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QUINOLONAS Dr. Alejandro Mora Mora Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología.

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2 QUINOLONAS Dr. Alejandro Mora Mora Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III

3 Cita histórica Finales de los 60 Ya es hora de cerrar el capítulo de las enfermedades infecciosas y declarar la victora sobre la pestilencia General William H. Stewart

4 Desarrollo de antibacterianos

5

6 Acciones globales

7 Desarrollo Acído nalidíxico CiprofloxacinaNorfloxacinaOfloxacina

8 Desarrollo 8 – metoxi - fluoroquinolonas Moxifloxacino

9 GenerationGeneric nameBrand name (manufacturer) Year of FDA approval First Nalidixic acidNegGram (Sanofi) Second Norfloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Enoxacin Lomefloxacin Zoroxin (MSD) Ciproxina (Bayer) Floxstat (Janssen) Penetrex (Aventis) Maxaquin (Searle) Third Levofloxacin Sparfloxacin Gatifloxacin Elequine (Janssen) Zagam (Aventis) Tequin (BMS) Fourth Trovafloxacin Moxifloxacin Trovan (Pfizer) Avelox (Bayer) FQ disponibles

10 Quinolonas en estudio Abortado Disponible

11 Quinolonas en estudio Sitafloxacina: sin nueva investigación. Clinafloxacina: realizó estudios fase III pero nunca ha sido sometida a aprobación

12 DNA Girasa

13 Topoisomerasa IV

14 Mecanismo de acción Evitan la duplicación, transcripción y reparación del DNA bacteriano, por inhibición de la topoisomerasa II (DNA Girasa) y la topoisomerasa IV Efecto bactericida Mecanismo dual

15 Mecanismo de acción

16 DNA Girasas Girasa Topoisomerasa IV

17 * Only moxifloxacin and trovafloxacin produce nefable anaerobic activity DrugGram- positive Gram- negative Anaerobic*Pseudomona species AtypicalSTD organisms Ofloxacin Ciprofloxacin Levofloxacin Pathogen Gatifloxacin Moxifloxacin Trovafloxacin Espectro de actividad FQ

18 DrugsHalf-Life (h)Oral BioavailabilityPeak Serum Concentration Oral Dose (mg) Ciprofloxacin Enoxacin Levofloxacin /750 Lomefloxaci n Norfloxacin Ofloxacin Pefloxacin Sparfloxacin Moxifloxacin Propiedades farmacocinéticas

19 Farmacocinética Alto volumen de distribución Mayor concentración que en plasma Riñón = orina Pulmón Tejido prostático Bilis Macrófagos Neutrófilos

20 Farmacocinética La mitad de la concentración plasmática LCR Hueso Útero Músculo Fluido prostático

21 Volumen de distribución Aminoglucósidos0.18 L/kg -lactámicos 0.25 L/kg Macrólidos1-2 L/kg Fluoroquinolonas~ 2-3 L/kg

22 Eliminación Renal Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Lomefloxacina Levofloxacina Ajuste de dosis en IR

23 Eliminación Extra renal = hepática Trovafloxacino Sparfloxacino Grepafloxacino Ajuste de dosis en IH Moxifloxacino no requiere ajuste en ningún caso

24 Efectos sobre el SNC Disminución del umbral convulsivo Inhibición del Rx GABA y el Rx NMDA ¿Potenciado por el uso concomitante de AINES? Más frecuente en mujeres Hiperactividad central, insomnio, despersonalización.

25 Cardiotoxicidad Arritmia de puntas torcidas = Torsade des Pointes Asociado a: Cisapride Terfenadina Quinidina Macrólidos Inhibidores de PDE-5

26 Cardiotoxicidad Asociado a radical en posición 5 Común con sparfloxacina y grepafloxacina Menos frecuente con levofloxacina

27 Cardiotoxicidad Bloqueo de canales de K dependientes de voltaje, mayoritariamente el componente rápido de la corriente Provoca un aumento del intervalo QT

28 Efecto sobre intervalo QT Moxifloxacino: aumento de 8 ms en intervalo QT corregido Incidencia riesgo-potencial: 0,2 – 0,5% Clínicamente insignificante

29 What Does a 5 to 10 msec QTc Increase Mean? FDA concept paper notes importance of magnitude of mean maximal QT/QTc effect: < 5 msecno TdP msecno clear risk msecsome concern > 20 msecsubstantially increased likelihood of being proarrhythmic QT is a surrogate. There is good evidence (dofetilide, sotalol, terfenadine) that the size of the effect relates to risk of TdP, but there could be other properties that mitigate or enhance risk. - Robert Temple, January 2003, Shady Grove Meeting

30 Recomendaciones Precaución en aquellos paciente que: Tengan aumento del intervalo QT congénito Sufran bradicardia = mujeres Presenten hipokalemia o hipomagnesemia En tx con antiarrítmicos: principalmente Clase IA o Clase III En tx con otros fármacos que aumenten el intervalo QT

31 Fototoxicidad Producción de especies tóxicas de oxígeno al contacto con rayos UV. Formación de un grupo halogenado Ventaja para las 8-metoxi- fluoroquinolonas

32 Sustituyente en el carbono 8 Fototoxicidad

33 Condrotoxicidad Efecto quelante de magnesio Contraindicadas en menores de 18 años y embarazadas Ciprofloxacina aprovada por la FDA para paciente pediátrico con fibrosis quística, infecciones de vías urinarias recurrentes (>3) y otitis por P. aeruginosa Profilaxis de antrax EN EL 2008 LA FDA EXIGIO UN BLACK BOX WARNING PARA TODAS LAS QUINOLONAS QUE INDICAN AL PACIENTE EL RIESGO DE RUPTURA DE TENDONES

34 Hepatotoxicidad Trovafloxacina retirada del mercado por causar hepatitis fulminante Se puede presentar elevación de las transaminasas con otras quinolonas Moxifloxacino modificó su información para prescribir a inicios del 2008 incluyendo por primera vez casos de hepatotoxicidad

35 Hipoglicemias Relacionado a gatifloxacino y actualmente a levofloxacino Retiro por parte de la FDA Pacientes no responden a tratamiento con suero glucosado

36 En piel y tejidos blandos Reacciones ampulosas severas. Síndrome de Stevens – Johnsson. Entes rectores de salud están exigiendo nuevos estudios de seguridad.

