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ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Juan Pablo Abugattás de T. A Coruña 16 de abril 2009.

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1 ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Juan Pablo Abugattás de T. A Coruña 16 de abril 2009

2 ASPIRINA

3 Aspirina: Mecanismo de acción Fosfolìpidos Ácido Araquidónico PLA2 Prostaglandina G2 Prostaglandina H2 PLAQUETAS TROMBOXANO A2 PLAQUETAS TROMBOXANO A2 Prostaglandina H Sintetasa 1 Prostaglandina H Sintetasa 2 COX 1 HOX 1 COX 2 HOX 2 PG D2 PG E2 PG F2α PROSTACI CLINA PROSTACI CLINA AAS DOSIS BAJAS CONSTITUTIVA INDUCIBLE NEJM 2005; 353: SER 529 SER 516 AAS DOSIS ALTAS Acetilación Irreversible ARG 120

4 Aspirina: Farmacocinética Farmacocinética: – Absorción por difusión pasiva en estomago e I. delgado proximal. – Pico Plasmático: 30 – 40 min Efecto antiagregante 60 min – Biodisponibilidad oral: 40 – 50% – Vida media: 15 – 20 min Efecto antiplaquetario 8 – 10 d. Inhibe la COX en el megacariocito – Metabolismo hepático y eliminación renal. Enteric Coated 3 a 4 h !!! pH y presentación Recambio 10 – 12%/24h. Chest 2008; 133;

5 Aspirina: Farmacocinética Incidencia del objetivo primario con varias dosis de AAS AAS AAS + Clopidogrel All Patients HR AAS + Clopidogrel vs AAS 95% CI ASA <100 mg 10.5% 8.6% 9.6% –0.97 ASA 101–199 mg 9.8% 9.5% 9.7% –1.22 ASA >200 mg 13.6% 9.8% 11.7% –0.85 HR for 101 to 199 vs < (0.82–1.23) 1.2 (0.98–1.48) 1.09 (0.95–1.26) HR for >200 vs < (1.08–1.52) 1.2 (0.95–1.40) 1.23 (1.08–1.39) Circulation 2003;108; DOSIS OPTIMA… ENSEÑANZAS DEL CURE

6 Aspirina: Farmacocinética Circulation 2003;108; Incidencia de sangrados con varias dosis de AAS AASAAS + clopiTODOS SANGRADO MAYOR ASA <100 mg, % ASA 101–199 mg, % ASA >200 mg, % Adjusted* OR 101–199 vs < (1.00–2.31) 1.20 (0.84–1.73) 1.33 (1.01–1.74) Adjusted* OR >200 vs < (1.22–2.59) 1.63 (1.19–2.23) 1.70 (1.33–2.16) SANGRADO DE RIESGO VITAL ASA <100 mg, % ASA 101–199 mg, % ASA >200 mg, % Adjusted* OR 101–199 vs < (0.89–2.46) 0.79 (0.47–1.32) 1.06 (0.74–1.52) Adjusted* OR >200 vs < (1.04–2.59) 1.82 (1.22–2.71) 1.72 (1.27–2.32)

7 Aspirina: IAM con onda Q Infarto Agudo de Miocardio con onda Q – Estudio ISIS – 2 (Lancet 1988;2:349 – 60) pacientes con IAM 4 grupos: – SK (1.5 MU en 60 min) y aspirina (160 mg/día por 1 mes) – SK (1.5 MU en 60 min) y placebo. – Placebo y aspirina (160 mg/día por 1 mes) y Placebo + placebo SK 25% reducción de muertes vasculares SK + AAS 42% muertes vasculares y del reinfarto no fatal

8 Referencia % Muerte o IAM no Fatal % Mortalidad NºDosisDur.AAS Cont % Reducción ( P) AAS Cont % Reducción ( P) VA Cooperative Study QD 12 s (0.0005) (0.054) Canadian Multicenter Trial QID 24 m (0.008) (0.004) Theroux et al BID 6 d (0.01) … RISC QD 5 d (0.033) (NS) 6 m (,0.0001) (NS) 12 m (0.0001) (NS) SCASEST: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE Aspirina: IAM SIN Q Y ANGINA INESTABLE

