Dr. José Gerardo González González. Servicio de Endocrinología Fac. de Medicina UANL.

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1 Dr. José Gerardo González González. Servicio de Endocrinología Fac. de Medicina UANL.

2 GLANDULAS ADRENALES GENERALIDADES ANATOMIA: Polos superiores renales. Retroperitoneales. Peso: 2.5 - 5.0 gr. cada una. Superficie glandular: micronodular. Arteria y vena no corren juntas. Vena suprarrenal izq. (vena renal). Vena suprarrenal der. (vena cava inferior).

3 GLANDULAS ADRENALES GENERALIDADES CORTEZA MEDULA

4 GLANDULAS ADRENALES GENERALIDADES MEDULA SUPRARRENAL : 10% del peso glandular total. Origen embriológico en ectodermo. Secreta catecolaminas (adrenalina y noradrenalina).

5 GLANDULAS ADRENALES GENERALIDADES CORTEZA ADRENAL: Capa externa glandular. 90% del peso glandular total. Origen mesodérmico. Sub-dividida en 3 capas o zonas..

6 GLANDULAS ADRENALES GENERALIDADES CORTEZA ADRENAL: Zona glomerulosa Mineralocorticoides. Zona fasciculada Glucocorticoides. Zona reticular Andrógenos sexuales.

7 GLANDULAS ADRENALES GENERALIDADES CORTEZA ADRENAL: Mineralocorticoides - Aldosterona - Sist. Renina. Glucocorticoides - Cortisol - ACTH. Andrógenos sexuales - DHEA - ACTH.

8 GLANDULAS ADRENALES GENERALIDADES ADENOCORTICOTROPINA (ACTH): Polipéptido de 39 aminoácidos. Principal estímulo secretor de la corteza adrenal excepto para zona glomerulosa. Derivada de POMC. Regulación de secreción: –Cortisol –Ritmo circadiano. –CRH. –Stress.

9 Seña l FAMILIA ACTH/LPH (POMC) Fragm N -Endorfina Met-E -MSH ACTH(1-39) LPH -MSH -LPH(1-91) 16 K MSH T-MSH CLIP ACTH

10 EJE HIPOTALAMO - HIPOFISIS - ADRENAL SISTEMA LIMBICO (amÍgdala, hipocampo) HIPOTALAMO Núcleo paraventricular HIPOFISIS ANTERIOR Corticotropo CORTEZA ADRENAL MÉDULA ADRENAL ( - ) ( + ) ( - ) ++ ++++ + + + - Cortisol CRHAVPCCKVIPANGII ACTHB-ENDB-LIP ( - ) ACETILCOLINA, EPINEFRINA, 5HT NOREPINEFRINA, OPIOIDES, GABA ( - )

11 ESTEROIDOGENESIS ADRENAL 1: 20,22 desmolasa. 2: 17 alfa hidroxilasa. 3: 3 beta OH esteroide. 4: 17,20 desmolasa. 5: 21 hidroxilasa. 6: 11 beta hidroxilasa. 7: 17 beta OH esteroide. 8: 18 oxidasa. 9: 5 alfa reductasa. PREGNENOLONA PROGESTERONA CORTICOSTERONA 17 - ALFA HIDROXI - PREGNENOLONA 17 - ALFA HIDROXI - PROGESTERONA DESOXI - CORTICOSTERONA ALDOSTERONA DESOXICORTISOL CORTISOL DEHIDROEPI - ANDROSTERONA ANDROSTENDIONA TESTOSTERONA DIHIDRO - TESTOSTERONA COLESTEROL 1 3 5 6 8 2 2 3 5 6 4 4 3 7 9

12 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING

13 DEFINICION: Conjunto de hallazgos clínicos que resultan de la presencia de hipercortisolismo crónico endógeno o exógeno.

14 GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING DEFINICION: Conjunto de hallazgos clínicos que resultan de la presencia de hipercortisolismo crónico secundario a un tumor hipofisiario productor de ACTH.

15 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING MANIF. CLINICAS: Generales.- Aumento de peso. Obesidad centrípeta. Joroba de búfalo. Facies de luna llena. Depósito de grasa supraclavicular. Talla corta. Fatiga.

16 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING MANIF. CLINICAS: Cutáneas.- Piel delgada y moteada. Tendencia a equimosis. Estrías purpúreas. Hiperpigmentación. Plétora facial. Acné. Hirsutismo. Infecciones micóticas.

