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ASMA Trabajo realizado por: Sergio Amor Darío Antolín Yolanda Aranda Diana Folgado Estrella Terradillos.

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1 ASMA Trabajo realizado por: Sergio Amor Darío Antolín Yolanda Aranda Diana Folgado Estrella Terradillos

2 DEFINICIÓN El asma es una enfermedad pulmonar crónica que se caracteriza por: –Obstrucción de la vía aérea total o parcial, reversible, bien de forma espontánea o con tratamiento. –Inflamación bronquial y remodelado (fibrosis) de la arquitectura del bronquio, con infiltración de la mucosa por eosinófilos y otras células, y un mayor o menor grado de fibrosis subepitelial permanente, aún en ausencia de síntomas. –Hiperreactividad bronquial, o respuesta aumentada de la vía aérea frente a distintos estímulos.

3 CLÍNICA Al producirse esta inflamación aparecen: –Tos –Silbidos en el pecho –Secreciones (flemas) –Disnea o fatiga

4 DIAGNÓSTICO Anamnesis + clínica Exploración física: muy importante la auscultación pulmonar Pruebas complementarias: espirometría forzada donde se valora: –FVC –FEV1 –Índice FEV1/ FVC –FEM

5 SOSPECHA CLÍNICA ESPIROMETRÍA FORZADA PBD Patrón normal PBD - Patrón obstructivo PBD + Patrón obstructivo PBD - RDFEM Estudio de hiperreactividad bronquial Test de carrera libre (en menores de 20 años) Prueba de provocación bronquial específica/ inespecífica Test terapéutico con corticoides. Control mediante espirometría Nueva valoración ASMA Variabilidad <20% Variabilidad >20% + - Normalización del patrón ventilatorio Persiste obstrucción

6 Clasificación según gravedad GRAVEDADSÍNTOMAS SÍNTOMAS NOCTURNOS FUNCIÓN PULMONAR INTERMITENTE < 1 vez semana Asintomático entre crisis 2/ mes FEM o FEV 1 >80% Variabilidad <20% PERSISTENTE LEVE >1vez semana >2/mes FEM o FEV 1 >80% Variabilidad 20%-30% PERSISTENTE MODERADO Diarios Afectan a la vida normal continuos 1/ semana FEM o FEV 1 60%-80% Variabilidad >30% PERSISTENTE GRAVE Actividad física diaria muy alterada Casi diarios FEM o FEV 1 <60% Variabilidad >30%

7 CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LOS FÁRMACOS FEV 1 FEM Necesidad de B2 Escalas de calidad de vida en asma Exacerbaciones Días libres de asma

8 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO Reducir al mínimo los síntomas crónicos manteniendo una función pulmonar, lo más cercana a la normalidad. Mantener niveles de actividad normales (incluído el ejercicio). Prevenir la recurrencia de exacerbaciones y disminuir la necesidad de visitas a urgencias. Prevenir la recurrencia de exacerbaciones y disminuir la necesidad de visitas a urgencias. Administrar un tratamiento óptimo con los menores efectos secundarios. Administrar un tratamiento óptimo con los menores efectos secundarios. Reducir al mínimo el uso de agonistas inhalados ( < 1 vez al día ) Reducir al mínimo el uso de agonistas inhalados ( < 1 vez al día )

9 TRATAMIENTO DEL ASMA SEGÚN NIVEL DE GRAVEDAD NIVEL DE GRAVEDAD TRATAMIENTO RECOMENDADO INTERMITENTE Β2-agonistas de corta duración inhalados a demanda Β2-agonistas de corta duración o cromoglicato antes del ejercicio o exposición a posibles alérgenos PERSISTENTE LEVE Corticoides inhalados como tto de primera elección Se pueden utilizar también antileucotrienos. Se pueden añadir Β2-agonistas de larga duración especialmente si hay síntomas nocturnos Β2-agonistas de corta duración a demanda (no más 3-4 inh/día ) PERSISTENTE MODERADO Corticoides inhalados y Β2-agonistas de larga duración Se puede añadir un antileucotrieno Β2-agonistas de corta duración inhalados a demanda (no >3-4 inh/dia) PERSISTENTE GRAVE Corticoides inhalados a dosis altas y Β2-agonistas de larga duración Corticoides orales Antileucotrienos

10 ¿Qué hacer cuando no hay control con corticoides a dosis bajas? ¿Aumentar dosis de corticoides? ¿Añadir B2-agonistas de acción larga? ¿Añadir antileucotrienos?