9 CategoryAPTCTRLReduction Prior MI13.5%17.0%25%±4 Acute MI10.4%14.2%30%±4 Prior stroke/TIA17.8%21.4%22%±4 Acute stroke 8.2%9.1%11%±3 Other high risk* CAD6.2%8.9%37%±5 Embolic risk13.5%16.8%26%±7 PAD5.8%7.1%23%±8 Other11.3%12.6%13%±7 All trials10.7%13.2%22%± Prevención secundaria post – IAM: Eventos vasculares Prevención secundaria post – IAM Antithrombotic Trialist Collaboration BMJ 2002;324:71–86

10 Prevención secundaria post – ICP – NEJM 1988;318:1714-9: Dipiridamol +AAS VS placebo IAM Q peripro (6.9% vs. 1.6%, P = ). No efecto sobre reestenosis – AJC 1990;65:422-6: AAS + Dipi VS AAS No diferencias significativas – NEJM1998;339: :

11 Prevención secundaria post – CABG – Preoperatoria: mortalidad intrahospitalaria (eventos coronarios y cerebrovasculares) sin significativamente el riesgo de sangrado. – El suspender el AAS antes de la cirugía la mortalidad. – El inicio precoz del AAS (a las 6 h) se asocia con una significativa de la morbilidad y mortalidad. Circulation 2005 Aug 30;112(9 Suppl):I286-9 Circulation Feb;73(2):227-32

12 Aspirina: Prevención primaria Prevención primaria: – Recomendaciones AHA: AAS para los individuos aparentemente sanos con un riesgo CVC a 10 años es >10%. – Recomendaciones USPSTF: Hombres entre 45 – 79 años para prevención de IAM si el riesgo CVC excede el riesgo de hemorragia. Mujeres entre 55 – 79 años para prevención de ACV isquemico excede el riesgo hemorragico. No existe evidencia para estimar el balance entre el riesgo y beneficio en mayores de 80 años. Risk Level at Which CVD Events Prevented (Benefit) Exceeds GI Harms MenWomen Age 10-Year CHD Age 10-Year Stroke Risk 45–59 years 4% 55–59 years 3% 60–69 years 9% 60–69 years 8% 70–79 years 12% 70–79 years 11% Ann Intern Med. 2009;150:

13 Aspirina: Prevención primaria Chest 2008; 133;

14 Aspirina: Prevención primaria Prevención primaria en DM: – AAS (75 – 162mg/d) en pacientes con DM y un factor de riesgo adicional: Edad > 40 años, tabaquismo, HTA, Obesidad, Albuminuria historia familiar de CI pacientes entre los 30 y 85 años. -Edad media: 65 años -A1C. 7,1%; HTA: 58% -Dislipemia: 53%; IMC: 24

15 Aspirina: Prevención primaria

16 Aspirina: Fibrilación Auricular ACTIVE W Lancet 2006; 367: 1903–12

17 Aspirina: Fibrilación Auricular Razones para entrar al grupo ACTIVE A no. (%) Riesgos específicos para sangrado # 870 (23.5) 861 (23.0) Decisión del médico 1871 (50.4) 1886 (50.4) Preferencia del paciente 969 (26.1) 995 (26.6) ACTIVE A # Incapacidad para cumplir con la minitorización (27,5%), Riesgo de caídas (9,8%),PA persistentemente > 160/100; Historia de abuso de alcohol en los 2 años previos (1,1%)sangrado previo con warfarina (5,8%)

18 TIENOPIRIDINAS

19 Tienopiridinas: Mecanismo de acción

20 Tienopiridinas: Farmacocinética Ticlopidina: – Absorción oral 90% – Pico plasmático 1 – 3 horas (250mg vo) – 2 – 3 semanas niveles máximos. – Vida media 24 – 36h ( 1 dosis), 96h (14d) – No es útil en situaciones agudas. – Metabolismo hepático y eliminación de sus metabolitos por excreción renal. – Neutropenia: 2,4% (estudio TASS) – Neutropenia severa: 0,9% Raro durante las 2 – 3 primeras semanas Controles cada 2 semanas durante 3 meses

21 Tienopiridinas: Farmacocinética Clopidogrel: Absorción oral Metabolito: SR26334 – V. Media: 8h – Eliminación renal (50%) Inhibición plaquetaria: – 50 – 100mg 2d. (25 – 30%) 7d (50 – 60%) – 400mg 2h. (40%) – 600mg 2h (50 – 60%) N Engl J Med 2009;360: Chest 2008; 133;

