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Adrenérgicos Ph.D. Randolph Alonso OBJETIVOS DOCENTES - Recordar la fisiología del sistema nervioso autónomo. - Lenguaje electroquímico de las.

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6 Adrenérgicos Ph.D. Randolph Alonso

7 OBJETIVOS DOCENTES - Recordar la fisiología del sistema nervioso autónomo. - Lenguaje electroquímico de las neuronas, para comunicarse entre sí y con las células que inervan. - Conocer las distintas etapas del proceso de neurotransmisión. - Valorar la importancia de las etapas del proceso de neurotransmisión adrenérgica (catecolaminérgica), síntesis, almacenamiento, liberación, recaptación, inactivación y acciones a nivel de receptores de las catecolaminas.

8 OBJETIVOS DOCENTES SÍNTESIS DE CATECOLAMINAS TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS LOS RECEPTORES α se subdividen en α1 y α2; y éstos, a su vez en α1A,α1B, α1D y α2A, α2B, α2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete segmentos trasmembrana, acoplados a proteínas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados LOS RECEPTORES β se subdividen en β1, β2, y β3. Pertenecen también a la superfamilia de los receptores con siete segmentos transmembrana acoplados a proteínas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio L.

9 OBJETIVOS DOCENTES FÁRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA A nivel central, por acción sedante (reserpina) o bien por estímulo de un receptor alfaadrenérgico (alfa-metil-dopa, clonidina). Bloqueando la transmisión ganglionar (hexametonio, trimetafán, clorisondamina). Inhibiendo la biosíntesis de noradrenalina (alfa-metil-para-tirosina). Provocando la depleción de los depósitos endógenos de noradrenalina y adrenalina (reserpina). Bloqueando la liberación de noradrenalina (guanetidina). Bloqueando los receptores adrenérgicos, evitando así la acción de la noradrenalina liberada (bloqueantes alfa: fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin; bloqueantes beta:propranolol). Estimulando los receptores α2 presinápticos e inhibiendo así la liberación de noradrenalina (clonidina), o los receptores postsinápticos α1 (fenilefrina, metoxamina) o β (isoproterenol, salbutamol). Inhibidores de la MAO, enzima responsable de la inactivación metabólica de noradrenalina (pargilina, iproniazida). Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone).

10 Introducción En el siglo XX Hormona Adrenalina (Epinefrina) Adrenalina Neurotransmisor SN Simpático 1940 se identificó a la Norepinefrina en el SN Simpático

11 Introducción Norepinefrina R = H Epinefrina R = CH3 Norepinefrina y Epinefrina Catecolaminas

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13 Introducción La ACh es el neurotransmisor entre la fibra pre ganglionar La fibra post ganglionar libera Norepinefrina que actúa uniéndose al receptor.

14 Adrenérgicos rata y fuerza de la contracción cardiovascular SN Simpático presión Cardiovascular, dilatación de la pupilas, dilatación de los bronquios glucosa en la sangre

15 Adrenérgicos Recantación y metabolismo de la Norepinefrina seguido de liberación.

16 Neuro-transmisión

17 Regulación pre-sináptica

18 Dianas

19 Recantación y metabolismo de la Norepinefrina

20 Biosíntesis

21 Receptores Adrenérgicos Se clasifican en α1 (postsinápticos en el sistema simpático), α2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el cerebro), β1 (en el corazón) y β2 (en otras estructuras inervadas por el simpático).

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23 TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS -LOS RECEPTORES α (en número de 6) se subdividen en α1 y α2; y éstos, a su vez en α1A, α1B, α1D y α2A, α2B, α2C. Pertenecen a la superfamilia de receptores con siete dominios trasmembrana, acoplados a proteínas G, a fosfolipasas y a canales de calcio activados por voltaje. - LOS RECEPTORES β se subdividen en β1, β2, y β3. Pertenecen también a la superfamilia de los receptores con siete dominios transmembrana acoplados a proteínas G. Sus efectores fundamentales son la adenilil ciclasa y los canales de calcio.

