NUEVOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

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1 NUEVOS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS
FRANCISCA CRUZAT MANDICH RESIDENTE NEUROLOGÍA INFANTIL HCSBA 2007

2 INTRODUCCIÓN En las últimas décadas se han autorizado un número importante de fármacos antiepilépticos (FAE). (1a y 2a generación). A pesar de de ello, existe un 30 % de pacientes con Epilepsia resistente a tratamiento. Por lo tanto, se necesitan nuevos fármacos que mejoren la eficacia y tolerabilidad.

3 ...INTRODUCCIÓN Las Epilepsias son un conjunto de enfermedades de etiopatogenia diversa lo que podría explicar en parte las diferencias importantes que se observan en las respuestas a tratamientos. Por otra parte los FAE no sólo mejoran las crisis, también pueden empeorarlas en función de su mecanismo de acción.

4 ...INTRODUCCIÓN La actividad del SNC depende en gran parte de corrientes iónicas a través de canales de Na⁺, K⁺ y Ca⁺, que se producen mediante proteínas que atraviesan la membrana, ya sea por VOLTAJE o UNIÓN DE NT A RECEPTORES.

5 ETIOPATOGENIA DE LA EPILEPSIA
Pueden ser GENÉTICAS o ADQUIRIDAS. Las de causa GENÉTICA se deben principalmente a CANALOPATÍAS, que son alteraciones estructurales o funcionales de los canales iónicos,

6 REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1):S17-S41S18

7 CRISIS FOCALES Los paroxísmos de despolarización (PSD) se inician en el foco epileptógeno de la corteza o hipocampo con predominio del TONO EXCITADOR. En la corteza cerebral, la AMPLIFICACIÓN se produce por un circuito local y otro remoto (☀)

8 AUSENCIAS GENERALIZADAS
No existe un foco epiléptico como tal. Se produce por alteración de los circuitos entre neuronas piramidales de la CORTEZA y neuronas reticulares y TÁLAMO- CORTICALES. (*) Las neu.T-C (+) la corteza, la descarga paroxística se debe a la presencia de canales T de Calcio activados a bajo voltaje.

9 PRINCIPALES DIANAS PARA LA ACCIÓN DE LOS FAE
En la actualidad se consideran los siguientes mecanismos de acción de los FAE: 1. Inhibición de canales de Na+ y canales de calcio T del tálamo. 2. Facilitación del tono GABA A 3. Inhibición del tono glutamaérgico. 4. Activación de canales de K+ 5.Inhibición de receptores GABA B

10 ...Más recientemente Nuevos FAE que actúan:
Fijándose de forma específica a la subunidad α2δ de los canales de Ca+ o las proteínas de las vesículas sinápticas S V 2A, lo que inhibiría la liberación de NT excitatorios como el glutámico.

11 Inhibición de canales de Na dependientes de voltaje
Responsables de los PA y esenciales en génesis y propagación de crisis. Formado por una Subunidad α : forma el canal y confiere dep. de voltaje , y 2 subunidades β: β1 inactivación, β2 carácter modulador Varias Epilepsias Generalizadas idiopáticas se han asociado a alteraciones de genes que codifican las subunidades. Este canal es el lugar de acción de la mayor parte de los FAE de 1a y 2a generación. REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1):S17-S41S18

12 Inhibición de canales de Ca dependientes de voltaje
Pueden activarse a un umbral alto (L,N,P,Q,R) o bajo (T). La activación de canales N,P/Q presinápticos aumenta el Ca intracelular y facilita liberación de NT (GABA Y GLT). Entrada de Ca por canales L postsinápticos, despolariza la neurona, por lo tanto, su (-) es ANTIEPILEPTÓGENA . La hiperactividad de canales T (neu.T-C), provoca ausencias. Algunos FAE (CBZ, Felb, TPM) (-) canales L y (+) canales de Ca T talámicos y empeoran las Ausencias REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1):S17-S41S18