37 Nueva aprobación en Europa Moxifloxacino IV fue recientemente aprobado en toda Europa en la indicación de NAC (mutuo reconocimiento)

38 Precauciones Uso en ancianos y en pacientes tratados con esteroides. debido a la posibilidad de tendinitis. Pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Propensión a desarrollar reacciones hemolíticas al ser tratados con quinolonas. Pacientes con síndromes convulsivos. Posibilidad de colitis pseudomembranosa. Presencia de síndromes de aumento del intervalo QT o administración concomitante de fármacos que aumenten el intervalo QT o antiarrítmicos clase Ia y III.

39 Contraindicaciones Hipersensibilidad a quinolonas. Embarazo y lactancia. Niños y adolescentes. Pacientes con antecedentes de patologías tendinosas. Pacientes con función hepática alterada o en hemodiálisis. debido a la carencia de estudios clínicos.

40 Indicaciones Prostatitis (4 sem) Cistitis Simple: 3 días Complicada: 7-14 días Pielonefritis 7-14 días Agentes causales Escherichia coli Staphylococcus saprophyticus Klebsiella sp. Proteus sp. Infecciones de VU simples o complicadas

41 Indicaciones EABC NAC Neumonía nosocomial Sinusitis OMA Agentes causales H. influenzae M. catarrhalis St. pneumonie Patologías Respiratorias

42 Indicaciones Infecciones del TGI Diarrea Diarrea del viajero Fiebre tifoidea Cólera: CIP 1g Agentes causales Salmonella Shigella E. coli Campylobacter V. cholerae Sanford Guide 2009 reporta alta falla terapéutica

43 Indicaciones Infecciones osteoarticulares Osteomielitis crónica por Gram (-) Mínimo un mes de tratamiento Infecciones ginecológicas Anexistis Endometritis Salpingitis EPI

44 Indicaciones Infecciones de piel y tejidos blandos Infecciones no complicadas Infecciones complicadas Infecciones intra abdominales Moxifloxacino como monoterapia

45

46 Yes

47 Sanford Guide 2009 Presenta mayor cantidad de usos off label para fluoroquinolonas que en ediciones anteriores

48 Selección apropiada de antibióticos

49 Schentag J, Gilliland K, Paladino J, What have we learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic theories, Pharm Theor, CID 2001:32 (Suppl I), S39-S46 Clasificación de antibióticos Concentración dependientes su efecto depende principalmente de la concentración máxima alcanzada por el fármaco descrito por la relación Cmax/CIM Tiempo dependientes su eficacia depende principalmente del tiempo de exposición de la bacteria ante el fármaco descrito por el % del día en que C es superior al CIM

50 Indicadores de susceptibilidad bacteriana Concentración inhibitoria mínima 90 = CIM 90 Relación C max / CIM 90 Tiempo sobre CIM 90 Area bajo la curva inhibitoria = ABCI ABCI = ABC / CIM 90

51 Valores recomendados C max / CIM 90 : 8 SIT ABCI: 125 SIT (serum inhibitory titer) El motivo: valores inferiores han sido asociados a desarrollo de resistencia

52 Valores Recomendados Valor C max / CIM 90 < 3Selección de resistencia durante la terapia 8 a 10Eficacia microbiológica > 25Máxima tasa de muerte bacteriológica

53 Area bajo la curva inhibitoria Es la nueva medida farmacológica que integra ambos tipos de principios Es aplicable a todos las familias de antibióticos y nos permite comparar directamente entre ellos y saber cuál es el mejor en cada situación!

54 Area bajo la curva inhibitoria Es la parte del área bajo la curva tiempo- concentración en que la concentración del medicamento es superior a la concentración inhibitoria mínima de un antibiótico específico frente a una bacteria

55 Area bajo la curva inhibitoria

56 ¿Qué valores afectan el ABCI? Valor de CIM 90 Vida media de antibiótico Dosis del antibiótico Si se incrementa la dosis aumenta el ABCI

57 Indices PK / PD Frente a S. pneumoniae 30227Moxifloxacino 400 mg 14017Gatifloxacina 400 mg 24 a 483 a 6Levofloxacina 500 mg 653Sparfloxacina 200 mg AUICC max /MIC

58 Actividad comparativa de fluoroquinolonas contra S. pneumoniae

59 CONCENTRACIÓN PREVENTIVA DE MUTANTES

60 Concentración Preventiva de Mutantes MPC es la MIC del mutante de primer paso menos susceptible de una población bacteriana heterogénea es la concentración de antibiótico más baja que previene (o bloquea) la aparición de mutantes resistentes

61 Ventana de Selección de Mutantes Es un rango de concentraciones de antibiótico comprendido entre los siguientes límites: límite inferior: la concentración mínima que bloquea el crecimiento de cepas sensibles (CIM) límite superior: la CIM del mutante de primer paso menos susceptible (la MPC)

62 Ventana de Selección de Mutantes

63 Ejemplo práctico

64 MUCHAS GRACIAS! Profesionales en farmacia: los expertos en medicamentos


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