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Antipsicóticos: Aspectos farmacológicos y clínicos. Dr. Miguel Cuadra Curso de Psiquiatría Me-4016. Mayo 2011.

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1 Antipsicóticos: Aspectos farmacológicos y clínicos. Dr. Miguel Cuadra Curso de Psiquiatría Me Mayo 2011.

2 Definiciones: Antipsicóticos. psicosis Grupo heterogéneo de sustancias químicas útiles en el tratamiento sintomático de los distintos tipos de psicosis.

3 Definiciones: Psicosis: Psicosis: Pérdida de contacto con la realidad. Manifestaciones clínicas: Ideas delirantes. Alucinaciones. Esquizofrenia. Trastorno psicótico prototipo: Esquizofrenia.

4 Definiciones: Antipsicóticos. Los antipsicóticos son también denominados: tranquilizantes mayores o neurolépticos. neurolépticos. Del griego: neuro: nervio y lepto: atar.

5 Antipsicóticos. Principal mecanismo de acción: Bloqueo de receptores D 2 D 2 de dopamina.

6 Repito: Bloqueo de receptores D 2 D 2 de dopamina.

7 Dopamina. -Catecolamina derivada del aminoácido: -L-tirosina. -Actúa como neurotransmisor y hormona. - -A nivel del SNA tiene acción simpaticomimética y provoca incremento de la FC y de la PA. -

8 Dopamina. -Tiene múltiples funciones en el cerebro: - comportamiento, - la cognición, - la actividad motora fina, - la motivación y la recompensa (adicciones), - la regulación de la producción de leche, - el sueño, - el humor, - la atención y el aprendizaje.

9 Receptores de Dopamina. Familia de receptores de distintos subtipos: D1, D2, D3, D4 y D5. La dopamina es el principal ligando endógeno. Los antipsicóticos tienen acción de antagonistas. Las drogas estimulantes actúan como agonistas indirectos. Receptor D2: Receptor metabotrópico ligado a una proteína G (proteína ligadora del nucleótido Guanina), el subtipo G α i que genera inhibición de la producción de AMPc a partir del ATP como segundo mensajero.

10 Acciones de los ligandos sobre los receptores: Agonista: Sustancia que estimula la acción del receptor (activando proteínas G o canales iónicos). Muchos de los neurotransmisores naturales tienen acción de agonistas. Agonista parcial: Estimula la acción del receptor, en forma menos intensa que el agonista completo. Antagonista: Antagonista: Bloquea la acción de los diversos ligandos sobre el receptor. No tienen acción intrínseca, en presencia de agonistas bloquean la acción de estos. Agonista inverso parcial: Tiene menor acción que los agonistas inversos. Agonista inverso: Tienen acción opuesta a la de los agonistas.

11 Enfermedades asociadas a disfunción dopaminérgica. Fobia Social. Síndrome de Tourette (1885). Enfermedad de Parkinson (1817). Esquizofrenia. Síndrome neuroléptico maligno. TDAH. Dependencia a alcohol y drogas (Núcleo accumbens).

12 Indicaciones para el uso de los antipsicóticos: Tienen múltiples indicaciones, algunos ejemplos: Psicosis: Esquizofrenia Psicosis por drogas. Agitación. Trastorno afectivo bipolar. …Insomnio. Contraindicados: Demencia por cuerpos de Lewy (alto riesgo de síntomas extrapiramidales.

13 Vías dopaminérgicas 1- Mesolímbica: Sitio de acción de los antipsicóticos Control de síntomas positivos de las psicosis.

14 Vías dopaminérgicas 2- Nigroestriada: Relacionado con los efectos extrapiramidales, la diskinesia y los tics.

15 Sustancia nigra mesencéfalo Extensa lámina neuronal que se encuentra en el mesencéfalo, en el límite entre el tegmento y la parte anterior del pedúnculo cerebral. El color oscuro es debido al contenido en melanina. Esta zona produce dopamina, que los ganglios basales necesitan como transmisor.

16 Vías dopaminérgicas 3- Mesocortical: Relacionado con sedación y los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.

17 Vías dopaminérgicas 4- Tuberonifundibular: Relacionado con la hipófisis y la hiperprolactinemia.

18 Clasificación de los antipsicóticos. Típicos y atípicos. De primera y segunda… generación. De alta y de baja potencia. Incisivos o no incisivos.

19 Grupos de antipsicóticos: A-típicos. 1. Fenotiazinas: Alifáticas: Clorpromazina (Largactil®), Levomepromazina (Sinogan®). Piperidínicas: Tioridazina (Melleril®) Piperazinicas: Trifluoperazina (Stelazine®), Perfenazina (Trilafon®), Flufenazina (Anatensol ® decanoato). 2. Tioxantenos: Tiotixeno (Navane ®). Butirofenonas: Haloperidol (Haldol ®).