22 Tienopiridinas: Farmacocinética Prasugrel: Pico plasmático: 30 min. Vida media: 3,7 horas Citocromos: CYP3a y CYP2B6 Eliminación Renal 70% Dosis: Carga 60mg y mantenimiento: 10mg AmHeart J 2008;156:S10-S15

23 Clopidogrel: Efectos adversos Ajuste de dosis: – IRC: No es necesario – Insuficiencia Hepática: Solo en insuficiencia hepática severa. Efectos adversos: – > 10%: Gastrointesinales. – Rash (4%), prurito (3%) – Raros: Insuf. Hepática aguda, agranulocitosis, Reacciones alergicas, R. anafilactoides, angioedema, anemia aplasica, bilirubinemia,, eritema multiforme, fever, granulocytopenia.

24 Clopidogrel EstudioCaracterísticasObj. PrimarioClopPlacNNT CURE (12562) NEJM 2001;345: AAS + clopidogrel Vs AAS solo en el SCASEST. Muerte cardiovascular, IAM o ACV.9,30%11,40%47 Muerte cardiovascular, IAM, ACV o isquemia refractaria16,50%18,80%44 PCI - CURE (pacientes) Lancet 2001;358: Pac. del CURE tto ACTP. El grupo de estudio recibio tto con clopidogrel 300mg dosis de carga y luego 75 mg entre 3 y 12 meses (media 8 meses) Muerte cardiovascular, IAM o RUVT a los 30 días 4,50%6,40%53 muerte cardiovascular e IAM desde el momento de la ACTP hasta el final del estudio. 3%3,90%NS CREDO (2116) JAMA 2002;288: Dosis de carga de clopidogrel previo a la ICP y el tto prolongado con este luego de la ICP. Grupo de estudio: clopidogrel 300mg de carga y el tto hasta 1 año 1) Muerte de cualquier origen, IAM y ACV a los 12 meses. 8,50%11,50%33 2) Muerte de cualquier origen, IAM y RUVT a los 28 días. 6,80%8,30%NS

25 Clopidogrel: Evidencia EstudioCaracterísticasObj. PrimarioClopPlacNNT CLARITY (3491 pacientes) NEJM 2005; 352: AAS + clopidogrel (8 días o hasta el alta hospitalaria) Vs AAS solo en el SCACEST fibrinolisado. Si el paciente recibía un stent debía recibir clopidogrel por 2 a 4 semanas. Oclusión de ARI (TIMI 0 ó 1), por cualquier causa ó IAM recurrente antes del cate. 15%21,6%15 COMMIT Lancet 2005;366: Papel de la doble antiagregación el el SCACEST no tto con ICP 1º. muerte por cualquier causa, reinfarto o ictus 9,20%10,1%117 Muerte por cualquier causa aisladamente 7,50%8,1%184 CHARISMA NEJM 2006;354:1-12 Compara la doble antiagregación con AAS y clopidogrel en comparación con AAS solo en una población de alto riesgo cardiovascular Combinado de muerte cardiovascular (incluida hemorragia), IAM e ictus 6,80%7,3%NS

26 Prasugrel: Evidencia TRITON – TIMI 38 Nejm 2007;357:

27 PRASUGREL: EVIDENCIA TRITON – TIMI 38 PCI Lancet 2009; 373: 723–31

28 RESISTENCIA A LA ASPIRINA Y CLOPIDOGRE

29 Actividad plaq.: Monitorización Thromboxane as the end point Serum thromboxane B2 Urinary 11-dehydro thromboxane B2 Arachidonic acid as the stimulus Platelet aggregometry (turbidimetric) Platelet aggregometry (impedance) VerifyNow aspirin assay Plateletworks Platelet surface-activated glycoprotein IIb/IIIa, platelet surface P-selectin, leukocyte-platelet aggregates (flow cytometry) TEG Platelet Mapping system Impact cone and plate(let) analyzer Other Platelet Function Analyzer–100 ASPIRINA P2Y12-specific tests VASP phosphorylation (flow cytometry) ADP-stimulated tests Platelet aggregometry (turbidimetric) Platelet aggregometry (impedance) VerifyNow P2Y12 assay Plateletworks Platelet surface–activated GP IIb/IIIa, platelet surface P-selectin, leukocyte-platelet aggregates (flow cytometry) TEG Platelet Mapping system Impact cone and plate(let) analyzer CLOPIDOGREL Am J Cardiol 2009;103[suppl]:20A–26A

