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FENILCETONURIA E HIPERFENILALANINEMIA. DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA. EXPERIENCIA EN ARAGÓN SARA BELTRÁN GARCÍA ENFERMEDADES METABÓLICAS. HUMS 18 MAYO 2011.

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1 FENILCETONURIA E HIPERFENILALANINEMIA. DEL LABORATORIO A LA CLÍNICA. EXPERIENCIA EN ARAGÓN SARA BELTRÁN GARCÍA ENFERMEDADES METABÓLICAS. HUMS 18 MAYO 2011

2 PROCESO ES NECESARIA LA EXISTENTE Y EXCELENTE COMUNICACIÓN Y RELACIÓN ENTRE EL LABORATORIO Y LOS CLÍNICOS

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4 Historia 1934 A. Fölling describió por 1ª vez enfermedad en dos hermanos con: Retraso Mental + Olor especial. HAR. Idiocia fenilpurívica 1937 Penrose y Quastel Fenilcetonuria (PKU). Bickel restricción de Phe dieta test Gutrie. Dx precoz, prevenir retraso mental se describe SPKUM 1983 Woo gen PAH cromosoma 12 (q22-q24.1) 1999 Kure nuevo tratamiento BH4

5 FENILALANINA(Phe) TIROSINA (Tyr) La incidencia global es de 1/ recién nacidos. En España la incidencia estimada es de 1:19747 para PKU y de 1: la de las HPA moderadas y benignas. PAH 98% BH4 2% FENILALANINA >120 nmol/mLHIPERFENILALANINEMIA

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7 CLASIFICACION PKU CLÁSICA: Phe dx >1200 nmol/mL (> 20 mg/dl) PKU MODERADA: Phe dx nmol/mL ( mg/dl) PKU SUAVE: nmol/mL (6-10 mg/dL) HFA BENIGNA: nmol/mL (2-6 mg/dL) Tolerancia de Phe (mg/dia) diferente y la actividad residual enzimática

8 Fenotipo % actividad residual PAH Cifras Phe al diagnóstico Tolerancia Phe (mg/kg/día) Tolerancia media a Phe (mg/día) Prevalencia en España PKUC< 1%> 20< – % PKUM1 – 5%> 10 – 2020 – – % PKUS> 5%> 6 – 1025 – – % HPAB> 5%2.5 – 6> 50> % *Trefz FK, Bartholomé K, Bickel H, Lutz P, Schmidt H, Seyberth HW. In vivo residual activities of the phenylalanine hydroxylating system in phenylketonuria and variants. J Inherit Metab Dis 1981; 4:

9 Clínica PKUC: Retraso mental y motor, microcefalia, epilepsia, eczema, hiperactividad y rasgos psicóticos (tendencias destructivas, automutilaciones impulsividad y ataques de agresividad.) Epilepsia generalizada (25%) o síndrome de West. Fenotipo característico: ojos, piel y cabellos claros, olor corporal especial y eccema (30%) Tratada precozmente buena evolución, CI dentro de la normalidad (inferiores a los grupos control) y con pequeñas dificultades en el aprendizaje, torpeza motriz, dificultades grafoperceptivas, hiperactividad y trastornos del sueño. Los niveles elevados de Phe plasmática durante los primeros 6 años de vida se correlacionan negativamente.

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11 Hiperfenilalaninemia maligna (2%) Los defectos de cofactor o del metabolismo de la BH4, presentan manifestaciones clínicas mucho más severas y en ocasiones no responden al tratamiento. El síndrome de fenilcetonuria materna (SPKUM), es una embriopatía observada en hijos de madres afectas de HPA. CIR (40%) Cardiopatía congénita (12%) Microcefalia (73%) Retraso mental (92%) Dismorfias faciales (hipertelorismo, fisuras palpebrales cortas, epicanto, paladar ojival, micrognatia, filtrum largo, labio superior fino, pabellones auriculares grandes o poco desarrollados).

12 TRATAMIENTO PRECOZ!! Antes del 10º día No existe un consenso unánime entre las sociedades científicas sobre la cifra de phe a partir de la cual se deben restringir las proteínas de la dieta. España AECOM 1998 Reino UnidoAlemaniaE.E.U.U. Inicio tratamiento > 360 μmol/L> 420 μmol/L> 600 μmol/L 0-6 años< 360 μmol/L < 240 μmol/L< 360 μmol/L 6-9 años< 480 μmol/L < 240 μmol/L< 360 μmol/L 9-12 años< 600 μmol/L< 480 μmol/L< 900 μmol/L< 360 μmol/L 240 μmol/L V. Normales nmol/mL

13 DIETÉTICO TETRAHIDROBIOPTERINA/BH4 AA LARGOS NEUTROS TERAPIA ENZIMATICA TERAPIA GENICA SOPORTE: SUPLEMENTO PROTEICO SIN PHE CALCIO LCP(W3/W6) B12...