24 Norepinefrina (NEP) actúa sobre los receptores y, Estos receptores y, están acoplados a la PG-GTP cadena polipeptídica tiene 7 dominios transmembrana TMD-1 – TMD-7 Loop TMD-5 y TMD-6 están asociados a la proteína G Receptor Adrenérgico

25 Subtipos de receptores adrenérgicos

26 Epinefrina unida la receptor 2 adrenérgico Receptor Adrenérgico

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28 Mecanismo efector del receptor adrenérgico Son proteínas que son capaces de trasladar el cambio de conformación que causa la activación de eventos químicos en la célula. Todos los receptores adrenérgico están acoplados a PG y activan a la Adenilato ciclasa y AMPc fosforilación de proteínas

29 Receptores -adrenérgicos 1 receptor PGi inhibe la adenilatociclasa activa DAG PKc Activa fosfolipasa C la catálisis de PIP2 IP3 Ca contracción músculo liso

30 Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR)

31 SAR

32 noradrenalina es rápidamente metabolizada

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34 SAR

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40 Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR) Amina alifática 1ria y 2ria cadena con 2 átomos de carbono R1= H, CH3 afinidad por = receptor R1= CH(CH3)2 afinidad por receptor afinidad por receptor R1= (CH2)3CH3 Butil bloqueante 1 receptor R1= t-Butil receptor selectivo R1= isopropil 1 y 2 receptor no selectivo

41 Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR) R2= metabolismo mas lento por parte de la MAO R2= etil- afinidad receptor afinidad receptor R2= 1R, 2S-CH3 afinidad 2 receptor 1 receptor -metildopa antihipertensivo

42 Agonistas Adrenérgico Feniletanolamina (SAR) R3= Monocatecol MAO resistente OH receptor selectivo OMe 2-5 -agonista, -bloqueante

43 Clasificación según su actividad Agonista Adrenérgico Antagonista Adrenérgico

44 Agonistas selectivos 1 la resistencia vascular periférica y PA Fenilefrina Descongestionante nasal y midriático. 48 especialidades Metoxamina. IV, IM. 1 especialidad Tratamiento Hipotensión y en algunas taquicardias supraventriculares Mefentermina, Metaraminol, Midodrina

45 Agonistas selectivos 1 Estimula el músculo liso vascular, mantenimiento de la presión arterial

46 Agonista Adrenérgico -Adrenérgico 1-Agonista-Adrenérgico-selectivo arilimidazoles vasoconstrictor oximetazolina y nafaxolina

47 Otros agonistas adrenérgicos Congestión nasal alivio sintomático (agonistas y ). Efedrina (30 espec.) Fenilefrina (48 espec.) Pseudoefedrina (50 espec.) Nafazolina (24 espec) Oximetazolina (32 espec.) Xilometazolina (8 espec.) Tramazolina (1 espec.) / Pemolina (1 espec.)

48 Agonistas selectivos 1

49 Agonistas selectivos a1

50 Agonistas selectivos 2 CLONIDINA. (Catapresan), Efecto agonista 2 (receptor Imidazolina) en centros de control CV en el SNC, que suprime la activación simpática del tronco del encéfalo. Vía oral: biodisp100%; T1/2 12h (6-24 h) Tratamiento del Glaucoma en colirio Formación humor acuoso (efecto vasoconstrictor) Otros usos: tratamiento de dependencia Narcóticos, alcohol, tabaco,… Boca seca y sedación, disfunción sexual. S. Abstinencia Otros: Guanfazina (Estulic), Tizanidina (relajante muscular), Brimonidina (glaucoma)

51 Agonistas selectivos 2

52 Agonista Adrenérgico 2-Agonista-Adrenérgico (imidazolina) Clonidina afinidad 1 receptor (vasoconstricción) afinidad 2 receptor (Hipotensor)

53 Síntesis Clonidina

54 2-Agonista-Adrenérgico Guanfacina Anillo imidazol abierto (antihipertensivo)

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56 2-Agonista-Adrenérgico L- -Metildopa (antihipertensivo) sintetizado para Parkinson

