FISIOLOGÍA GENERAL TEMA 2. Diferenciación celular. Organización funcional del cuerpo humano. TEMA 3. Medio interno. Homeostasis. Mecanismos y sistemas.

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1 FISIOLOGÍA GENERAL TEMA 2. Diferenciación celular. Organización funcional del cuerpo humano. TEMA 3. Medio interno. Homeostasis. Mecanismos y sistemas de control. TEMA 4. Compartimientos del organismo. Líquidos corporales. TEMA 5. Funciones de las membranas celulares. Paso de sustancias. Mensajeros químicos. Receptores. TEMA 6. Excitabilidad. Potenciales de membrana. TEMA 7. Potencial de acción y teoría iónica del impulso nervioso. TEMA 8. Conducción del impulso nervioso y fisiología general de las fibras nerviosas. TEMA 9. Transmisión sináptica. TEMA 10. Sinapsis colinérgicas y catecolaminérgicas. Otros tipos de sinapsis. TEMA 11. Efectores. Excitación y contracción del músculo esquelético. TEMA 12. Excitación y contracción del músculo liso. Músculo cardíaco. TEMA 13. Organización funcional del sistema nervioso. Reflejos TEMA 14. Sistema nervioso autónomo.

2 Tema 9. Transmisión sináptica
Introducción. Sinapsis eléctricas. Sinápsis químicas. Integración sináptica. Circuitos neuronales. Neuromoduladores.

3 1. Introducción Sinapsis: zona especializada de contacto entre las neuronas donde tiene lugar la transmisión de la información. → zona de contacto especializada entre una célula presináptica y una célula postsináptica (nerviosa, muscular o glandular), siendo el flujo de información de la 1ª a la 2ª. → Tipos: Eléctricas: poco frecuentes en mamíferos Químicas: la inmensa mayoría

4 2. Sinapsis eléctricas El potencial de acción se transmite a la neurona postsináptica por el flujo directo de corriente: continuidad entre citoplasmas. La distancia entre membranas es de unos 3 nm. El flujo de corriente pasa a través de uniones comunicantes (gap junctions formadas por conexinas. Es bidireccional. El hexámero de conexinas forma el conexón. Función: desencadenar respuestas muy rápidas. Sinapsis eléctricas Representan una pequeña fracción de la totalidad de las sinapsis existentes. Para que tengan lugar debe existir una continuidad entre los citoplasmas celulares. Esto es posible mediante la unión en forma de gap-junctions o uniones en hendidura o unione comuinicantes, las cuales dan lugar a la formación de un pequeño poro que permite el paso de iones. Este poro está formado por 6 proteínas, denominadas conexinas, cuyo agrupamiento es conocido como conexón. El paso de iones a través del conexón es bidireccional por lo que la transmisión de información se produce en ambos sentidos. Los canales de conexones no se encuentran permanentemente abiertos, se abren y se cierran, de hecho la entreda de H+ o de Ca2+ así como la despolarización de una o de ambas células facilita la apertura. Aunque estte tipo de sinapsis se encuentra distribuida por los sistemas nerviosos central y periférico de invertebrados y mamíferos este tipo de uniones no son restrictivas del tejido neuronal sino que también han sido observadas por ejemplo en riñón, hígado, estómago páncreas, corazón, células de músculo liso intestinal y células epteliales del cristalino..

5 3. Sinapsis químicas Liberación de un neurotransmisor (NT) cuando llega el potencial de acción al terminal presináptico El NT difunde por la hendidura sináptica hasta encontrar los receptores postsinápticos Unidireccional Existe retraso sináptico (0,5 ms). Distancia entre membrana pre y postsináptica: nm Sinapsis químicas A diferencia de las sinapsis eléctricas, las químicas son mucho mas abundantes. La transmisión de la información se realiza mediante la liberación, por parte de la neurona presináptica, de un neurotransmisor químico. Esto implica que la transmisión de la información, a diferencia de las eléctricas, es: ·        Unidireccional ·        Existe retraso sináptico, ya que desde que se estimula la célula presináptica hasta la detección del efecto en la postsináptica debe de producirse la entrada de Ca2+ para que se estimule la liberación de las vesículas sinápticas, la liberación de neurotransmisor mediante exocitosis y la interacción del mismo con la neurona postsináptica. ·        La distancia entre las membranas pre- y postsináptica está en el intervalo de 30 a 400nm. Existen diferentes tipos de sinapsis químicas. La mayor parte poseen una serie de características en común: En la terminación nerviosa de la célula presináptica hay vesículas con sustancias neurotransmisoras o neuromoduladoras. Las vesículas que contienen los clásicos neurotransmisores formados por pequeñas moléculas, como la acetilcolina o la norepinefrina, son de reducido tamaño (unos 50nm de diámetro) y se suelen acumular cerca de las áreas especializadas de liberación en la cara interna de la membrana presináptica. A estas zonas electrondensas se les denomina zonas activas. Las vesículas que contienen neuropéptidos son de mayor tamaño y se distribuyen por toda la terminación nerviosa. En muchas terminaciones pueden aparecer conjuntamente ambos tipos vesiculares. El Potencial de acción en la neurona presináptica abre canales Ca2+ dependientes de voltaje concentrados cerca de las zonas activas. El aumento de Ca2+ en el interior celular es el desencadenante de la liberación del neurotransmisor mediante exocitosis en la hendidura sináptica (separación entre las células pre y postsináptica de entre 20 y 40nm de anchura). la zona más próxima a la hendidura presináptica, se acumulas mitocondrias, las cuales generarán la energía necesaria para la exocitosis. La sustancia neurotransmisora difunde a través de la hendidura sináptica hasta unirse a unas proteínas específicas, los receptores de neurotransmisor en la membrana postsináptica. La unión

