasal (como antialérgicos), en spray nasal, azelastina o levocabastina. Pueden dar gusto desagradable (aplicación incorrecta) o irritación. En mucosa conjuntival (conjuntivitis alérgica), azelastina, levocabastina u otros, en colirios.


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