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Tratamiento antirretroviral Principios 1ª. Línea de tratamiento Rescates Nuevos Fármacos Dr. Miguel Angel Arreola Pereyra Internista. UMAE HE CMN SIGLO.

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1 Tratamiento antirretroviral Principios 1ª. Línea de tratamiento Rescates Nuevos Fármacos Dr. Miguel Angel Arreola Pereyra Internista. UMAE HE CMN SIGLO XXI IMSS México D.F.

2 RT Provirus Proteins RNA DNA RNA DNA RT Proteinas reguladoras virales Proteasa Viral Transcriptasa viral Integrasa viral RNA Unión, fusión y entrada DNA Proteínas de la nucleocápside (zinc-finger) Objetivos del Tx

3 ITRAN Zidovudina Stavudina Didanosina Zalcitabina Lamivudina Abacavir Tenofovir Emtricitabina I.P Indinavir* Saquinavir* Nelfinavir Atazanavir* Amprenavir* Lopinavir* Tipranavir Fosamprenavir Darunavir I. Fusión Enfuvirtida ANTIRRETROVIRALES 2006 ITRANN Efavirenz Nevirapina

4 Antirretrovirales aprobados Figure does not include fixed-dose combinations. ZDV ddI ddC d4T SQV 3TC RTV IDV NVP NFV DLV EFV ABC APV LPV/ RTV TDF TPV DRV ATV FPV ENF FTC año Fármacos

5 Timeline of Antiretroviral Development AIDS 1st reported ddI ddC d4T 3TC, SQV RTV, IDV, NVP NFV, DLV, ZDV/3TC, SQV-gc EFV, ABC APV LPV/RTV, ddI-EC, ZDV/3TC/ABC TDF EFV-600, 3TC-300, d4T-XR ENF, NFV 625, ATV, FTC, FPV ABC/3TC, TDF/FTC, ddI generic SQV 500, TPV, ZDV generic, LPV/RTV tabs ZDV Reformulations Coformulations DRV, TDF/FTC/EFV

6 No se precipiten!!! Primero habrá que tomar en cuenta algunos aspectos.

7 Reglas de oro El primer esquema debe ser efectivo Debe administrarse 2 veces al día máximo Si existe problema de apego, 1 vez/día No debe incluir tres clases de fármacos No debe coincidir toxicidad

8 Regla de oro Debe valorarse lo que el paciente puede tomar vs lo que debe tomar No insistir en la superioridad de un esquema debe darse prioridad al pacx. El régimen debe iniciarse el mismo día Debe estimularse la participación en estudios clínicos Pros y contras deben comentarse con el paciente

9 Objetivos del tratamiento Eficacia: Supresión de CV máxima y duradera. Tolerabilidad: Mínimo impacto en las actividades diarias. Seguridad: Toxicidad aceptable. Rescatabilidad: Preservación de futuras opciones de tratamiento.

10 Respuesta a la TARAA según los CD 4 iniciales Semanas de tratamiento Supresión viral Progresión de la enfermedad

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13 -Sin datos clínicos finales. Pueden ser poco efectivos con CV elevadas. -Evita usar IP o ITRnAN. -Pocas interacciones. -Pocas pastillas. Considerar solo en CV < 100,000 copias o en mal apego. 3 ITRAN -Sin datos clínicos finales. -Poco seguimiento. -Resistencia cruzada. -Equivalentes a los esquemas con IP. - Mejor apego. 2 ITRAN + 1 ITRnAN Superado por esquemas reforzados y en algunos estudios por ITRNN - Evidencia clínica de eficacia a largo plazo. -Poblaciones específicas, hepatopatas, embarazadas Recomendado2 ITRAN + 1 IP No reforzado (NFV) -Toxicidad común - Muchas pastillas - Interacciones - Evidencia clínica de su efecto. - Eficaz en enfermedad tardía. - Seguimiento a largo plazo. Recomendado2 ITRAN + 1 IP/r DesventajasVentajasRecomendaciónEsquema Agentes ARV para el inicio del manejo BHIVA-Up date, 2005 Dr. Arreola Recomendado