11 Dose response relation of inhaled fluticasone propionate in adolescents and adults with asthma: meta - analysis Holt et al.BMJ August 4;323(7307): 253

12 PROCESO DE INCLUSIÓN

13 DETERMINACIÓN DE DOSIS Consideración del máximo efecto conseguido con 1000 µg/día 80% del efecto máximo con dosis de 70 – 170 µg/día 90% del efecto máximo con dosis de 100 – 250 µg/día Table 2. Doses of fluticasone (μg/day) at which 80% and 90% of the maximum effect is achieved, as derived from a negative exponential model * Outcome measure 80% of maximum effect achieved 90% of maximum effect achieved FEV Morning PEF Evening PEF Use of rescue medication Major exacerbations Night awakenings The effect obtained with 1000 μg/day of fluticasone was considered to be the maximum effect for the purposes of this analysis. FEV 1 =forced expiratory volume in one second; PEF=peak expiratory flow.

14 DOSIS PARA MÁXIMA EFECTIVIDAD Pico de efecto a dosis de 560 – 660 µg/día Table 3. Estimates of dose of fluticasone (μg/day) giving peak effect and effect on mean change in outcome measure Outcome measure Fixed effects modelRandom effects model R2R2 Dose of peak effect Mean change (95% CI) Dose of peak effect Mean change (95% CI) FEV 1 (l)35% (0.24 to 1.00) (0.24 to 1.17) Morning PEF (l/min) 48%60044 (19.5 to 68.5)63350 (14.5 to 86.1) Evening PEF (l/min) 49%59052 (8.6 to 95.0)65751 (12.6 to 89.7) β agonist use (puffs/day) 35% (3.00 to 0.93) (4.05 to 0.66) FEV 1 =forced expiratory volume in one second; PEF=peak expiratory flow.

15 OR de la dosis de 200 µg/día vs. Dosis mayores

16 Descubrimientos y Conclusiones La curva dosis – respuesta comienza con dosis de µg/día y alcanza el pico con dosis de ~500 µg/día El 90% de los efectos con 1000 µg/día se consigue con µg/día Mediante regresión cuadrática, el máximo efecto con µg/día (intervalos de confianza muy amplios) No se puede evidenciar mayor % de retiradas en ensayo comparando 200 µg/día con dosis mayores Ningún estudio mostró diferencia significativa en FEV 1 con 200 µg/día vs. 500 µg/día

17 Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337: Métodos: Tras 4 sem budesonida (800 µg 2v/d), 852 pacts glucoCC a 1/4 ttos 2 v/d inh (Turbuhaler):1 año; Resultados: Síntomas y f(x) pulmonar mejoraron con formoterol (mejor) y con dosis alta de budesonida 100 µg budesonida+ placebo 100 µg budesonida+ 12 µg formoterol 400 µg budesonida+ placebo 400 µg budesonida+ 12 µg de formoterol Exacerbacio nes severas Exacerbacio nes leves

18 Conclusión 1. Añadir formoterol a budesonida o el uso de una dosis mayor de budesonida mejoran. 2. Añadir formoterol a budesonida mejora síntomas y f(x) pulmonar sin disminuir el control del asma

19 Greening AP, Ind PW, Norhtfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet 1994;344: – –Método: Ensayo de grupos paralelos, randomizado, doble-ciego – –Material: 429 pacts síntomas a pesar de 200 µg 2v/d beclometasona dipropionato inh (BDP). 220 salmeterol xinafoato (50 µg 2v/d)+BDP y 206 altas dosis BDP (500 µg 2v/d) por 6 m. – –Resultados: salmeterol/BDP>altas dosis BDP (diferencias L/min, p < 0.05). significativas en variación diurna de PEF, salbutamol (rescate), síntomas nocturnos y diurnos.

20 Conclusión No diferencias significativas entre grupos en: 1.Efectos adversos 2.Exacerbaciones de asma En este grupo de pacientes, ß2-ag de forma regular no se asociaba con ningún riesgo de deteriorar el control del asma en 6 m.

21 MIASMA Objetivo: beneficios añadir salmeterol vs. CC inh (Eficacia y exacerbaciones). Diseño: Revisión sistemática ensayos clínicos randomizados, doble ciego. Resultados: 2055 ensayos con salmeterol, 3685 pacts sintomáticos CC inh. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA) BMJ May 20;320(7246): meses 6 meses PEF 22.4 (IC 95% 15.0 a 30.0) litro/min P< (19.0 a 36.4) litro/min, P<0.001 FEV (0.04 a 0.16) litros, P< (0.02 a 0.14) litros, P<0.01 porcentaje medio de días y noches sin síntomas días 12% (9% a 15%), noches 5% (3% a 7%); días 15% (12% a 18%), noches 5% (3% a 7%); todo P<0.001 porcentaje medio de días y noches sin necesitar rescate Días 17%(14-20), noches 9%(7- 11) días 20% (17 a 23%), noches 8% (6% a 11%); todo P<0.001 exacerbaciones con salmeterol 2.73% (0.43% a 5.04%), P=0.02 exacerbaciones moderadas severas (2.42% (0.24% a 4.60%), P=0.03).