17 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING MANIF. CLINICAS: Cardiovasculares.- Hipertensión arterial. Secuelas de HTA. Ensanchamiento mediastinal. Edema.

18 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING MANIF. CLINICAS: Musculoesqueléticas.- Debilidad muscular. Miopatía proximal. Dolor bajo de espalda. Osteoporosis. Necrosis aséptica de la cadera. Hipercalciuria.

19 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING MANIF. CLINICAS: Genitourinario.- Litiasis renal. Oligomenorrea, amenorrea. Infertilidad. Disminución de líbido.

20 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING MANIF. CLINICAS: Metabólicas.- Intolerancia a los carbohidratos. Diabetes mellitus. Hipercalciuria. Hiperlipidemia.

21 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING MANIF. CLINICAS: Psiquiátricas.- Depresión. Psicosis. Labilidad emocional. Nerviosismo.

22 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING MANIF. CLINICAS: Otras.- Eritrocitosis. Granulocitosis. Linfopenia. Eosinopenia. Hiperglucemia. Alcalosis metabólica.

23 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING ¿ Cuando sospecharlo ? HTA + Obesidad central + Aumento de peso + Hipokalemia. Aumento de peso + Debilidad muscular + Sx. psiquiátricos. Osteopenia inexplicable. Talla corta.

24 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING HALLAZGOS DE MAXIMO VALOR CLINICO: Obesidad central. Debilidad muscular objetiva. Equimosis espontáneas. Estrías purpúreas > 1 cm. Hipokalemia. Alteraciones psiquiátricas. Osteoporosis

25 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING HALLAZGOS DE MINIMO VALOR CLINICO: Obesidad. Hipertensión arterial. Int. a carbohidratos ó diabetes. Oligomenorrea.

26 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING ETIOLOGIA.- Endógeno: - Enf. de Cushing.- Lob. Anterior o Intermedio. - Neoplasia adrenal.- Adenoma o carcinoma. Hiperplasia nodular bilateral. Hiperplasia nodular pigmentosa. - Secreción ectópica.- ACTH o CRH. Exógeno: Glucocorticoides, ACTH.

27 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING EVALUACION DIAGNOSTICA : Pruebas de detección. Pruebas de confirmación. Pruebas de localización.

28 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING EVALUACION DIAGNOSTICA PRUEBAS DE DETECCION.- Cortisol plasmático basal. Ritmo circadiano de cortisol. Prueba de supresión con 1 mg. de dexametasona. Cortisol urinario libre en orina de 24 horas.

29 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING SUPRESION NOCTURNA CON 1 mg. DEXA : 1 mg. DEXA a las 23:00 hrs. Cortisol plasmático a las 08:00 hrs (< 5 g/dl). VENTAJAS: –Baja frecuncia de falsos negativos. –Fácil y económica. DESVENTAJAS: –Alta frecuencia de falsos positivos. –Falsos positivos: Depresión, stress, alcoholismo, obesidad, medicamentos (pills, antiepilépticos)

30 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING CORTISOL URINARIO LIBRE: Molécula metabólicamente activa. Se eleva al saturarse la transcortina (cortisol plasmático > 24 g/dl). VENTAJAS: –Secreción en 24 horas. –Sensibilidad y especificidad: 96%. –Falsos positivos: Stress, depresión, esteroides. DESVENTAJAS: –Colección de orina de 24 hrs.

31 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING EVALUACION DIAGNOSTICA PRUEBA DE CONFIRMACION.- Supresión con 0.5 mg dexametasona cada 6 hrs. por 48 hrs. ( dosis baja ).

32 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING EVALUACION DIAGNOSTICA PRUEBAS DE LOCALIZACION.- Supresión con 2.0 mg. dexametasona cada 6 hrs. por 48 hrs. (dosis alta). ACTH basal. Supresión nocturna con 8 mg. dexametasona. Estimulación con CRH. Muestreo de ACTH del seno venoso petroso inferior. TAC o MRI de hipófisis o suprarrenales.