14 Casos con CD4 + <350 Cualquier CV Casos con CD4 + >350 Cualquier CV Iniciar tratamientoDiferir tratamiento. Vigilar con CD4 + cada 2-4 meses. Indicaciones para el inicio del tratamiento ARV BHIVA-Marzo, 2004 DHHS-Febrero, 2004

15 Inicio de tratamiento Sterling TR, Chaisson RE, Keruly J, Moore RD. When to initiate highly active antiretroviral therapy (HAART): HIV disease progression according to baseline CD4+ level at initiation of therapy among persons with durable virologic suppression. Program and abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 24-28, 2002; Seattle, Washington. Abstract 469. King M, Bernstein B, Cernohous P, Mosely J, Bauer E, Sun E. Impact of baseline CD4 cell count and viral load on durability of virologic response through 96 weeks for lopinavir/ritonavir (LPV/r) and nelfinavir (NFV) in a phase III clinical trial. Program and abstracts of the 9th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February , 2002; Seattle, Washington. Abstract 470. La TARAA puede iniciarse con CD4+ sustancialmente mas baja de 350 cels/mm 3 aprox 200 cel/mm 3.

16 Existen 23 ARV disponibles. En teoría hay 600 combinaciones triples posibles. En realidad y debido a la resistencia cruzada solo de 3–4 esquemas se pueden aplicar a un solo caso. Esquemas de ARV Potenciales ÉxitoFallaÉxitoFallaÉxitoFalla Paciente virgenPaciente tratado Paciente multitratado

17 Planeación estratégica del tratamiento ARV AN IP NAN AN IP NAN

18 Estrategias para el éxito Favorecer la supresión viral lo más posible por el mayor tiempo posible Favorecer el apego a los ARV Aprovechar las ventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas Secuenciar fármacos de forma racional Preservar opciones futuras Utilizar herramientas de laboratorio adecuadamente (CV, CD4+,genotipo, etc)

19 Elección en primera línea Eficacia Seguridad –Efectos adversos autolimitados o de fácil tratamiento Tolerabilidad Adherencia Rescatabilidad

20 ¿Qué es una estrategia de secuenciación y como lograrla? La estrategia de secuenciación se refiere al uso de ARV en primera línea de tratamiento que permite opciones futuras de tratamiento con otros agentes de la misma clase y contribuye a prolongar el tiempo total de tratamiento en los pacientes. Algunos IP´s como SQV permiten el uso de otras opciones de tratamiento con IP´s, cuando presenta falla, por su favorable perfil de mutaciones asociadas a resistencia. Estos deben ser considerado como primera opción de tratamiento para todos los pacientes con infección por VIH.

21 ¿Cómo se están usando actualmente los ARV? A 1 st line 2 nd line 3 rd line 2 NRTIs+2nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r 2 NRTIs+PI PI = Nelfinavir 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz

22 ¿Cómo se están usando actualmente los ARV? A 1 st line 2 nd line 3 rd line 2 NRTIs+2nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r 2 NRTIs+PI PI = Nelfinavir 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz 2 NRTIs+2 nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz, IP/r (SQV/r, IDV/r) 2 NRTIs+PI PI = Otros IP/r, EFV, NVP B

23 ¿Cómo se están usando actualmente los ARV? 2 NRTIs+2 nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r 2 NRTIs+2nd PI PI = Lopinavir/r, saquinavir/r OR 2NRTIs+PI PI = doble booster ENF 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz, IP/r (SQV/r, IDV/r) 2 NRTIs+PI PI = Nelfinavir 2 ITRN+IP / R SQV/r, ATV/r, LPV/r BA 2 NRTIs+PI PI = Otros IP/r, EFV, NVP 2 NRTIs+NNRTI NNRTI = efavirenz 2NRTIs+NNRTI(NN RTI = efavirenz 1 st line 2 nd line 3 rd line C Los virus resistentes empiezan a emerger y las opciones de tratamiento cada vez son más limitadas