13 Activación de canales de K+
Se han descrito mas de 40 canales de K+. Se abren y cierran lentamente y mantienen el “FRENO” para que se produzca un tren rápido de los PA, cuando se mantiene el estímulo. La inhibición de estos, provoca descargas paroxísticas. Mutaciones en estos canales (KCNQ2, KCNQ3), se han asociado a Convulsiones neonatales familiares benignas y Epi Generalizadas idiopáticas. La FENITOINA puede reducir la corriente de K+, lo que podria explicar alguno de sus efectos PROCONVULSIVANTES REV NEUROL 2006; 43 (Supl 1):S17-S41S18

14 Otros canales iónicos... Otros mecanismos....
CANALES DE CLORO DEPENDIENTES DE VOLTAJE CANALES H ( hiperpolarization activated cation channels) -Facilitación gabaérgica GABAA - Inhibición gabaérgica GABAB - Inhibición receptor NMDA glutamérgico. - Receptores nicotínicos - Otros ( sistema serotoninérgico, adenosina, Óxido nítrico)

15 Fármacos Antiepilépticos
La mayor parte produce gran variedad de efectos. La mayoría de ellos se han descubierto por casualidad (FNB, AV) o por evaluación de otras sustancias. Utilidad en otras patologías ( dolor neuropático, migraña, trastorno bipolar).

16 Clasificación de FAE Clasificación poco útil porque muchos de los
Actúan sobre canales iónicos: CBZ, FNT, LMT, OXC, ETX Zonisamida. Potencian tono Gabaérgico: BDZ, FNB,TGB, VGB. Múltiples mecanismos: Felbamato, Topiramato, AV. Otros mecanismos: Levetiracetam (LVT) Clasificación poco útil porque muchos de los FAE poseen diversos mecanismos de acción

17 FAE 1a GENERACIÓN Benzodiacepinas BDZ Carbamazepina CBZ
Etoxusimida ETX FenitoÍna FNT Fenobarbital / Primidona FNB / PMD Ácido Valproico AV

18 FAE 2a GENERACIÓN Felbamato Felb Gabapentina GBP Lamotrigina LGT
Oxcarbazepina OXC Pregabalina PGB Tiagabina TGB Topiramato TPM Vigabatrina VGB Zonisamida ZNM FAE 2a GENERACIÓN

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20 FAE 1a generación: BENZODIACEPINAS ETOSUXIMIDA AUSENCIAS CARBAMAZEPINA
Amplio espectro, principalmente crisis parciales, TCG, ausencias y mioclonías Facilita acción de de GABA frente a receptores GABA A ETOSUXIMIDA AUSENCIAS Inhibición de canales de Calcio T en neuronas talamocorticales. CARBAMAZEPINA Parciales, TCG, empeora AUSENCIAS MIOCLONÍAS Se fija a canales de Na, durante inactivación rápida, cuando la neurona está despolarizada FENITOÍNA Crisis parciales, TCG, empeora AUSENCIA Y MIOCLONÍAS Inhibe canales de Na Reduce corriente de K(efecto proconvulsivante ) FENOBARBITAL Y PRIMIDONA Parciales y TCG Potenciación de la acción del GABA sobre el receptor GABA A, al fijarse directamente al canal. Bloquea canales de Ca reduce liberacion GLUT ÁCIDO VALPROICO AMPLIO espectro Múltiples mec., no está claro su mecanismo principal

21 Nuevos Antiepilépticos
Entre 30 a 40% de los pacientes con epilepsia tienen crisis de difícil manejo. El rol de los nuevos FAE es poder tratar estas crisis, con menor efectos adversos. New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a Neurol Clin N Am 20 (2002) 1163–1182