57 Otros agonistas adrenérgicos Anfetamina (Efectos y y estimulante SNC y del centro respiratorio bulbar) Activación cortical y del S. Reticular Activador A. Liberan aminas simpáticas de sus vesículas pre-sinápticas Liberación de NA: Alerta, anorexia, parte de la activación locomotora Liberación de DA (neoestriado): Activación locomotora y mov. Estereotipados. Cambios de comportamiento. Liberación de 5HT y DA (mesolímbico) a dosis altas: comportamiento psicótico También tiene efecto directo sobre 5HT

58 Otros agonistas adrenérgicos Anfetamina (El isómero d+ es 3-4 más potente que el l-) Estado de vigilia, alerta, disminución sensación de fatiga, Aumento de iniciativa y autoconfianza, capacidad de concentración, euforia, aumento actividad motora y lenguaje. Seguido de depresión y fatiga (cefalea, palpitaciones, mareos, agitación, confusión, disforia, delirio o fatiga. Comportamientos estereotipados). Con dosis altas comportamiento psicótico Depresión del apetito y de la sensación de hambre Dependencia y Tolerancia

59 Continuamos

60 Agonistas -adrenérgicos (inespecíficos) Isoproterenol agonista, no selectivo, con muy baja afinidad Efectos cardiovasculares Disminuye la resistencia vascular periférica Disminuye la presión diastólica Gasto cardíaco Aumenta (Inotropo y Cronotropo +) Relajación de músculo liso (Bronquial)

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64 Agonistas -adrenérgicos (inespecíficos) Dobutamina Agonista y. (no libera adrenalina y actúa en receptores dopaminérgicos). Parecía 1… Racémica. L ó – es agonista 1 (presor) D ó + es antagonista 1. Es 10 veces más potente como agonista que la forma (L,-) Cardiovascular Desarrolla tolerancia. T1/2 es de 2 minutos

65 -Adrenérgico 1-Agonista Adrenérgico Dopamina (catecolamina) estimula 1 cardiacos y estimula los receptores Dopaminergicos dilatación de los vasos renales Dopamina

66 Agonistas 2 selectivos: ASMA Salbutamol (Salbutamol, Ventolin, Airomir, Aldobronquial, Respiroma, Aerosoma, Butoasma, Butosol, Ventadur, Emican, Dipulmin, Asmasal) Terbutalina (Terbasmin, Tedipulmo) Orciprenalina (Alupent) Fenoterol (4-6 horas) (Berotec) Formoterol (hasta 12 horas) (Oxis, Neblik, Broncoral, Foradil) Salmeterol (hasta 12 horas) (Betamican, Beglan, Inaspir, Serevent)

67 Vía inhalatoria

68 Espaciadores o cámaras

69 Moteluca

70 Agonistas 2 selectivos UTERO Ritodrina RELAJANTE UTERINO (PRE PAR) Se absorbe rápida pero incompletamente (30%) y el 90% es eliminada en la orina como conjugados inactivos. Alrededor del 50% se elimina sin modificación. Su cinética no se conoce todavía completamente. Se utiliza para cortar las contracciones de parto prematuras. Primero por vía IV y luego por vía oral Aunque retrasan el parto, no se ha comprobado que tengan un efecto claro en la mortalidad perinatal y algunos datos indican un posible aumento en la mortalidad materna. (The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1992; Higby et al., 1993; Johnson, 1993).

71 2 Agonista Adrenérgico Albuterol (No catecol) LogP 0.66 = 4 horas Salmeterol LogP 3.88 = 12 horas

72 Antagonistas Adrenérgicos Antagonistas Antagonistas 1(prazosin) Antagonistas 1A (tamsulosina) Antagonismo irreversible(fenoxibenzamina) Alcaloides cornezuelo del centeno(ergotamina) Otros antagonistas (Urapidilo) Antagonistas 2(yohimbina) Antagonistas Antagonistas no selectivos Antagonistas 1 Aplicaciones terapéuticas

73 Inhibición irreversible Fenoxibenzamina Bloqueo irreversible 1 y 2 Relacionados con las mostazas nitrogenadas Disminución progresiva de RP y GC (reflejo) taquicardia por la liberación NA (bloqueo 2) Vasodilatación por adrenalina Hipotensión ortostática Uso limitado a investigación.