6 3. Sinapsis químicas Liberación del NT:
Llega el potencial de acción a la terminación presináptica. Activación de canales de Ca+2 voltaje dependientes. El aumento del Ca+2 citosólico provoca la fusión con la MP de las vesículas de secreción preexistentes que contienen el NT. Las vesículas liberan el NT a la hendidura sináptica (exocitosis). Difusión del NT. Unión a receptores postsinápticos. Apertura de canales iónicos (Na+, K+ o Cl-): despolarización o hiperpolarización. Potencial de acción postsináptico. 1.1.     Mecanismo de exocitosis: Hipótesis SNAP-SNARE Han existido diferentes hipótesis postuladas en referencia a como se produce el proceso de exocitosis. En la actualidad se acepta la hipótesis conocida como Snap-Snare. Según dicha hipótesis existen 2 proteínas citosólicas, a-SNAP y NSF (proteína que hidroliza ATP y sensible a la N-etilmaleimida, de ahí su nombre factor sensible a maleimida) que se acomplejan formando el complejo SNAP. Junto a ellas la sinaptotagmina y la sinaptobrevina (V-SNARE) localizadas en la membrana de la vesícula secretora como receptores de SNAP. En la membrana plasmática 2 proteínas actúan como receptores de SNAP-25 y sintaxina 1ª, las cuales forman el receptor para SNAP y t-SNARE. Con estos componentes la interacción de SNAP-SNARE en el proceso de exocitosis es clave. Las fases que se suceden en el proceso de exocitosis son las siguientes: 1º Anclaje y docking de las vesículas próximas a los lugares de exocitosis. En este proceso pueden participar otras proteínas como canales Ca2+ dependientes de voltaje que aumentan la eficacia del proceso. 2º Fusión. La membrana vesicular y plasmática se unen y se produce el proceso de exocitosis. Aunque a nivel molecular no se han establecido las interacciones entre todas las proteínas que participan en el proceso secretor, la hipótesis mencionada parece ser capaz de explicar el proceso de exocitosis. De hecho, las toxinas botulínica y tetánica son capaces de bloquear la secreción del neurotransmisor acetilcolina por ruptura de la molécula de sinaptobrevina, sintaxina o SNAP-25 (según el serotipo de toxina), produciendo una clara sintomatología muscular.

7 3. Sinapsis químicas: unión del NT al receptor
El NT se debe unir a proteínas receptoras específicas en la membrana postsináptica. Esta unión origina un cambio de conformación del receptor. Dos principales categorías de receptores: • canales iónicos operados por ligando: receptores ionotrópicos • receptores acoplados a proteínas G: receptores metabotrópicos Las proteínas receptoras de muchos neurotransmisores son canales iónicos dependientes de ligando. La unión del neurotransmisor a su receptor facilita la apertura del canal iónico. En otros casos el receptor actua como la primera proteina de una respuesta en cascada, la cual acaba facilitando la apertura del canal.

8 3. Sinapsis químicas Los receptores median los cambios en el potencial de membrana de acuerdo con: – La cantidad de NT liberado – El tiempo que el NT esté unido a su receptor Existen dos tipos de potenciales postsinápticos: PEPS – potencial excitatorio postsináptico: despolarización transitoria (apertura de canales Na+). Un solo PEPS no alcanza el umbral de disparo del potencial de acción. PIPS – potencial inhibitorio postsináptico: la unión del NT a su receptor incrementa la permeabilidad a Cl- y K+, alejando a la membrana del potencial umbral. Del neurotransmisor a su receptor produce un cambio transitorio en la conductancia iónica de la membrana postsináptica y, por tanto, se origina un cambio en el potencial de membrana de la célula postsináptica. Si el cambio en la conductancia iónica produce una despolarización transitoria de la célula postsináptica es un potencial postsináptico excitador (PPSE); su hiperpolarización transitorianes un potencial postsináptico inhibidor (PPSI). Las vesículas sinápticas no son mas que estructuras redondeadas de unos 200nm que contienen el neurotransmisor. Estos gránulos están formados por una membrana lipídica que contienen una serie de proteínas, necesarias para llevar a cabo su función biológica, ya que les confieren la capacidad de cargarse con neurotransmisor, anclarse en las proximidades de las zonas activas de liberación y fusionarse con dichas zonas para verter su contenido al exterior. Un ejemplo claro de vesícula sináptica es el gránulo cromafín de la médula adrenal. La membrana puede contener enzimas para la síntesis de neurotransmisor, para el procesamiento de péptidos, etc. El contenido vesicular se libera mediante exocitosis y puede estar compuesto, además de por neurotransmisor, por pequeños péptidos con acción moduladora el la sinapsis.