22 MIASMA

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25 Conclusión Añadir salmeterol a dosis bajas-moderadas CC inh mejora: 1. f(x) pulmonar 2. nº días y noches sin síntomas 3. necesidad de rescate 4. nº exacerbaciones. Otros estudios: Otros estudios: CC+salmeterol a salmeterol solo: pérdida control asma

26 Terapia Combinada Diferentes –Pacientes –Tipos de asma –Personalidades/ preferencias –Por lo tanto...diferentes tratamientos Jan Lotvall: Combination therapy in asthma- fixed or variable dosing in diferent patients? Curr Med Res Opin 2004;20:

27 ANTILEUCOTRIENOS Zileuton: inhibidor de 5-lipooxigenasa Zafirlukast: inhibidor del receptor de LTD4 (indicado en mayores 5 años) Montelukast (indicado en mayores de 1 año)

28 ANTILEUCOTRIENOS EFICACES FRENTE A PLACEBO EN MONOTERAPIA MÁS EFICAZ CE QUE ANTILEUCOTRIENOS ¿APORTAN VENTAJAS COMO TERAPIA AÑADIDA?

29 CORTICOIDES + LTRA Antileukotrienes as add-on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with asthma: systematic review of current evidence Ducharme FM Antileukotrienes as add-on therapy to inhaled glucocorticoids in patients with asthma: systematic review of current evidence Ducharme FMMeta-análisis Selección de 13 artículos de 376 Parámetros a estudiar: –Exacerbaciones que requieren corticoides sistémicos

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32 Conclusiones estudio CASIOPEA MONTELUKAST: –Evitar exacerbaciones NNT=13 –Evitar un día no libre de asma NNT=10 –Aumento mínimo de FEV1 Se deberían hacer más estudios que tomen como parámetro los días de exacerbación

33 IMPORTANCIA DE LOS LTRA Importancia en niños –Montelukast, a leukotriene receptor antagonist for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years Knorr,B Importancia en el asma inducido por el ejercicio –Oral Montelukast compared with inhaled Salmeterol to prevent exercise / induced bronchoconstriction Edelman, JM

34 ASTHMA: Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus doble dose inhaled budesonide in adult patients with asthma. Prince et al. Thorax 2003;58:

35 MÉTODOSPoblación: –No fumadores o ex-fumadores (hace más de 6 meses y < 12 paq/año) –Diagnosticados hace más de 1 año años –No control a pesar de tratamiento con CE –FEV 1 50% y aumento 12% tras β- agonistas –Requerían β-agonistas 1 inh/día durante las últimas 2 semanas

36 RESULTADOS I Ambos grupos presentaban una mejora progresiva y significativa comparados con las mediciones basales –1.88 l/min/sem, p<0.001(MONT-BUD) –2.41 l/min/sem, p<0.001(BUD1600)

37 RESULTADOS II El uso de β-agonistas y la mejora de los síntomas diarios siguieron este mismo patrón en MONT-BUD –β-agonistas: vs. –0.75 inh/d, p=0.510 –Síntomas diarios: vs. –0.35, p=0.908

38 RESULTADOS III Se produjeron mejoras pero sin diferencias entre ambos grupos con respecto a: –Despertares nocturnos: % vs %, p=0.353 –Días con exacerbación: 6.7% vs. 6.3%, p=0.781 –% pacientes que requieren CE v.o. O ingreso hospitalario: 1.6% vs. 2.3%,p=0.472 –Media de días libres de asma: 86.7% vs. 82.2%, p=0.371 –Cambios en eosinófilos: vs * 10 9,p=0.387 –Nº retiradas a causa del asma: 2 vs. 7,p=0.105 –Mejoras en el cuestionario de calidad de vida: Media 0.71 vs. 0.59, p=0.091

39 DISCUSIÓN La adición de montelukast produce mejoras sustanciales y comparables con la doble dosis de budesonida Acción más rápida con montelukast, evidenciado en el AM PEF y β agonistas Tras las 12 s de tratamiento, no se alcanza la meseta de acción. Necesitamos considerar ensayos largos si usamos antileucotrienos

40 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS CORTICOIDES EN EL CRECIMIENTO Inhibición directa e indirecta de la secreción de GH –Down-regulation de la expresión del receptor de GH –Aumento indirecto de la secreción de SS hipotalámica Disminución de la fracción libre de IGF-1 Efecto inhibitorio directo sobre síntesis tejido conectivo Disminución de la producción adrenal de andrógenos