20 Grupos de antipsicóticos: B-Atípicos (Segunda generación). Clozapina (Leponex®, Clozaril®). Quetiapina (Seroquel®). Risperidona (Risperdal®, Spiron®). Olanzapina (Zyprexa®). Ziprazidona (Geodon®).

21 Grupos de antipsicóticos: B-Atípicos (Tercera generación). Agonistas parciales de los receptores de dopamina. Sulpiride (Dogmatil®). Aripripazole (Abilify®). Paliperidona (Invega®).

22 Antipsicótico típico o convencional: Tiene al menos las siguientes acciones: 1- Bloqueo de receptores D2 de dopamina (DA). 2-Bloqueo de receptores muscarínicos de acetilcolina (M1). 3-Bloqueo de receptores alfa 1 adrenérgicos (α1). 4-Bloqueo de receptores de histamina (H1).

23 Típicos Producen saturación (bloqueo de un 90%) de los receptores postsinápticos D2 de dopamina en la vía nigroestriada. Lo que explica la alta posibilidad de generar extrapiramidalismo. La unión al receptor es más fuerte y duradera.

24 Antipsicótico atípico 5HT2A Tiene ación dual como antagonista de serotonina (sobre receptor 2A de serotonina: 5HT2A ) y dopamina. La acción sobre serotonina favorece la liberación de dopamina. Además suele involucrarse con muchos otros tipos de receptores.

25 Atípicos Producen el bloqueo de % de los receptores postsinápticos D2 de dopamina en la vía nigroestriada. Producen menos síntomas extrapiramidales (por debajo delumbral). Conservan el efecto antipsicótico (acción en la vía mesolímbica). La unión al receptor es más laxa (hit and run).

26 Fisiopatología y manejo de los efectos secundarios de los antipsicóticos.

27 Principal mecanismo: Bloqueo de receptores D 2 de dopamina.

28 Bloqueo D 2 en vía nigroestriada. Efectos extrapiramidales. Parkinsonismo secundario. Acatisia. Crisis distónicas. Crisis atónicas. Disquinesia tardía. Disquinesia tardía.

29 Efectos extrapiramidales. Más frecuente con el uso de: Trifluoperazina, Flufenazina, Perfenazina y Haloperidol (típicos de alta frecuente). Menos frecuente con el uso de Clozapina, Olanzapina y Quetiapina (atípicos).

30 Parkinsonismo secundario. Síntomas idénticos a los observados en la enfermedad de Parkinson: Tremor, rigidez muscular, fascies en máscara, bradicinesia o acinesia, seborrea. Se recomienda el uso de: Biperideno: 2-8 mg/día. Difenhidramina: 100 mg/día.

31 Acatisia. Sensación de no poder permanecer quieto en una posición. Síndrome de piernas inquietas. Se recomienda: Biperideno. Difenhidramina o Diacepam 5 mg bid o tid VO.

32 Crisis distónicas. Distonías agudas. Contracturas involuntarias y dolorosas de masas musculares. Por ejemplo: Tortícolis, crisis oculogiras, opistótonos, protrusión lingual. Emergencia médica! Manejo inicial con Biperideno 5 mg q8- 12h IM.

33 Crisis atónicas. Efecto extrapiramidal infrecuente. Sensación súbita de disminución de lafuerza muscular, lo que dificulta mantenerse de pie. Responde al uso de Biperideno.

34 Discinesia tardía. Por supersensibilidad de los receptores de dopamina, tras bloqueo prolongando de los receptores. Se puede presentar en 1-2% de consumidores crónicos de antipsicóticos a dosis altas. Movimientos involuntarios que involucran principalmente la lengua, mandíbula y labios; también músculos distales de los miembros y musculatura del tronco.

35 Discinesia tardía. Suele ser de muy difícil manejo. Tiende a ser irreversible. Se recomienda utilizar: El mismo antipsicótico a dosis bajas. Antipsicóticos atípicos como Clozapina. Benzodiacepinas. No se recomienda usar antiparkinsonianos!

36 Síndrome amenorrea galactorrea. Por bloqueo a nivel tuberoinfundibular. La Dopamina es el inhibidor de liberación de Prolactina. Se genera hiperprolactinemia. Con atraso menstrual o amenorrea franca. Galactorrea en mujeres y ginecomastia en varones.

37 Síndrome amenorrea galactorrea. Suele persistir con el paso del tiempo. Se recomienda: Suspender el antipsicótico. Usar (temporalmente) Bromocriptina.

38 Síndrome neuroléptico maligno. Poco frecuente (0,2-0,5%). Inicio: 3-9 días tras el inicio del tratamiento. Caracterizado por: Síndrome extrapiramidal progresivo, con rigidez severa, bradicinesia, catatonia, disartria, disfagia. Alteración de la conciencia (estupor, como). Hipertermia. Hipertensión arterial lábil, taquicardia, diaforesis.