74 Antagonista -Adrenérgico Compuestos -Agonistas vasoconstricción presión arterial Fenoxibenzamida (ión aziridinium) bloquea al receptor (Tumor la medula adrenal)

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76 Antagonista -Adrenérgico Tolazolina Antihipertensivo; liberación Histamina secreción gástrica H+

77 Antagonista 1 selectivo Prazosina (Minipres) Afinidad veces mayor por 1 que 2 y similar para 1A, 1B y 1D. Es también inhibidor de la fosfodiesterasa Disminución marcada de la RP por vasodilatación arterial y venosa: retorno venoso, sin aumento de FC. Disminuye el tono simpático central y los baroceptores. Síncopes e Hipotensión ortostática (cefalea, mareos y astenia) Gran unión a proteínas plasmáticas (5% libre)

78 Antagonista -Adrenérgico Prazosin Antagonista 1-Adrenérgico (Hiperplasia Prostática Benigna)

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81 Antagonista -Adrenérgico Yohimbina alcaloide indólico Antagonista 2- Adrenérgico 1-Adrenérgico Antagonista de la serotonina 5HT.

82 Otros bloqueantes Urapidilo (Elgadil) HPA Estructura diferente a Prazosina Labetalol Se estudia como bloqueante, pero también es 1 Bunazosina

83 Tipos de bloqueantes Propranolol Afinidad relativa 1 – 2 Actividad simpático-mimética intrínseca Capacidad de bloqueo Diferencias en liposolubilidad Capacidad de inducir vasodilatación Propiedades farmacocinéticas

84 Tipos de bloqueantes Selectividad (Agonista 1 >> 2) Metoprolol, Atenolol Actividad Intrínseca (Agonista parcial) Pindolol, Acebutolol Bloqueo y Labetalol, Carvedilol

85 Otros efectos de Bloqueantes Pulmonar Bronco-constricción, potencialmente grave en asmáticos o EPOC Los selectivos 1 menos riesgo, pero… Antagonistas 1y agonismo 2 parcial (celiprolol) Metabólicos Ojo en pacientes diabéticos. Usar 1 selectivos. Enmascaran la taquicardia de la hipoglucemia Bloquean el temblor inducido por catecolaminas

86 Bloqueantes NO selectivos Propranolol (sumial). Muy lipofílico y muy buena absorción oral. Primer paso hepático!. Biodisponibilidad 25% (Variabilidad interindiv). 90% unión a Prot Plasm y entra en SNC. Vida media corta (4h) pero efecto 12h!

87 Bloqueantes NO selectivos Nadolol Vida media larga. BD 35%. Menos liposolubilidad Pindolol Con AI (Actividad Intrínseca). Menos bradicardia Labetalol Antagonista 1 y. Agonista parcial Muchas más potente antagonista (5-10) que Cuatro isómeros con propiedades distintas. BD 20% Carvedilol Antagonista 1 y. Timolol Más usado en colirio para el tratamiento del Glaucoma

88 Antagonista -Adrenérgico Propranolol LogP 20.4 S- antagonista R- inespecífico Ansiolítico, la frecuencia cardiaca

89 Síntesis Propranolol

90 Bloqueantes selectivos Metoprolol Sin AI. BP 40% (Primer paso hep.) Atenolol Sin AI. Muy poco lipofílico y no entra en SNC Mala absorción, pero poco metabolismo hepático Esmolol Sin AI. Acción muy breve (Sólo IV) (entre 6 y 20) Acebutolol Con AI. Metabolito activo (diacetolol)