24 Tratamiento del VIH Planificación a futuro Inicio de tratamiento con IP´s NFV + 2ITRAN SQV/r + 2ITRAN IP/r + EFV + 2ITRAN IP reforzado ? ? ? ? RESCATES

25 Tratamiento del VIH Planificación a futuro Inicio de tratamiento con IP´s NFV + 2ITRAN SQV/r, ATV/r, otro IP/r ó + 2ITRANITRNN IP/r + EFV + 2ITRAN IP reforzado RESCATES Duda resuelta, Otro IP/r e incluso ITRNN

26 Arteria hepática Circulación Sistémica Intestino Cmin > EC 50/90 SQV SQV HGC SQV SGC Porta Vena Hepática ¿Cómo actúa el refuerzo o booster?

27 Arteria hepática Circulación sistémica Vena hepática Porta Intestino Cmin > EC 50/90 SQV SQV HGC SQV SGC RTV SQV

28 No termine sus opciones prematuramente Tiempo de terapia (años) Resistencia cruzada Regimen ARegimen B Regimen ARegimen BRegimen CRegimen D Falla

29 Falla 1 Falla 2 Falla 3 Falla 4 Tiempo Las opciones son aún amplias en la falla 1 pero los esquemas posteriores serán afectados por la resistencia cruzada y quedaremos sin medicamentos con rapidez Falla 1 La realidad Juicio convencional Perdida de las opciones de tratamiento secuenciadas Tiempo

30 2006 Update of IAS-USA Guidelines for Initial Therapy Recommended Components of Initial Antiretroviral Therapy* NRTIsNNRTIsPIs TDF/FTC EFVLPV/RTV ZDV/3TC (NVP)ATV/RTV ABC/3TC FPV/RTV SQV/RTV *Therapy should consist of 2 NRTIs + either an NNRTI or PI. Or 3TC. Or FTC. Hammer S, et al. JAMA. 2006;296:

31 2006 Update of IAS-USA Guidelines for Initial Therapy Recommended Components of Initial Antiretroviral Therapy* NRTIsNNRTIsPIs TDF/FTC EFVLPV/RTV ZDV/3TC (NVP)ATV/RTV ABC/3TC FPV/RTV SQV/RTV *Therapy should consist of 2 NRTIs + either an NNRTI or PI. Or 3TC. Or FTC. Hammer S, et al. JAMA. 2006;296:

32 Esquemas más usuales ITRN ZDV+LMV ZDV+ddI ZDV+ABC STV+ABC STV+LMV TDF+LMV TDF+FTC ABC+LMV Tercer componente (IP) SQV/r ATV/r IDV/r FPV/r LPV/r Ó ITRNN EFV NVP

33 Conclusiones 1a. Línea de tratamiento

34 ¿Por qué SI, SQV/r? Alta barrera genética Escaso producción de mutaciones de resistencia (Staccato, QUAD, MaxCmin) Alta tolerabilidad (no importó cantidad de cápsulas, mejora con SQV 500mg) Baja toxicidad Resultados a largo plazo Switch a presentación de tabletas sin merma de opciones terapéuticas.

35 ¿Por qué no, LPV/r? Alta barrera genética que impide secuenciación. Alta toxicidad lipídica en márgenes prohibitivos en un porcentaje de pacientes (30% y 11%) Impide opciones futuras incluso las pensadas con nuevos fármacos como enfuvirtida a menos que se cuente con genotipo No ofrece ventajas de seguridad y eventos adversos como las manifestaciones gastrointestinales y otros que están presentes en el resto de los ARV.

36 ¿Por qué no, FPV/r? Alta incidencia de reacciones dermatológicas graves (rash aprox en 19%). Potencia similar a nelfinavir cuando se refuerza Resistencia cruzada con otros IP actuales No ofrece ventajas de seguridad y eventos adversos como las manifestaciones gastrointestinales y otros que están presentes en el resto de los ARV.