9 3. Sinapsis químicas: tipos
Generalmente. si una sinapsis excitatoria es fuerte, un potencial de acción en la neurona presináptica iniciará otro potencial en la célula postsináptica. En una sinapsis débil, el potencial excitatorio postsináptico ("PEPS") no alcanzará el umbral para la iniciación del potencial de acción. En el cerebro, cada neurona mantiene conexiones o sinapsis con muchas otras, pudiendo recibir cada una de ellas múltiples señales. Cuando se disparan potenciales de acción simultáneamente en varias neuronas que se unen en sinapsis débiles a otra neurona, pueden forzar el inicio de un impulso en esa célula a pesar de que las sinapsis son débiles. Por otro lado, una neurona presináptica que libera neurotransmisores inhibitorios, como el GABA, puede generar un potencial inhibitorio postsináptico ("PIPS") en la neurona postsináptica, bajando su sensibilidad y la probabilidad de que se genere un potencial de acción en ella. Así la respuesta de una neurona depende de las señales que recibe de otras, con las que puede tener distintos grados de influencia, dependiendo de la fuerza de la sinapsis con esa neurona. John Carew Eccles realizó algunos experimentos importantes en los inicios de la investigación sináptica, por los que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en Las complejas relaciones de entrada/salida conforman las bases de la computación basada en transistores, y se cree que funcionan de forma similar en los circuitos neuronales.

10 3. Sinapsis químicas: tipos
• El NT puede conducir a PEPS o PIPS Cada Sinapsis puede ser solo excitatoria o inhibitoria • Potenciales Sinápticos Rápidos – Apertura directa de los canales químicos iónicos – Corta duración • Potenciales Sinápticos Lentos – Involucran a proteínas G y segundos mensajeros – Pueden abrir o cerrar canales o cambiar la composición de proteínas de la neurona – Larga duración

11 3. Sinapsis químicas: eliminación del NT
Mientras el NT esté unido a su receptor se está produciendo el potencial (PEPS o PIPS), por tanto es necesario eliminar el NT ¿Cómo?: Recaptación a la terminacion nerviosa presinaptica mediante transporte activo 2º (NT no peptídicos). Degradación (proteolisis de neuropépidos). Difusion lejos de la membrana postsinaptica. La accion de la mayoria de los neurotransmisores no peptidicos concluye cuando son devueltos de forma activa a la terminacion nerviosa presinaptica mediante transporte activo secundario impulsado por Na+. En el caso de los neuropeptidos, su finalizacion tiene lugar por proteolisis o por difusion lejos de la membrana postsinaptica.

12 4. Integración sináptica
Si un único PEPS no induce un potencial de acción y un PIPS aleja a la membrana del umbral, ¿Cómo se produce un potencial de acción?

13 Sumación temporal de PEPSs

14 Sumación temporal de PIPSs

15 Sumación espacial de PEPSs

16 Sumación temporal-espacial

17 Consecuencia de los fenómenos de sumación
4. Integración sináptica Consecuencia de los fenómenos de sumación 1. Tres neuronas excitatorias descargan. Sus potenciales degradados separados están por debajo del umbral de descarga. 2. Los potenciales degradados llegan a la zona de descarga y se suman creando una señal supraumbral. 3. Se genera un potencial de acción. INTEGRACION: no se manda información cargante ni superflua

18 Consecuencia de los fenómenos de sumación
4. Integración sináptica Consecuencia de los fenómenos de sumación Dos potenciales excitatorios están disminuidos porque se suman con un potencial inhibitorio 2. La suma de los potenciales está por debajo del potencial umbral, por lo que no se genera un potencial de acción

19 5. Circuitos neuronales

20 6. Neuromoduladores Suelen ser neuropéptidos (proteínas).
Vesículas de secreción mas grandes y densas. Se puede liberar mas de 1 tipo al mismo tiempo que el NT. Actúan a [ ] mas bajas Receptores en membranas post o presinápticas No producen PEPS/PIPS. Efectos más lentos y duraderos (cambiar velocidad de síntesis del NT, modifican la respuesta al NT...). Ejemplos: CCK (saciedad/no dolor), cafeína…