39 Síndrome neuroléptico maligno. Se puede complicar con: Tromboembolismo pulmonar. Neumonía por aspiración. Coagulación intravascular diseminada. Rabdomiolisis, mioglobinuria, insuficiencia renal aguda. Trastornos hidrolectrolítico.

40 Síndrome neuroléptico maligno. Manejo: #1 Suspender los antipsicóticos. Tratamiento sintomático. Agonistas de dopamina: Amantadina 100 mg bid-tid, Bromocriptina 5-30 mg/día. Unidad de cuidados intensivos. (El cambiar de antipsicótico NO es una medida inmediata).

41 Otros efectos secundarios de los antipsicóticos.

42 Crisis convulsivas. Disminuyen el umbral para las crisis convulsivas. Aumentan la actividad neuronal a nivel del tálamo. Pueden generar convulsiones espontáneos en pacientes no epilépticos.

43 Somnolencia. Más frecuente por: Clorpromazina. Tioridazina. Levomepromazina y Clozapina. Valorar: Reducir dosis. Fraccionar dosis. Sustituir por otro antipsicótico.

44 Hipotensión arterial/ ortostática. Depresión del centro vasomotor del tálamo y dilatación del extremo venoso del capilar. La hipotensión ortostática se debe al bloqueo de la acción de la acetilcolina a nivel de la cadena ganglionar simpática paravertebral: impide la respuesta vasoconstrictora. Puede requerir de reposo, Fenilefrina o incluso de infusión de solución salina.

45 Efectos anticolinérgicos. Más frecuente por antipsicóticos de baja potencia, con gran afinidad por los receptores muscarínicos. Principalmente con la tioridazina. Por ejemplo: Xerostomía, estreñimiento, retención urinaria, crisis de glaucoma, taquicardia refleja (por bloqueo vagal).

46 Fotodermatitis. Más frecuente tras el uso de Clorpromazina y Tioridazina. Se recomienda: Evitar la exposición al sol. Sustituir el antipsicótico.

47 Disfunción sexual. Más frecuente con el uso de Tioridazina. Disfunción eréctil o inhibición de la eyaculación. Se recomienda: Disminuir la dosis o Sustituir el antipsicótico.

48 Efectos metabólicos. Aumento de peso! Resistencia a la acción de la insulina o diabetes mellitus. Más frecuente con antipsicóticos atípicos como: Clozapina y Olanzapina.

49 Hematológicos. Leucopenia con o sin agranulocitosis. Más frecuente tras el uso de: Clozapina, Haloperidol y Clorpromazina. Se recomienda usar estimulantes de la médula ósea como ácido fólico o carbonato de litio.

50 Cardiotoxicidad. Prolongación del intervalo QT, PR y aplanamiento de la onda T. Pude desencadenar arritmias. Mayor riesgo con la Tioridazina y menor con la Trifluoperazina.

51 Hipotermia Por depresión en el bulbo raquídeo. Se han reportado temperaturas de hasta 35 °C.

52 Antipsicóticos de uso frecuente.

53 Clorpromazina Prototipo de los antipsicóticos. Descubierta accidentalmente en 1952 por el doctor francés Henry Lobori. Nombres de patente: Largactil®,Thorazine ® Grupo: Fenotiazina alifática. Antipsicótico típico de baja potencia. Presentaciones: Tabletas de 10 y 100 mg. Ampollas de 25 mg/ml.

54 Clorpromazina Rango de dosificación: 200 a 800 mg/día. Máximo: 1 g/día. Indicaciones: Esquizofrenia. Psicosis Episodios maniacos. Exceso de hiractividad motriz en niños con TDAH. Nauseas y vómitos. Intranquilidad previo a cirugía. Porfiria aguda intermitente. Hipo intratable. … Trastorno afectivo bipolar.

55 Clorpromazina Efectos adversos frecuentes: Extrapiramidalismo. Hiperprolactinemia. Empeoramiento de los síntomas negativos y conductuales (por su acción a nivel mesocortical:Síndrome deficitario inducido por neurolépticos). Efectos anticolinérgicos. Sedación y aumento de peso por efecto anthistamínico. Mareos, sedación, hipotensión por bloqueo α 1.

56 Clozapina Nombres de patente: Leponex®,Clozaril ® Prototipo de los antipsicóticos atípicos. Funciona también como regulador del humor. Requiere estrictos controles de laboratorio (hemogramas). Presentaciones: Tabletas de 25 y 100 mg.

57 Clozapina Rango de dosificación: 300 a 450 mg/día. Indicaciones: Esquizofrenia resistente. Reducción de riesgo suicida en pacientes con esquizofrenia, y trastorno esquizoafectivo..… Disquinesia tardía. … Trastorno afectivo bipolar resistente a tratamiento.... Pacientes violentos con psicosis u otros trastornos cerebrales resistentes.