41 PARÁMETROS RELEVANTES A ESTUDIAR Velocidad de crecimiento en la infancia Altura en la infancia Altura adulta predecible Talla adulta final

42 Otras cuestiones a resolver Retraso velocidad de crecimiento por tratamiento o por la enfermedad en sí. Influencia de dosis, duración, momento de administración. Efecto reversible o transitorio (catch-up)

43 Ensayo clínico: Evaluating the effects of asthma therapy on childhood growth J. Price, P.Hindmarsh 2002 Tipo 1: CE inhalados vs placebo –Mayor velocidad de crecimiento con placebo –Determinación del efecto de la enfermedad en sí sobre el crecimiento en grupo placebo –Medición del efecto absoluto de CE. Problemas éticos Tipo 2: terapia no esteroidea vs CE inhalados –No efectos directos sobre el crecimiento –Misma utilidad que el anterior. Menos problemas éticos

44 Tipo 3: CE inhalados vs CE inhalados –Velocidad de crecimiento significativamente mayor con propionato de fluticasona –Mejor opción como tratamiento a largo plazo en el asma persistente infantil Tipo 4: real life therapy vs CE inhalados –Mejor tipo de estudio para calcular efectos sobre la talla final

45 Estudios epidemiológicos: Inhaled CE reduce growth. Or do they PL. Brand E. retrospectivos (1985): 249 niños tratados con broncodilatadores inhalados vs 81 niños con propionato de budesonida. –Velocidad de crecimiento en el 2º grupo 0,5cm/ año menor –CE inhalados solo en asma severa –Problemas: ¿Crecimiento menor por la terapia o por la enfermedad? ¿Efectos sobre talla adulta final? –Conclusión: se necesitan estudios prospectivos

46 E. prospectivos: –E. a corto plazo (semanas): Disminución del crecimiento dosis dependiente Efectos menos pronunciados de una dosis única diaria: influencia del momento de administración –E. a medio plazo (meses): Retraso del crecimiento mayor en los primeros meses y directamente proporcional a la dosis –E. a largo plazo (años) Retraso del crecimiento temporal Talla adulta final no afectada (catch-up)

47 Szefler NEJM 2000 Objetivos –Estudiar el efecto a largo plazo de antiinflamatorios usados en el tto del asma y comparados entre si y con placebo Material y métodos –EC aleatorizado. N= años. Asma leve moderado Budesonida (280) 400µg/d Nedocromil (271) 16 mg/d Placebo (379) –Duración de la valoración del crecimiento: 4.3 años Corticoides y crecimiento Szefler NEJM 2000;343:

48 Talla final esperada Budesonida cm Placebo cm Budesonida vs. Placebo P valor 0.86 Corticoides y crecimiento Szefler NEJM 2000;343:

49 Corticoides y creciemiento Szefler NEJM 2000;343:

50 Resultados –La media de crecimiento en el grupo con budesonida fue 1.1cm menor que en el grupo placebo con p=0.005 –La diferencia entre budesonida y placebo en velocidad de crecimiento era evidente sobretodo en el 1 er años de tto –Al final del tto la talla final esperada era similar entre el grupo budesonida y el placebo Corticoides y crecimiento Szefler NEJM 2000;343:

51 Conclusiones: Los efectos sobre el crecimiento en semanas-meses son dosis dependientes Este tipo de estudios (a corto plazo) pueden sobreestimar los efectos deletéreos de los CE sobre el crecimiento Los corticoides inhalados no tienen efecto significativo a largo plazo sobre el crecimiento

52 Posible influencia de la enfermedad en el retraso del crecimiento. Razones por las que el asma severo afecta al crecimiento: –Requiere terapia con corticoides –Retraso del inicio de la pubertad –Disminución de la secreción GH y otras disfunciones endocrinas –Disminución apetito/ ingesta –Aumento hospitalizaciones –Aumento de demandas energéticas –Disminución del ejercicio: disminución adicional de la secreción de GH

53 CONCLUSIONES FINALES Los CE inhalados disminuyen la velocidad de crecimiento a corto y medio plazo aprox. 1cm/ año en el primer año de tratamiento. La causa más común de retraso de crecimiento en estos niños es el retraso del inicio de la pubertad inducido por los CE No hay evidencia significativa de que el tratamiento mantenido a dosis habituales cause reducción de la talla final adulta o supresión del crecimiento clínicamente relevante.

54 Propionato de Fluticasona, presenta menos efectos deletéreos sobre el crecimiento que otros CE inhalados Para detectar las alteraciones del crecimiento es necesario llevar a cabo una estrecha monitorización del tratamiento


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