30 Aspirina Aggregometry (1.6 mM Ac. Araq) 4% VerifyNow Aspirin® 7% Aggregometry after microM ADP % Whole blood aggregometry 18% Urinary 11- dehydrothromboxane B2 23 % Aggregometry ( microM ADP) 10 – 52% PFA-100® 60% Manejo asegurar la adherencia al tratamiento. Verificar interacciones medicamentosas (ibuprofeno) No evidencia de mejoría al dosis. No se recomienda realizar pruebas de función plaquetaria. Eur Heart J Jul;28(14):1702-8

31 Clopidogrel Criterios individuales para la respuesta al clopidogrel no han sido estandarizados: – Cantidad de pruebas de función plaquetaria. – Falta de una definición estándar de no respondedores. Diferencia Absoluta 10% (basal y post-antiagregación) Porcentaje de inhibición de la agregación palquetaria (IPA) – < 10% no respondedores – % hipo-respondedores – > 30% Respondedores Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34A NO SABEMOS CUAL ES LA DEFINICIÓN CORRECTA

32 Clopidogrel VARIABILIDAD DE RESPUESTA AL CLOPIDOGREL Factores Genéticos: Polimorfismos CYP Polimorfismos GPIa (ABCB1) Polimorfismos P2Y12 Polimorfismos GPIIIa Factores Clínicos: Pobre adherencia al tto Baja dosis Baja absorción Interacciones medicamentosas Diabetes Mellitus obesidad Factores Celulares: Recambio plaquetario alto Actividad CYP3A reducida exposición al ADP P2Y12 P2Y1 Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34A

33 Clopidogrel ABCB1 CYP2C19 Polimorfismos genéticos N Engl J Med 2009;360:

34 Clopidogrel Estatinas (Atorva, Simvas) – Sin evidencia clínica (JACC. 2007;50(4):291-5 CHARISMA Substudy). Omeprazol – OCLA JACC ;51(3): – CMAJ 2009; 180(7);

35 Clopidogrel Manejo: – Verificar el cumplimiento del tto. – Evitar todas las posible interacciones medicamentosas. – En los pacientes en quienes una trombosis del stent puede resultar fatal, los estudios de función plaquetaria deben de considerarse. – Si la inhibición plaquetaria es < 50% incrementar la dosis a 150mg/d. (IIb) Am J Cardiol 2009;103[suppl]:27A–34A ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for PCI

36 NUEVOS ANTIAGREGANTES

37 Nuevos antiagregantes Ticagrelor (ADZ6140): – CICLOPENTILTRIAZOLOPIRIDI NA. – Vía oral – Inhibe P2Y12 (reversible). – No requiere activación metabólica. – Pico plasm: 1,5 – 3h – Estabilidad: 2 – 3d – Vida media: 6 – 12h Cangrelor (ARC MX): – Análogo del ATP – Antagonista P2Y12 (reversible). – IV en Infusión – Vida media 2,6 – 3,3 min. Clearence 50l/h. – Reduce el tamaño y nº de émbolos – dosis de fibrinolíticos necesaria. AmHeart J 2008;156:S10-S15

38 Nuevos antiagregantes SCH : – Antagonista de los receptores de trombina (PAR-1). – No inhiben la capacidad de producir fibrina – Debería de producir menos hemorragias.