22 New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a
TOPIRAMATO (Topamax) Varios mecanismos de acción; Modulación en canales de Na dependientes de voltaje, acción de nivel de receptores GABA A , disminución de liberación de Glutamato. Buena absorción vía oral, máx concentración a 2- 4 horas. 15 % unión a proteínas Excreción urinaria, vida media de horas. Se administra 2 veces al día. Útil en todo tipo de crisis Efectos adversos: Anorexia, pérdida de peso, cálculos renales, deterioro cognitivo y cambios en el comportamiento (otros: cefalea, nistagmus, temblor, depresión) Dosis: Adultos: mg/día. Aumentar 25 mg por sem. Máx mg Niños: 1-3 mg /kg/dia, aumentar 1-3/kg/dia máx 5-9 mg/kg/dia New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a Neurol Clin N Am 20 (2002) 1163–1182

23 VIGABATRINA (Sabril) Usada desde 1989, aprobada en 69 países, pero NO en USA. Mec. acción: Inhibe enzima GABA- Transaminasa (catabolismo del GABA) Absorción rápida, con peak de concentración en el plasma dentro de 2 horas. Vida media de 5-11 horas Uso: Epi parcial refractaria, actualmente restringido casi exclusivamente a Sd. West asociado a Esclerosis Tuberosa.En monoterapia a demostrado ser tan efectivo como ACTH. Efectos Adversos: Riesgo pérdida campo visual 17-40% Dosis: Adultos: 2 gr/dia 2 veces al dia. Máx 4 gr/día Niños: 40mg /dia. Espasmos infantiles: mg/kg/dia Máx mg/kg/dia nf Ter Sist Nac Salud 2004;28:33-40 New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a Neurol Clin N Am 20 (2002) 1163–1182

24 OXCARBAZEPINA (Trileptal)
Introducido en Dinamarca desde Registrado en más de 50 países, incluído USA. Mec. acción: Cetoderivado de CBZ, por lo tanto: Bloquea canales de Na dependientes de voltaje La Biodisponibilidad oral es alta e inmediatamente se convierte en su metabolito activo MHD (10 mono-hidroxi-derivado), que se une 40% a proteínas. Metabolismo HEPÁTICO, escasa inh.citocromo P450, pero induce subgrupo enzimático CYP3A del metab de ACO. Uso: Monoterapia o coadyuvante en crisis parciales c/s crisis 2ria generalizadas. Efectos Adversos: DOSIS DEP: sedación, ataxia, diplopia, nauseas. En ancianos :HIPONATREMIA Dosis: Adultos: mg/dia al dia.Aumentar 300mg/dia en dias. Máx 2400 mg/día . Niños: 8-10 mg /kg/dia. Máx dosis inicial 600 mg/dia nf Ter Sist Nac Salud 2004;28:33-40 New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a Neurol Clin N Am 20 (2002) 1163–1182

25 GABAPENTINA (Neurontin)
Aprobado en 34 países para las crisis parciales y dolor neuropático Molécula similar al GABA, sin embargo, NO SE CONOCE BIEN AÚN La Absorción ORAL es rápida y biodisponibilidad es dosis dependiente, a partir de 1800 mg /día No se une a proteínas plasmáticas, ni produce interacción con enzimas microsomales hepáticas. EXCRECIÓN RENAL Uso: crisis parciales c/s crisis 2ria generalizadas adultos y niños a partir de 12 años. Politerapia desde 3 años. NO es útil en CRISIS GENERALIZADAS Efectos Adversos: ESCASOS Y DOSIS DEP: somnolencia, mareo, ataxia, incremento de peso. Ausencia de INTERACCIÓN con otros fármacos,MODESTA eficacia antiepiléptica Dosis: Adultos: 300 mg/dia al dia.. Máx 3600mg/día(dividido en 3 tomas) . Niños: Iniciar 10 mg /kg/dia. Máx dosis inicial 50 mg/kg/dia GABAPENTINA (Neurontin) nf Ter Sist Nac Salud 2004;28:33-40 New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a Neurol Clin N Am 20 (2002) 1163–1182