37 ¿Por qué no, Efavirenz? Resistencia cruzada temprana con su grupo terapéutico. Alto costo en el manejo de eventos adversos en grupos de pacientes No ofrece ventajas con respecto a seguridad comparado con IP´s. (misma dislipidemia que SQV; FOCUS) Debería reservarse para tratamientos posteriores, para acompañar terapias doblebooster o nuevas terapias como la enfuvirtida, donde se usará por menos tiempo Los estudios a largo plazo, han mostrado una incidencia alta de efectos adversos psiquiátricos, difíciles de tratar y costosos para institución y pacientes.

38 ¿Por qué no, Indinavir? Alta resistencia cruzada Recomendado solo en terapias booster, que han demostrado su aumento de toxicidad, renal y en general para IP´s Baja tolerabilidad en nuevos esquemas de tratamiento

39 ¿Por qué no, Atazanavir? Tiene un perfil de seguridad parecido a todos los antirretrovirales. Presencia de hiperbilirrubinemia hasta en 15% de los pacientes tratados en los primeras 8 semanas Mismo patrón de mutaciones de resistencia que amprenavir y nelfinavir (no aporta ventajas) Experiencia en el manejo en la terapia antirretroviral (usar con reservas en pocos pacientes de inicio)

40 Conclusiones Optimización de los antirretrovirales en base a perfiles de resistencia Uso de ARV que permitan una correcta secuenciación Evitar resistencias cruzadas en los primeros esquemas de tratamiento, (en etapas posteriores será imposible) Uso de esquemas que demuestran seguridad y tolerabilidad (garantizan adherencia) Uso razonado de nucleósidos e inhibidores de proteasa, que es el grupo que ofrece la posibilidad de secuenciación real.

41 Conclusiones La guías terapéuticas representan una referencia de tratamiento que debe ser adecuada a nuestra realidad Los esquemas que ofrecen la posibilidad de ser rescatados deben ser elegidos en 1a. Línea de tratamiento Saquinavir otorga ventajas en estos aspectos como tratamiento de primera línea

42 Conclusión ¿Que debemos hacer? Optimización de los antirretrovirales en base a perfiles de resistencia, seguridad y farmacoeconomía Uso de ARV que permitan secuenciación Evitar resistencias cruzadas documentadas Privilegiar esquemas que demuestran tolerabilidad y seguridad, no solo potencia… Uso razonado de nucleósidos e inhibidores de proteasa en la secuencia ARV

43 RESCATES

44 ¿Qué pasa con las resistencias en la actualidad?

45 SPREAD: Transmitted Drug Resistance in Europe, nation study in Europe and Israel 1083 newly diagnosed patients in Overall prevalence of any resistance: 9% 71% of pts with drug resistance had single mutation –Implies little loss of susceptibility to boosted PIs Wensing AMJ, et al. IAC Abstract TUAB Prevalence of Mutations, , % Any NRTI NNRTIPI 2 Classes 0.7

46 Transmitted Drug Resistance Over Time: SPREAD and CATCH Comparison of data from SPREAD (Europe and Israel) with earlier retrospective data from CATCH (Europe) Wensing AMJ, et al. IAC Abstract TUAB Prevalence of Mutations, % NRTI NNRTI PI SPREAD CATCH

47 21st Century: Era of Reformulations, Coformulations, New Approaches YearReformulationCoformulationNew Agents New Approaches 2000ddI-EC LPV/RTV ZDV/3TC/ABC 2001TDF 2002 EFV-600 3TC-300 d4T-XR* 2003 NFV 625 FPV ATV FTC ENF Fusion inhibitor 2004ddI generic ABC/3TC TDF/FTC Entry inhibitors 2005 SQV 500 ZDV generic LPV/RTV tabs TPV Integrase inhibitors 2006TDF/FTC/EFVDRV Maturation inhibitor

48 Cualquier manejo cuando ya se usaron todos los ARVs disponibles. Cuando hay resistencia a los 3 tipos de medicamentos. Todos los manejos con ARV´s después de fallar el primer IP usado. Concepto múltiple: Tratamiento de rescate

