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Farmacocinética en el paciente crítico Luis Enríquez, MD. Residente Anestesiología Tutores: Dr. O. Medina y Dr. O. Cañas Diciembre, 2011.

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1 Farmacocinética en el paciente crítico Luis Enríquez, MD. Residente Anestesiología Tutores: Dr. O. Medina y Dr. O. Cañas Diciembre, 2011

2 Introducción El paciente crítico tiene un espectro de disfunción orgánica Se requiere tratamiento con una variedad de medicamentos Para individualizar cada paciente es necesario conocer algunos principios generales de los procesos que se afectan en los pacientes críticos

3 Manejo del paciente crítico Soporte general de los órganos en falla Tratamiento especifico del proceso de base Prevención de complicaciones Lograr una concentración efectiva y segura de medicamentos depende de factores del medicamento y de factores del paciente

4 Definiciones Farmacocinética Estudio de los procesos que determinan la concentración de un medicamento en su sitio de acción Que le hace el cuerpo al medicamento Farmacodinamia Estudio de los procesos bioquímicos y fisiológicos de los medicamentos, mecanismos de acción y relación entre concentración y efecto Que le hace el medicamento al cuerpo

5 Mecanísmos farmacocinéticos básicos Absorción del medicamento Transporte en sangre Metabolísmo Excreción del medicamento Excreción de metabolítos Distribución en los tejidos Boucher, B. et al. Pharmacokinetic Changes in Critical Illness, Crit Care Clin 22 (2006) 255– 271

6

7

8 Conceptos básicos

9 Absorción en el paciente crítico Farmaco: Tamaño, solubilidad, lipofilicidad, pKa, estabilidad Entorno: pH, flujo sanguíneo, área de superficie, motilidad GI Inicio – Predictibilidad - Titulabilidad

10 Enoxaparina Crit Care Med 2003 Vol. 31, No

11 Absorción enteral Para medicamentos que se absorben entre el estomago y el cólon puede existir metabolísmo de primer paso Flora enzimas intestinales, hepáticas, pancreáticas pueden inactivar medicamentos (morfina, propranolol) ó activarlos (Enalapril, Enalaprilat) Para conversión de ciclosporina oral a IV: dosis por 1/3 Varía si se administran otros medicamentos como Itraconazol

12 Reducida absorción intestinal Atrofia intestinal Vellosidades disminuidas Función celular comprometida Función enzimática comprobada disminuida Posible alteración en absorción Hipomotilidad Por ileo, falta de estímulo, medicamentos Especialmente opioides Puede comprometer vaciamiento gástrico Posible alteración en absorción

13 Alteraciones en función de barrera Paciente con sepsis Efecto de citoquinas y efecto citopático de endotoxina Causa un área menor de absorción Incremento relativo de poros grandes Posibles alteraciones secundarias en absorción

14 Incompatibilidad física Alteraciones en pH intestinal y su influencia en el estado de ionización de los medicamentos Ejemplo: Requerimento de pH ácido para absorción de Itraconazol vs Profilaxis enfermedad ácido péptica Otro problema es la administración concurrente con nutrición enteral La warfarina se une a la formula Evidencia in vitro. El PT se prolonga cuando se suspende la vía enteral Fenitoina, minociclina y tetraciclina: Evidencia clínica Datos inconcluyentes para fluconazol y ciprofloxacina

15 Distribución La distribución depende de varios factores, incluyendo: Gasto cardiaco, unión a proteinas, permeabilidad de los tejidos, liposolubilidad, pH del ambiente, pKa del medicamento. Modelos complejos para incorporar estas variables, sin embargo el modelo bicompatimental funciona bien para la mayoría de los medicamentos

16 Aplicación clínica del VD Dosis de carga C=D/Vd C x Vd=D

17 Concentración objetivo Regimen empírico Guiado por antibiograma El antibiograma reporta la MIC Se pueden medir concentraciones pico y valle Tanto subdosificación como sobredosificación Previene falta de efecto y toxicidad

18 Farmacocinética de acuerdo a parametros farmacodinámicos Concentración pico blanco para aminoglucosidos: 8 a 10 veces la MIC Area sobre la MIC: 100mgxh/L en 24 horas Regimenes de ¨dosis de intervalos extendidos¨ Menos nefrotoxicidad igual ototoxicidad Efecto postantibiotico Pagkalis, S. et al. Pharmacological Considerations for the Proper Clinical Use of Aminoglycosides. DRUGS Volume 71 - Issue 17 - pp

19 Aplicación: Problema con los Macrólidos Adulto joven, sepsis por Pseudomona, 1.65cm estatura, peso 80kg al ingreso y 100kg luego de reanimación. IBW: 60kg VD trobamicina: 0.25 L/kg Concentración blanco: 8mg/L DOSIS DE CARGA: 60kg (0.25L/kg)(8mg/L)= 120mg DOSIS por peso= 1.5 a 2 mg/kg IBW= 90 a 120 mg vs

20 Definitivamente, 20L en reanimación cambian la farmacocinética…. Rea RS, Capitano B. Optimizing use of aminoglycosides in the critically ill. Semin Respir Crit Care Med Dec;28(6): Review. Mann HJ, et al. Altered aminoglycoside pharmacokinetics in critically ill patients with sepsis.Clin Pharm Feb;6(2): Pagkalis, S. et al. Pharmacological Considerations for the Proper Clinical Use of Aminoglycosides. DRUGS Volume 71 - Issue 17 - pp