33 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING SUPRESION NOCTURNA 1 mg DEXAMETASONA < 5 g / dl> 5 g / dl NORMAL CORTISOL URINARIO LIBRE 30 - 80 g / d> 80 g / d NORMALANORMAL PROB. SIND. DE CUSHING

34 CORTISOL PLASMATICO < 5 g / dl o CORTISOL URINARIO LIBRE < 20 g / d NORMAL SIND. DE CUSHING PROBABLE PRUEBA DE SUPRESION CON 0.5 mg. DEXAMETASONA c / 6 Hr. POR 48 Hrs. CORTISOL PLASMATICO > 5 g / dl o CORTISOL URINARIO LIBRE > 20 g / d SINDROME DE CUSHING GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING

35 GLANDULAS ADRENALES PRUEBA DE SUPRESION CON 2.0 mg. DEXAMETASONA c / 6 Hr. POR 48 Hrs. CORTISOL PLASMATICO < 50 % BASAL o CORTISOL URINARIO LIBRE < 50 % BASAL CORTISOL PLASMATICO > 50 % BASAL o CORTISOL URINARIO LIBRE > 50 % BASAL ENFERMEDAD DE CUSHING ADENOMA ADRENAL ACTH BAJAACTH ALTA SECRECION ECTOPICA ACTH

36 GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING TRATAMIENTO: Cirugía transesfenoidal. Radioterapia. Adrenalectomía bilateral. Medicamentos.

37 GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING CIRUGIA TRANS-ESFENOIDAL.- Tratamiento de primer elección. 85 - 90% de curación a 4 años. 45 - 75% de curación en caso de extensión supraselar o invasión a duramadre.

38 GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING RADIOTERAPIA.- Alternativa de tratamiento si falla la Qx. Radiación de alto voltaje con 60 Co. Dosis total recomendada: 4000 - 5000 rad. Resultados favorables en 50%. Mejores resultados en jóvenes o < 40 años. 6 - 18 meses para establecerse el efecto. Riesgo de panhipopituitarismo.

39 GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING CIRUGIA ADRENAL : Adrenalectomía total bilateral. Síndrome de Nelson ( 20% de los casos ). Complicaciones: Infección (20%), Tromboembolismo (5%).

40 GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING SINDROME DE NELSON.- Adrenalectomía total bilateral por Enf. de Cushing: –Tumor hipofisiario ACTH, macroadenoma, invasivo. –Cefalea, hemianopsia bitemporal. –Hiperpigmentación. – ACTH.

41 GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING MEDICAMENTOS.- Disminución en la secreción de ACTH: –Ciproheptadina ( 24 mg/día ). –Bromoergocriptina ( 10 - 20 mg día ). –Acido valproico ( 400 - 600 mg/día ). Inhibición en la secreción de cortisol: –Aminoglutetimida ( 1000 - 1500 mg / día). –Metirapona ( 500 - 4500 mg/día ). –Ketoconazol ( 600 - 800 mg/día ). –Mitotane ( 2000 - 6000 mg/día ).

42 PREGNENOLONA DESOXI- CORTISCOSTERONA GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING ANDROSTENDIONA KETOCONAZOL ANDROSTENDIONA CORTICOSTERONA ALDOSTERONA DESOXICORTISOL CORTISOL TESTOSTERONA DIHIDRO - TESTOSTERONA PREGNENOLONA PROGESTERONA 17 - ALFA HIDROXI - PROGESTERONA DEHIDROEPI - ANDROSTERONA COLESTEROL

43 CORTICOSTERONA GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING ANDROSTENDIONA CORTICOSTERONA ALDOSTERONA DESOXICORTISOL CORTISOL TESTOSTERONA DIHIDRO - TESTOSTERONA PREGNENOLONA PROGESTERONA PREGNENOLONA 17 - ALFA HIDROXI - PROGESTERONA DESOXI - DEHIDROEPI - ANDROSTERONA COLESTEROL METIRAPONA

44 GLANDULAS ADRENALES ENFERMEDAD DE CUSHING ANDROSTENDIONA CORTICOSTERONA ALDOSTERONA DESOXICORTISOL CORTISOL TESTOSTERONA DIHIDRO - TESTOSTERONA PREGNENOLONA PROGESTERONA 17 - ALFA HIDROXI - PREGNENOLONA 17 - ALFA HIDROXI - PROGESTERONA DESOXI - DEHIDROEPI - ANDROSTERONA COLESTEROL AMINOGLUTETIMIDA

45 GLANDULAS ADRENALES ADENOMAS SUPRARRENALES TRATAMIENTO: Adrenalectomía unilateral. Remplazo hormonal post-operatorio por supresión del eje hipotálamo - hipófisis - adrenal.