26 LEVETIRACETAM (Kopodex, Keppra)
Similar a la molécula de PIRACETAM, mecanismo de acción DESCONOCIDO Rápida absorción vía oral y biodisponibilidad de 100%. Casi No se une a proteínas plasmáticas, METABOLISMO RENAL. Sin interacción con otros FAE, ni otros medicamentos. Uso: Coadyuvante en crisis parciales c/s crisis 2ria generalizadas adultos y adolescentes mayores de 16 años. También en EPILEPSIA GENERALIZADAS Efectos Adversos: somnolencia, cefalea ,astenia, cuadros catarrales, también agitación, irritabilidad y cuadros depresivos. Dosis: Adultos: 500 mg/2 veces al dia, aumentar según respuesta mg al dia en 2 semanas Máx 3000mg/día . Niños: Iniciar 10 mg /kg/dia. Aumentar hasta mg/kg/dia. nf Ter Sist Nac Salud 2004;28:33-40 New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a Neurol Clin N Am 20 (2002) 1163–1182

27 LAMOTRIGINA (Lamictal)
Bloquea canales de Na dependientes de voltaje (FNT,CBZ) A mayores concentraciones actúa sobre canales de Ca, disminuye liberación de glutamato Se absorbe rápidamente, biodisponibilidad 100% y la unión a proteínas es de %. Metabolización Hepática. Vida media de horas, se ve muy influída por otros FAE (FNT , CBZ) Uso: Inicialmente coadyuvante en crisis parciales niños y adultos y en Sd Lennox -Gastaut. Actualmente se ha ampliado uso monoterapia de adultos. Buena respuesta en epi gral. sobre todo crisis de AUSENCIAS Y CRISIS ATÓNICAS. Asociación a AV es útil para ausencias y mioclonías. Efectos Adversos: Escaso efecto sedante y en funcion cognitiva en comparación a otros FAE. SNC: cefalea, mareo, ataxia y diplopia .Otros: anorexia, nauseas. 10% rash cutáneo grave (SJ y necrólisis epidérmica tóxica) Dosis: depende de uso concomitante de AV . Adultos: Sin AV comenzar 50 mg/dia por 2 sem, aumentar a 50 mg /2 veces al día por 2 sem Máx mg/día . Niños: Monoterapia: Iniciar 0,3 mg /kg/dia por 2 semanas. Aumentar 0,6 mg/kg/dia por 2 sem , hasta dosis de 2-8 mg/kg/dia nf Ter Sist Nac Salud 2004;28:33-40 New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a Neurol Clin N Am 20 (2002) 1163–1182

28 TIAGABINA (Gabitril) Inhibe recaptación de GABA en la sinapsis, aumenta la concentacióndel ppl NT inhibidor. Rápida absorción vía oral . Biodisponibilidad 100 %. Semivida corta. Dosis 3 veces al día. Se une a proteínas plasmáticas en un 95 %, METABOLISMO HEPÁTICO. Sin interacción con otros FAE, ni otros medicamentos. Uso: Politerapia en crisis parciales.Modesta eficacia antiepiléptica Efectos Adversos: mareo, temblor, dificultad en concentración,irritabilidad, depresión, psicosis. Dosis: Adultos: iniciar 4mg/ al dia, aumentar semanalmente 4-8 mg.Máx 56 mg/día (2 a 4 veces al dia). Niños: Mayores de 12 años: Iniciar 0,25-0,5 mg /kg/dia. Aumentar hasta 1-2 mg/kg/dia. nf Ter Sist Nac Salud 2004;28:33-40 New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a Neurol Clin N Am 20 (2002) 1163–1182