39 INHIBIDORES IIb/IIIa

40 Inhibidores IIb/IIIa Anticuerpos Monoclonales Peptidos naturales contenedores de secuencias Arg-Gly-Asp Derivado No Peptídico de la Tirosina

41 Inhibidores IIb/IIIa

42 Abciximab: – Es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico murino 7E3 – Infusión IV. V. 1/2 10min 30min. – Recuperación F. Plaq. 48h. – Dosis de bolo 0,25mg/Kg 80% receptores. – Receptor Vitronectina Retracción del trombo, migración y proliferación vascular Tirofiban: – Derivado no peptídico de la Tirosina, que se asemeja a la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp) – Perfusión IV. – Se elimina por Vía renal y biliar – Dosis de infusión 0,15ug/Kg/min 2,5 T.S – 97% inhibición plaquetaria x ADP. – Tras la susp. T. S. Recup. 4h. Eptifibatide: Heptapeptido cíclico no inmunogénico derivado de serpientes venenosas. Vida ½: 10 – 15´, eliminación: 75% renal y 25% hepatica. Bolo de 180ug/Kg 80% inhbición plaquetaria. Perfusión de 0,75ug/Kg mant. La inhibición.

43 Inhibidores IIb/IIIa: Abciximab ESTUDIOEVALUACIÓNRESULTADO EPIC ACTP o Aterectomia en pac. Riesgo (AI) eventos isq. y revascul. Urg. EPILOG ACTP urg/electiva complicaciones isquemicas CAPTURE SCASEST +ACTP 18 – 24h. (estudio de las tropos) IAM pre y durante ACTP GUSTO 4 ACS SCASEST no revascularizadosNo diferencias significativas RAPPORT SCACEST +ICP primaria necesidad de revasc urg. ADMIRAL SCACEST + ICP primaria RUVT + flujo TIMI 3 post CADILLAC SCACEST: Stent + Abx, Stent, ACTP+Abx, ACTPMejor con Stent, No dif, con Abx. EPISTENT ICP (emerg/elec): Stent, Stent + Abx. ACTP +Abx.Stent +Abx muerte (ojo) ISAR – REACT Enf. Coro. Estable. Pre – tto clopidogrel (600)No diferencias eventos o hemorr. ISAR – REACT 2 SCASEST: 600mg clopi + ABx Vs clopi + PlaceboMejor Abx. Muerte o IAM, No RVT ISAR – SWEET Abx. En diabeticos. Evaluar reestensis.Dif. reest a los 6 meses no al año FINESSE ICP facilitada. Reteplase +AbxNo diferencias

44 Inhibidores IIb/IIIa: Tirofiban ESTUDIOEVALUACIÓNRESULTADO RESTORE SCA +ACTP eventos comb. 2d y 7d, luego no. PRISM SCASEST48h. Eventos. Combinados. 30d muerte. PRISM – PLUS SCASEST (tirof, hepar, tirof +hepa) Susp. Prematur. X muerte en tirofiban solo. A los 7 y 30d eventos combinados. ADVANCE Dosis de bolo alta en SCA + PCI. (tto con tienopiridinas) combinado de eventos a los 6 meses ON - TIME SCACEST + PCI tirof en urg. Vs Cath lab. No diferencias en la incidencia de TIMI 3, Dif. En el combinado TIMI 2+3. TETAMI SCACEST no reperfundidosNo beneficio.

45 Inhibidores IIb/IIIa: Eptifibatide ESTUDIOEVALUACIÓNRESULTADO PURSUITSCASEST de IAM no fatal o muerte a 30d. Excepto en mujeres IMPACT IIPCI electiva o urgente. On treatment analysis reducción significativa de eventos combinados a 30d. No a 6meses. ESPRITPCI + Stent electiva.Detenida en forma prematura por de eventos combinados.

46 Inhibidores IIb/IIIa: Trombocitopenia Trombocitopenia aguda: A las horas de la adminstración (hasta las 24 usualmente). Trombocitopenia tardía: 5 – 8 días del abciximab. Psuedotrombocitopenia (2,1%): Por agregación en el tubo sacar la muestra anticoagulada con citrato. Manejo: – Solicitar analítica a las 2 y 24horas del inicio de la administración. – Comprobar el resultado y solicitar anticuerpos antiheparina. – Suspender el inhibidor IIbIIIa, valorar susp. El resto de antiagregantes y la transfusión de plaq. – Considerar corticoides +/- IGIV. ABCIXIMAB*EPTIFIBATIDETIROFIBAN < 100,0002,5 – 6%1,2 – 6,8%1,1 – 1,9% < 50,0000,4 – 1,6%0,2%0,2 – 0,5% * Con la re-exposición no es más frecuente, pero si más severa

47 Gracias Por Vuestra Atenci ó n


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