49 Falla virológica: falla virológica incompleta ó carece de respuesta RNAVIH a terapia ARV. -Rv incompleta: RNA VIH >400copias/ml por 24 semanas ó > 50 copia/ml por 48 semanas naive -Rebote virológico, posterior a supresión VIH, se detecta RNA VIH Concepto: Tratamiento de rescate

50 Falla virológica: Falta de incremento CD cel/mm 3, en el 1er año de tratamiento ó disminución por debajo del basal.(naive 150cel) Progresión clínica: Presencia ó recurrencia de eventos relacionados con infección VIH Concepto: Tratamiento de rescate

51 Lo habitual; solo se pueden generar pocos esquemas de manejo que funcionen (¡con un poco de suerte!) en forma adecuada (al margen de sus componentes). En general deberá considerarse comotratamiento de rescate todo aquel que se genere después de la falla del segundo esquema TARAA (bien secuenciado). Tratamiento de rescate Prescripción a ciegas y sin guía por GT:

52 Tratamiento de rescate Razones para cambiar el TARAA sin Cambio de esquema sin falla virológica: Toxicidad/intolerancia. Simplificación???. Cambio de esquema con falla virológica: Utilidad del GT. Cambio de medicamentos (al menos 2 o todos) Suspensión (IET): CD4+ y CV basal adecuadas. Riesgo/beneficio. Deseos del paciente.

53 Rescate con LPV/r LPV ha mejorado los Tx de rescate; debe considerarse seriamente las severas alteraciones de los lípidos que produce. Alta barrera genética. Benéfico en casos con historia de manejo extensa. Su uso con otros IPs, debe considerarse después del fracaso del primer IP, (requiere de 6-8 mutaciones para su falla), pero no es elegible para su uso en pacientes sin manejo previo. Tratamiento de rescate Kempf et al 2001

54 Abordaje actual y útil; uso de bajas dosis de RTV como refuerzo de otros IP (todos excepto NFV). IDV puede en frecuencia y severidad de efectos secundarios renales al ser reforzado. El mas efectivo es LPV/r+SQV por la sinergia existente entre ambos; no se afecta como LPV+APV. El uso conjunto de LPV con FPV también resulta en de las concentraciones de ambos. Los resultados clínicos han demostrado también mejores resultados con la combinación LPV+SQV que con la de LPV+APV. Tratamiento de rescate Molla et al ACTG A5234 Zala et al 2002 Rescate con doble esquema de IP reforzado

55 Estudios de PK con esquemas de 2 IPs reforzados Atazanavir + Saquinavir + /r: Esquema de una vez al día: 300/1600/100 mg QD. ATV y /r independientemente los niveles de SQV. Pendientes estudios de seguridad y eficacia. Fosamprenavir + Saquinavir + /r: Estudios con 700/ o 100 mg BID. Dosis óptima de /r: 200 mg. /r 100 mg solo si se hace TDM. Bien tolerado. Boffito M, et al. #607. CROI 2004

56 Fosamprenavir + Lopinavir/r: PK puede ser diferente que para APV + LPV/r: APV y LPV/r. La repercusión en los niveles de APV no se corrigen: Separando las dosis 4-12 hs. Dando /r 200 mg. FAPV a 1400 mg BID. Mal tolerado (GI). No debe usarse. 1.Corbett AH, et al. #611. CROI Wire MB, et al. #612. CROI 2004 Estudios de PK con esquemas de 2 IPs reforzados

57 Tiempo de cambio de Tx Gallant J En presencia de supresión incompleta el paso del tiempo acumula mutaciones El cambio temprano o la intensificación, frena las mutaciones. El cambio tardio se asocia a pobre respuesta. Carga Viral Tiempo Primer esquema Segundo esquema Acumulo de mutaciones Temprano Intermedio Tardío

58 El tiempo como factor determinante del grado de resistencia a IP Tiempo de falla Número de mutantes Respuesta a otros medicamentos No esperar mucho tiempo para cambiar tratamiento