29 FELBAMATO (Felbatol) Bloquea canales de Na y Ca voltaje dependientes y antagoniza receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) Disponibilidad oral elevada . Biodisponibilidad 100 %. Semivida corta. Dosis 3 veces al día. Se une escasamente a proteínas plasmáticas en un %, Potente inhibidor sistema citocromo P450, por lo tanto , eleva niveles de otros fármacos, especialmente AV. Uso: Amplio espectro, pero limitado por HEPATOTOXICIDAD Y APLASIA MEDULAR . New antiepileptic drug therapies Ann M. Bergin, MB, MRCP (UK) a Neurol Clin N Am 20 (2002) 1163–1182 nf Ter Sist Nac Salud 2004;28:33-40

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33 716 pacientes en quienes se consideró AV tto standard.
En forma aleatoria se les administró AV, LGT, TMP, entre enero agosto 2004. Evaluaron tiempo de randomización hasta falla de tratamiento y desde randomización hasta un año sin crisis.

34 Tiempo hasta falla de tto: Mejor AV que TPM, no significativo con LGT
RESULTADOS: Tiempo hasta falla de tto: Mejor AV que TPM, no significativo con LGT Para Epi Gral. Idiopática mejor AV que ambos Remisión de crisis por un año mejor AV que LGT, no significativo con TPM AV mejor tolerado que TPM y más eficaz que LGT en Epilepsias generalizadas y no clasificadas POR LO TANTO , ÁCIDO VALPROICO SIGUE SIENDO EL DE 1a ELECCIÓN PARA EPI GRAL. Y NO CLASIFICABLES (´)

35 NUEVOS FÁRMACOS Brivaracetam y Seletracetam (Levetiracetam): - Capacidad unión proteina 2A de vesícula sináptica igual que Levetiracetam pero con mayor afinidad. - Vesícula sináptica proteína 2A es una glicoproteina de membrana - Mas potente que Levetiracetam en modelos animales - Fase I: bien toleradas. - Ensayos randomizados en curso.

36 NUEVOS FÁRMACOS Eslicarbazepina: estructuralmente similar a OXCBZ Fluorfelbamato: Evitar graves efectos adversos de Felbamato (anemia aplástica y falla hepática) cambiando vía metabólica que lleva a intermediario tóxico. Derivados de Valproato: Isovaleranida, Valrocenide y DP VPA se convierte en VPA en el SNC solo con estrés oxidativo→crisis. Evitar teratogenicidad y daño hepático

37 MECANISMOS NUEVOS LACOSAMIDA
Amino- ácidos funcionalizados Mecanismo aparente: antagonismo receptores NMDA Neuroprotector en isquemia→status e/v Ensayos fase II y III: eficaz como terapia añadida en crisis parciales refractarias

38 MECANISMOS NUEVOS RETIGABINA
Nuevo mecanismo de acción , distinto al de otros FAE. Acción en canales de K (KCNQ23 y KCNQ35) induciendo cambio hiperpolarizante (prolongación de la hiperpolarización Mutaciones genes de KCNQ2 y 3: convulsiones benignas fliares. neonatales. Eficaz en amplio espectro de modelos animales

39 Neurology, 2007 - 399 pacientes randomizados a 600, 900 y mg-dia, como terapia adjunta. - Tasas de respuesta: 23% con 600 mg, 32% con 900 mg y 33% con mg. vs 16% con placebo. Similar a estudio con Levetiracetam. - Efectos adversos con mg: somnolencia (22,6%), mareos (17,9%), confusión (22,6%), vértigo (14,2%), temblor (11,3%), amnesia (11,3%). - Sin interacciones farmacocinéticas relevantes con otros AE y con anticonceptivos orales. - Rápida absorción oral.

40 OTRAS NUEVAS DROGAS Rufinamida: fase II c. parciales refractarias, 20,4% reducción de crisis. Talampanel: antagoniza receptor AMPA (designer drug). Ganaxalona: esteroide neuroactivo, activo en GABA. Epi catamenial y espasmos infantiles. Safinamida: bloqueo canales Na y Ca y ↓ monoaminooxidasa. Util en Parkinson.