46 GLANDULAS ADRENALES CARCINOMA ADRENAL TRATAMIENTO: Extirpación quirúrgica de la masa tumoral. Radioterapia + Mitotane. Sobrevida promedio ante metástasis: 8.4 meses.

47 GLANDULAS ADRENALES SECRECION ECTOPICA DE ACTH TRATAMIENTO.- Resección quirúrgica del primario. Quimioterapia o radioterapia del primario si no es resecable. Inhibidores de la secreción de cortisol. –Metirapona, aminoglutetimida, ketoconazol. Inibidores competitivos del receptor glucocorticoide? –RU - 486.

48 GLANDULAS ADRENALES SINDROME DE CUSHING CAUSAS DE MUERTE: Sobrevida promedio sin Tx= 5 años. –Infecciones. –Hipertensión arterial. –Enf. cardiovascular aterosclerótica. –Suicidio.

49 GLANDULAS ADRENALES INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

50 GLANDULAS ADRENALES INSUFICIENCIA ADRENOCORTICAL DEFINICIÓN.- Conjunto de hallazgos clínicos que resultan de la disminución del efecto tisular de los glucocorticoides y mineralocorticoides.

51 GLANDULAS ADRENALES INSUFICIENCIA ADRENAL PRIMARIA

52 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA: - Aguda. - Crónica. SECUNDARIA: - Aguda. - Crónica. TERCIARIA.

53 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA SÍNTOMAS GENERALES.- Pérdida de peso Fiebre Astenia y adinamia Mialgias y artralgias Deshidratación Anorexia Hiperpigmentación o vitiligo.

54 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES: Anorexia. Náuseas y vómito. Dolor abdominal crónico. Diarrea. Esteatorrea. Fosfatasa alcalina.

55 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA HEMODINAMIA: Hipotensión arterial. Hipotensión postural. - Falta del efecto permisivo de los glucocorticoides sobre la síntesis y acción de las catecolaminas. - Disminución del efecto directo de los glucocorticoides sobre la musculatura vascular. - Disminución del efecto directo de los glucocorticoides sobre los péptidos vasoactivos.

56 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA EFECTOS RENALES: Disminución en filtración glomerular. Disminución en el flujo sanguíneo renal. Secreción inapropiada de ADH.

57 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA MANIF. PSIQUIÁTRICAS: Sx. Psiquiátricos (64-86%). Depresión, apatía, confusión. Psicosis,paranoia,esquizofrenia (raros). Reversibles al tratamiento glucocorticoide.

58 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA SIGNOS HEMATOLÓGICOS: Eosinofilia (10-20%). Neutropenia. Anemia.

59 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA MANIF. DE LABORATORIO: Hipoglucemia. Retención de azoados. Hiponatremia. Hiperkalemia. Hipercalcemia.

60 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA SÍNTOMAS Y SIGNOS:

61 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL SECUNDARIA PRESENTACIÓN CLÍNICA : Presentación clínica más bizarra. Principales hallazgos clínicos: hipoglucemia, pérdida de peso, hipotensión, anemia, fatiga, náusea,vómito. No hay hiperpigmentación.

62 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA ETIOLOGÍA: Adrenalitis autoinmune. Infecciones. Enf. Metastásica. Hemorrágica. Drogas. Trastornos infiltrativos.

63 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA ADRENALITIS AUTOINMUNE.- Causa más común de Insuf. Suprarrenal Primaria (65 - 84%). Infiltración de células mononucleares difusa que conduce a atrofia de la corteza, pero no de la médula suprarrenal. Asociada comúnmente a otras endocrinopatías. Anticuerpos antiadrenales positivos en 70% de los casos.

64 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA Etiología: Autoinmune.- –Sd. Poliglandular autoinmune tipo I – Sd. Poliglandular autoinmune tipo II.

65 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA SIND. PLURIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO I: Candidiasis mucocutánea crónica. Hipoparatiroidismo primario. Enf. de Addison (< 10 años de edad). Casi exclusivo de niños o adultos jóvenes. Relación hombre:mujer = 1.5:5.0 Ocurrencia en forma esporádica o familiar. No asociada a HLA.