59 Esquema inicialPrimer rescate ESQUEMA INICIAL CON 2 ITRAN Y 1 ITRNN 2 ITRAN + EFV o NVP2 nuevos ITRAN* + NFV ó SQV/rit (recordar no adecuado p / secuencia) ESQUEMA INICIAL CON 2 ITRAN Y 1 IP 2 ITRAN + NFV2 nuevos ITRAN* + SQV/rit ó IDV/ r (recordar toxicidad) 2 ITRAN + SQV2 nuevos ITRAN* + SQV/r ó AMP/rit 2 ITRAN + AMP2 nuevos ITRAN* + SQV/r ó LPV/rit ESQUEMA INICIAL CON 2 ITRAN Y 2 IP (DOSIS COMPLETA O REFORZADO)** 2 ITRAN + SQV/rit 2 ITRAN + AMP/rit 2 ITRAN + LPV/rit NO EXISTE UNA OPCION CLARA PARA SECUENCIAR 2 ITRAN + SQV/RIT 400/ 400 ESQUEMA INICIAL CON TRIPLE NUCLEOSIDO AZT-3TC-ABCD4T-ddI-NFV ó IDV/rit ó SQV/rit Otras combinaciones de 3 ITRAN2 nuevos ITRAN* + NFV (difícilmente no nucleósidos, por Resist cruzada ELECCIÓN DEL SEGUNDO ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DE ACUERDO AL TRATAMIENTO USADO. Probablemente, booser y doble booster Probablemente doble booster

60 Secuencia de TARAA= un éxito terapéutico Éxito virológico! A

61 Enfuvirtida Fuzeon TM

62 Aproximación de la partícula viral a los receptores CD4 Adhesión de la gp 120 a los receptores CD4Unión de la proteína gp 120 a los co-receptores CD4+ Desprendimiento de la proteína gp 120 Inserción de la gp 41Retracción de la partícula viral hacia la célula Aparece FUZEON Inhibe la fusión Mecanismo de Acción

63 Enfuvirtida + TO cambio promedio de CV y CD4 desde el inicio (On-Treatment) Study Week RNA mean change from BL CD4 mean change from BL Viral load CD VL CD4

64 Conclusiones La carga viral disminuye considerablemente desde el inicio de la terapia La respuesta de CD4s y CV se mantiene durante 96 semanas FUZEON fue bien tolerado y en general no se relaciono con toxicidad sistémica –No se presentaron eventos adversos adicionales entre la semana 48 y la 96. –La reacción en el sitio de la inyección fue el evento adverso presente.

65 RESIST 1 TPV/r vs Otros IP/r En presencia de mutaciones a IP En ausencia de mutaciones a IP (1-2) Análisis a 24 semanas Porcentaje de pacientes con eficacia (> 1 log) Schapiro

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68 RESIST 2 TPV/r vs LPV/r Terapia optimizada por genotipo Dos medicamentos activos Pacientes pretratados semanas Carga viral (log promedio) 1 2 LPV/r TPV/r Cooper

69 Booster de TMC (power) Estudio en pacientes con experiencia triple clase Seguimiento a 24 semanas (multicéntrico) TO+ENF+TMC 114/r (600/100mg BID) vs Otro IP/r La dosis ya fue seleccionada Tolerancia adecuada y comparable a otros esquemas booster Haubrich % pts CV < 50 copias RNA CV log (-) TMC IP/r

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71 Estimated Timeline for New Antiretrovirals PA-457 PI NNRTI NRTI Maturation inhibitor Maraviroc GS-9137 TMC278Etravirine Apricitabine Brecanavir Integrase inhibitor Entry inhibitor (anti-gp120, CCR5) CXCR4 inhibitors MK-0518 TNX-355 Vicriviroc

72 Conclusión Rescates Surgen cada vez más antirretrovirales de los mismo grupos existentes, aun esperamos llegada de otros inhibidores de entrada o de integrasa. La última innovación fue enfuvirtida por su distinto mecanismo de acción (IF). En los estudios con fármacos anteriores y actuales, Enfuvirtida ha marcado una diferencia evidente en los resultados de carga viral y CD4, con respecto a esquemas sin enfuvirtida (TPV y Darunavir)


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