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94 Alcaloides del Cornezuelo del centeno Conocidos desde Agonistas parciales, 5HT y DA. Derivados de la ergotamina/ergotoxina: Ergocornina, ergocristina y ergocriptina Ergotamina (Cafergot, Hemicraneal), dihidroergotamina: vasoconstricción cerebral y coronaria Dihidroergotoxina: contracción espástica intestinal PA por vasoconstricción periférica USOS Estimulo contracción del útero (tras el parto) metil-ergometrina o ergonovina (METHERGIN) Jaqueca o migraña

95 Alcaloides de la Ergotamina Alcaloides indólico Clavices purpurea Agonista Periferia Antagonista Central Ejemplo Metilsergide (Migraña) LSD (dietilamina-ácido lisérgico alucinógeno)

96 Horas de estudio independiente para este tema 10 horas

97 FÁRMACOS QUE AFECTAN LA NEUROTRANSMISIÓN ADRENÉRGICA -Los fármacos que disminuyen o bloquean la neurotransmisión adrenérgica lo hacen a través de los siguientes mecanismos: A nivel central, por acción sedante (reserpina) o bien por estímulo de un receptor α adrenérgico (α -metil-dopa, clonidina). Bloqueando la transmisión ganglionar (hexametonio, trimetafán, clorisondamina). Inhibiendo la biosíntesis de noradrenalina (α -metil-para- tirosina). Provocando la depleción de los depósitos endógenos de noradrenalina y adrenalina (reserpina). Bloqueando la liberación de noradrenalina (guanetidina).

98 Bloqueando los receptores adrenérgicos, evitando así la acción de la noradrenalina liberada (bloqueantes α: fentolamina, fenoxibenzamina, prazosin; bloqueantes β: propranolol). Estimulando los receptores α2 presinápticos e inhibiendo así la liberación de noradrenalina (clonidina), o los receptores postsinápticos α1 (fenilefrina, metoxamina) o β (isoproterenol, salbutamol). Inhibiendo la MAO, enzima responsable de la inactivación metabólica de noradrenalina (pargilina, iproniazida). Inhibiendo la COMT (tolcapone, entacapone). Simpatectomía química con 6-OH-dopamina

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100 TIPOS DE α -BLOQUEANTES Los más clásicos son los bloqueantes naturales derivados de los alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina) Existen bloqueantes sintéticos no selectivos, reversibles (fentolamina) e irreversibles (la betahaloalquilamina fenoxibenzamina) Los bloqueantes selectivos de los receptores α1 están representados por el prazosín, terazosín, doxazosín y trimazosín, y los α2 por la yohimbina

101 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS α -BLOQUEANTES Bloqueo competitivo de receptores α adrenérgicos Bloqueo no competitivo de receptores α adrenérgicos: el caso de la fenoxibenzamina

102 ACCIONES CARDIOVASCULARES DE LOS ALFA-ANTAGONISTAS Dependen del tono simpático basal Inhibición de las respuestas presoras inducidas por aminas simpaticomimética selectivas y no selectivas: el fenómeno de reversión de la respuesta presora a la adrenalina (Henry Dale) El problema de la vasodilatación, la hipotensión y la taquicardia refleja (baroreceptores) con: - Bloqueantes α no selectivos - Bloqueante α1 selectivos El tema de los receptores presinápticos α2 (clonidina, yohimbina)

103 ACCIONES NO CARDIOVASCULARES DE LOS α ANTAGONISTAS Relajación de los músculos del trígono y esfinter vesicales, con disminución de la resistencia al flujo urinario (hipertrofia benigna de próstata). Inyección intracavernosa de fentolamina (y administración oral) para la disfunción eréctil. Efectos metabólicos escasos. Seguridad a largo plazo de los α1-bloqueantes.

104 β-BLOQUEANTES -No selectivos (propranolol, alprenolol, pindolol, sotalol) -Cardioselectivos β1 (atenolol, metoprolol) - Bloqueantes α y β : labetalol - ASI (actividad simpatimomimética intrínseca: acebutolol, oxprenolol) - β -bloqueantes vasodilatadores (carvedilol)

105 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS β -BLOQUEANTES Bloqueo competitivo de los receptores β-adrenérgicos (gran selectividad).

106 Norepinefrina R = H Epinefrina R = CH3

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