66 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA SIND. PLURIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO I: Otras enfermedades asociadas.- Hepatitis activa crónica. Síndrome de mala absorción. Anemia Perniciosa. Insuficiencia gonadal. Alopecia.

67 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA SIND. PLURIGLANDULAR AUTOINMUNE TIPO II: Enf. de Addison + Enf. Tiroidea y/o IDDM (Schmidt). No debe ocurrir hipoparatiroidismo o candidiasis. Incidencia máxima en la 3-4 década de la vida. Relación hombre : mujer = 1.8 : 1.0. Constituye 50 % de los casos de Enf. de Addison Idiopático. Asociado a HLA B8.

68 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL PRIMARIA INFECCIONES.- Tuberculosis. Histoplasmosis, blastomicosis. Coccidioidomicosis, criptococosis. Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. –Citomegalovirus, toxoplasmosis,Kaposi, etc.

69 DIAGNÓSTICO.- Historia clínica. Examen físico. Determinaciones basales: –Cortisol y ACTH plasmática basal. –Cortisol urinario libre en orina de 24 hrs. Pruebas dinámicas: –Prueba de metirapona. –Prueba de hipoglucemia. –Prueba rápida de ACTH (standard y dosis baja). –Prueba de CRH. GLANDULAS ADRENALES INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

70 PRUEBA DE CORTROSYN RÁPIDA (STANDARD).- Estimulación de Cortisol. ACTH b 1-24 sintética (Cosyntropin). Protocolo: –No requiere ayuno, cualquier horario. –250 ug IV ó IM –Cortisol plasmático: basal, 30 y 60 min. Rxn. colaterales: alérgicas. GLANDULAS ADRENALES INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

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72 PRUEBA DE CORTROSYN RÁPIDA (STANDARD).- INTERPRETACION: Respuesta normal: Incremento a 18 ugr./dl 30min. después de la administración de ACTH. GLANDULAS ADRENALES INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

73 PRUEBA DE ESTIMULACION LARGA CON ACTH: PROTOCOLOS.- 0.25 mg. de ACTH sintètica en infusiòn IV en 6-8 hrs. (la cual puede ser repetida por 3 dìas). Checar el nivel de cortisol al final de la infusiòn. Respuesta normal: Cortisol plasmàtico mayor de 30 ugr./dl. al final de la infusiòn (descarta insuf. adrenal primaria). GLANDULAS ADRENALES INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

74 PRUEBA DE ACTH LARGA PRUEBA DE ACTH CORTA RESPUESTA NORMAL Cortisol plasmático 30´ o 60´ > 496 nmol/L SIN RESPUESTA Cortisol plasmático 30´ o 60´ < 496 nmol/L FUNCION SUPRARRENAL NORMAL INSUF. SUPRARRENAL 1° vs 2° vs 3° INSUF. SUPRARRENAL EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

75 PRUEBA DE ACTH LARGA RESPUESTA NORMALSIN RESPUESTA INSUF. SUPRARRENAL SECUNDARIA INSUF. ADRENOCORTICAL PRIMARIA ACTH BASAL BAJA ACTH BASAL ELEVADA INSUF. SUPRARRENAL EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

76 GLANDULAS ADRENALES INSUFICIENCIA SUPRARENAL ESTUDIOS DE IMAGEN: Util en el diagnóstico diferencial de las etiologías de la Insuf.adrenal primaria y secundaria. Tomografía computada = Resonancia magnética.

77 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL CRONICA TRATAMIENTO: Dosis de remplazo: 12 - 15 mg. hidrocortisona / m 2 / día. 7.5 mg. prednisona /día. (2/3 dosis en am, 1/3 dosis en pm ). Primaria: 9 alfa - fluorhidrocortisona, 50 - 200 µgr./día. Secundaria: No requiere mineralocorticoides.

78 GLANDULAS ADRENALES INSUF. SUPRARRENAL AGUDA TRATAMIENTO: Ante la sospecha tomar inmediatamente muestras de sangre para cortisol plasmático y ACTH. Hidrocortisona 100 mg. IV cada 6 - 8 hrs. Sol. mixta (Glucosado 5% + Fisiológico) hasta obtener estabilización hemodinámica. Tan pronto mejora el paciente ( 3 - 5 días ), volver a remplazo ( 12 - 15 mg. hidrocortisona / m 2 / día ).