58 Clozapina Efectos adversos frecuentes: Leucopenia/Agranulocitosis. Sedación y aumento de peso por efecto antihistamínico. Mareos, sedación, hipotensión por bloqueo α 1. Extrapiramidalismo (raro). Aumento de peso, dislipidemia, diabetes.

59 Haloperidol Descubierto en 1958 por Janssen. Nombre de patente: Haldol®. Grupo: Butirofenona. Antipsicótico típico de alta potencia. Neuroléptico. Presentaciones: Tabletas de 5 mg. Solución 0.1 mg/gota. Ampollas de 5 mg/ml. Depot: Decanoato de Haloperidol.

60 Haloperidol Rango de dosificación: 1 a 40 mg/día. Máximo: 60 g/día. Indicaciones: Psicosis Tics en la enfermedad de la Tourette. … Trastorno afectivo bipolar. … Problemas conductuales en las demencias.

61 Haloperidol Efectos adversos frecuentes: Extrapiramidalismo: Acatisia, disquinesia tardía. Síndrome neuroléptico maligno (raro). Hiperprolactinemia: Síndrome amenorrea galactorrea. Empeoramiento de los síntomas negativos y conductuales (a dosis altas). Aumento de peso (mecanismo desconocido). Mareos, sedación, hipotensión por bloqueo α 1.

62 Perfenazina Nombres de patente: Trilafon®. Grupo: Fenotiazina piperazinica. Antipsicótico típico de alta potencia (perfil de efectos adversos similares al Haloperidol). Neuroléptico. Presentaciones: Tabletas de 4 mg.

63 Perfenazina Rango de dosificación: En psicosis: 12 a 24 mg/día en paciente ambulatorio. 16 a 64 mg en paciente hospitalizado. Indicaciones: Psicosis Nausea, vómitos. … Trastorno afectivo bipolar. … Otros trastornos psicóticos.

64 Risperidona Nombres de patente: Risperdal®, Spiron®. Antipsicótico atípico o 2° generación: Mayor control de síntomas negativos. Presentaciones: Tabletas de 1,2.3 mg. Solución 1 mg/ ml. Depot: Risperdal consta®.

65 Risperidona Rango de dosificación: 1 a 6 mg/día vo. Indicaciones: Esquizofrenia. Prevenir recaídas en la esquizofrenia. Otros trastornos psicóticos. Manía aguda. … Mantenimoiento en trastorno afectivo bipolar. … Depresión bipolar. … Problemas conductuales en las demencias. … Problemas conductuales en niños y adolescentes. … Trastornos en el control de impulsos.

66 Risperidona Efectos adversos frecuentes: Aumento de peso. Aumento de riesgo de diabetes mellitus y dislipidemia. Extrapiramidalismo (dosis dependiente). Disquinesia tardía (raro vs típicos). Se recomienda: Peso/ IMC basal y control del peso. Glicemia, perfil lipídico, toma de presión arterial, medir la circunferencia abdominal.

67 Tioridazina Nombres de patente: Melleril® Grupo: Fenotiazina piperidínica. Antipsicótico típico de baja potencia. Excluido por FDA y en CR por el Ministerio de Salud en Junio Presentaciones: Tabletas de 10 y 100 mg.

68 Tioridazina Rango de dosificación: 200 a 800 mg/día. Indicaciones: Esquizofrenia, pacientes que NO responden a otros antipsicóticos. … Psicosis orgánicas.

69 Tioridazina Efectos adversos frecuentes: Extrapiramidalismo. Hiperprolactinemia. Priapismo, eyaculación retardada. Retinopatía pigmentaria (a dosis altas). #1 Efectos anticolinérgicos. Prolongación de QTc. Arritmias ventriculares. Muerte súbita!

70 Tiotixeno Nombres de patente: Navane®. Grupo: Tioxanteno. Antipsicótico típico de alta potencia. Mayor efecto en control de síntomas negativos, en comparación con otros típicos. Presentaciones: Tabletas de 10 mg. Rango de dosificación: mg/día. Máximo 60 mg/día.

71 Trifluoperazina Nombres de patente: Stelazine®. Grupo: Fenotiazina piperazinica. Antipsicótico típico de alta potencia. Presentaciones: Tabletas de 5 mg. Rango de dosificación: mg/día. Máximo 30 mg/día.

72 Dosis equipotentes: 100 mg de Clorpromazina son equipotentes a: 100 mg de Tioridazina. 2 mg de Haloperidol. 5 mg de Trifluoperazina. 8 mg de Perfenazina. 75 mg de Clozapina. 2 mg de Risperidona. 5 mg de Olanzapina.

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