21 Efecto del aumento del VD Macrolidos: Hidrofílicos VD influenciado por componente hidrofílico en tejido adiposo + Tercer espacio El VD se puede considerar: VD usando el IBW + Componente hídrico del tejido adiposo: 10% del exceso en Kg + Exceso en peso por tercer espacio en Kg = (0.25 L/kg x 60 Kg) + (0.10 x 20kg) + (100 kg – 80 kg) = 37L

22 Dosis de carga ajustada al nuevo VD VD x C = D 37 L x 8 mg/L = 296 mg DOSIS DE CARGA con VD no ajustado: 60kg (0.25L/kg)(8mg/L)= 120mg DOSIS por peso= 1.5 a 2 mg/kg IBW= 90 a 120 mg

23 Obtención de datos sobre medicamentos Micromedex Cerner Multum Wolters Kluwer

24 Ejemplos de VD MedicamentoVDComentario Warfarina8LAlta unión a proteinas plasmáticas Teofilina, Etanol30LDistribución en el agua corporal total Cloroquina15000LAlta liposolubilidad, secuestro en tejido adiposo NXY 0588LMolecula hidrofílica altamente cargada

25 Dosis de mantenimiento Consideraciones: t1/2 del medicamento Indice terapéutico Carácterísticas del paciente Efecto deseado Factores logísticos Ke, cinética de eliminación Paciente crítico tiene cambios en el Cl y en el VD MD = CL x Cp Infusión contínua vs Bolos

26 Dosis-intervalo de administración para ampicilina 6.6 mg/kg cada 12 horas 11 mg/kg cada 6 horas 15 mg/kg cada 8horas 22mg/kg cada 12 horas Siempre considerar la farmacodinámia

27 Unión a proteinas plasmáticas La fracción no unida a proteinas tiene cambios significativos en el paciente criticamente enfermo La fracción no unida se distribuye libremente a varios tejidos tisulares aumentando el VD Otras consideraciones en metabolísmo Por este tipo de alteraciones es necesario monitorizar niveles en el paciente criticamente enfermo

28 Ratio > 1 preferencia en distribución Ratio < 1 distribución restringida Ratio 1 No preferencia Efecto de la temperatura *Estudio en perros

29 Metabolísmo Flujo sanguíneo hepático Actividad Enzimática Unión a proteinas CL H =Q x E E = fu x CLint/[Q + fu x CLint] Razón de extracción: Alto: >0.7 Intermedio: 0.3 – 0.7 Bajo: <0.3

30 Relación fracción de extracción y flujo hepático

31 Ejemplos de medicamentos

32 Flujo sanguíneo hepático Variaciones aumentan o disminuyen la Cl hepática Se afetan más los que tengan alta fracción de extracción: Ejemplo midazolam, bbloqueadores, lidocaina.. Los de alta extracción son flujo dependientes Sepsis: estado hiperdinámico vs hipodinámico Estados de falla: Shock, IAM, falla cardiaca bajan Cl hepático Ventilación mecánica, vasoconstrictores, vasodilatadores

33 Depuración intrínsica hepática Metabolísmo de fase I más importancia clínica que fase II Pacientes con SIRS: las catecolaminas inhiben CYPs Pacientes de TEC: Aumento de metabolísmo y disminución de efecto de anticonvulsivantes Se recomienda suplemento proteico agresivo McKindley DS, et al. Hepatic drug metabolism in critical illness. Pharmacotherapy 1998;18(4):759–78.

34 Interacciones en CYPs

35 Hinderling, T. et al. Ther Drug Monit 2005;27:71–85

36 Revisión de mediciones de influencia del pH en unión a proteinas Hinderling, P. et al. Ther Drug Monit 2005;27:71–85

37 The 25 drugs in a list of 456 drugs14,15 for which protein binding may influence clinical drug exposure after nonoral administration, with use of cutoffs of >70% for protein binding (fu < 0.3) and 0.28 Qorgan for clearance

38 Unión a proteínas Stress disminuye Albúmina y aumenta AAG En quemados aumento de 2 a 3veces AAG y disminución de 2 veces la Albúmina Medicamentos acídicos (diazepem) que se unen a la albúmina aumentan fracción libre Medicamentos básicos que se únen más a AAG (meperidina, propranolol, lidocaina) disminuye su fracción libre

39 Recomendaciones en enfermedad hepática

40 Excreción Depuración de medicamentos o metabolitos dependiente de función renal: Compromiso multifactorial en pacientes críticos Pacientes críticos con falla renal vs pacientes sin falla renal

41 Pacientes críticos sin falla renal: Potencial de niveles subterapeuticos vs tóxicos

42 Relación vida media vs Cl-Creatinina

43 Efecto de la terapia de remplazo renal Cuando ajustar dosis Cuando dar dosis extra Medicamentos dializables

44 Pacientes con TRR

45 Monitoreo de niveles terapéuticos Alta variabilidad Niveles pico y valle Anticonvulsivantes, inmunosupresores, antibioticos, digoxina Metabolismo tipo Hoffman preferidos

46 Conclusiones Factores que aumentan Disfunción renal Disfunción hepática Disfunción cardiaca Factores que disminuyen GC aumentado Aumento en el Vd Absorción disminuida Aproximación multidisciplinaria, valorar riesgo beneficio Algunos medicamentos requieren corrección de dosis Algunas alteraciones pueden no tener impacto clínico..

47 Gracias.

48 Power, B. et al. Pharmacokinetics of Drugs Used in Critically Ill Adults, Clin Pharmacokinet 1998 Jan; 34 (1): 25-56


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