14 DIETETICO DIETA RESTRINGIDA EN PHE, suplementada otros aa como tyrosina, vitaminas y oligoelementos. PKU ANAMIX INFANT, PHENYL FREE 1, 2, 3 +/ L. MATERNA LACTANTES LACTANTES NIÑOS 13,1 grms prot/100gr 16,2 g de proteina/100 g 22g de proteina/100 g 457 kcal/100 grms 500 Kcal/100 g 410 kcal/100g ALIMENTOS NATURALES: Con escaso o nulo contenido proteico (<30mg/100g): frutas verduras y hortalizas. Libre administración. Contenido proteico significativo (>30 mg/100g), permitidos pero a controlar: cereales, legumbres, patatas, brócoli, espinacas, guisantes, plátanos…. Alto contenido proteico, excluidos a priori de la dieta, en función de la tolerancia: carnes, pescados, huevos, leche y derivados. 5% proteínas === Phe

15 Alimentos MANUFACTURADOS sin Phe: Leches harinas, pan, galletas, pasta, arroz, sucedáneo de huevo, de embutidos…. fundamentales para la confección del menú de estos niños por su variedad y calidad. APROTEN, SANAVI, LOPROFIN SUPLEMENTOS proteicos sin Phe: La dieta es hipoproteíca, es imprescindible un aporte proteíco (sin Phe). Se emplean mezclas de L-aminoácidos que en ocasiones están combinados con hidratos de carbono o grasas y enriquecidos en vitaminas y minerales.

16 SHS PKU ANAMIX INFANT (13,1g prot/100 g) (XP analog LCP) PKU ANAMIX JUNIOR LQ (10g prot/125ml=1 botella) XP MAXAMAID (25 gr prot/100 g) LOPHLEX LQ 10 (cereza, citrus naranja y tropical) (=10 g prot) LQ 20 (= 20 g prot) LOPHLEX SOBRES (1= 20g prot) ADD-INS (1 sobre=10 g prot) XP MAXAMUM (39g prot/100 g)

17 ENCUESTA DIETETICA DE 3 DIAS CALCULO: PROTEINAS TOTALES PHE (mg/kg/dia) HIDRATOS DE CARBONO GRASAS

18 FARMACOLÓGICO KUVAN ® (dihidrocloruro de saproterina) Cofactor de la PAH comprimidos de 100 mg DOSIS 5-20 mg/kg/día única toma al día TEST DE RESPUESTA -CORTO: 48h sobrecarga phe 100mg/kg + BH4 20mg/kg control phe 0,4,8,12 y 24h Positivo <30% a las 8h o 50%a las 24h -LARGO (Ensayo teraputico) 7 dias-meses

19 PACIENTES A TRATAR, ¿QUÉ NOS PUEDE AYUDAR? Pacientes respondedores a la BH4 Fenotipo bioquímico (Phe al dx) Phe (dx) 900nmol/ml Genotipo (no correlacion genotipo-fenotipo) ¡OJO! NO FACTORES DETERMINANTES

20 Iniciamos sapropterina 10 mg/kg/día Misma dieta Control analítico en 1 semana < PhePhe > Aumentar ingesta de Phe Aumentar dosis sapropterina 1 mes ¿CÓMO LO HACEMOS NOSOTROS?

21 Terapia génica: Transferir mediante vectores genes de PAH (ensayo) Aminoácidos largos neutros Bloqueo de la absorción intestinal y del paso al sistema nervioso central de la phe, mediante el uso de suplementos orales de aminoácidos largos neutros (LNAA). Uso en adolescentes y adultos con fracaso en la dieta Tratamiento enzimático Terapia enzimática alternativa (PAL phe amonio liasa) : transforma phe en ac. transcinamico Trasplante hepatico: corrige el deficit de PAH, con riesgo quirurgico y de inmunosupresion OTROS

22 RECIÉN NACIDO Ingresa para estudio Recogida de muestras (DHPR en sangre y pterinas en orina) Inicio tratamiento dietético –24-48 horas sin proteínas –Mantenemos lactancia materna –Fórmulas sin Phe Valorar inicio tratamiento farmacológico (Kuvan ) Controles seriados de Phe/Tyr

23 CONTROLES PRIMER AÑO DE VIDA CLINICO /ANALÍTICO/ DIETETICO Los 2-3 primeros meses Cada 1-2 semanas 3 meses – 6 meses Cada mes 6 meses – 1 año Cada 2-3 meses Persiste necesidad comunicación FLUIDA laboratorio/unidad de seguimiento)

24 CONTROLES POSTERIORES Mes 0Mes 3Mes 6Mes 9Mes 12 P, T, PC X Desarrollo puberal X Exp. Neurológica X DO X Desarrollo cognitivo X Analítica (Phe, Tyr, AGCL) XXXXX Encuesta dietéica XXXXX Bioquímica hemograma hepático metabolismo hierro, perfil lipidico, aminoácidos,Ac. Grasos, vit B12 y ac. Fólico, oligoelementos (se, zinc)

25 ¿?

26 ¿A todos en los que aumenta la tolerancia a la Phe? ¿A los que el tratamiento permite una dieta libre? ¿A QUIÉN DEBE MANTENERSE EL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO? ¿CUÁNTO TIEMPO DEBE MANTENERSE EL TRATAMIENTO? ¿De por vida? ¿Hasta la edad adulta ? ¿A QUÉ EDAD DEBE INICIARSE EL TRATAMIENTO? ¿ Recién nacido? ¿Al año de vida? ¿En cualquier edad tras el diagnóstico? < 4 AÑOS

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28 ¿CALIDAD DE VIDA? NECESARIAS ENCUESTAS DE CALIDAD DE VIDA VALIDADAS PARA PACIENTES PKU

29 NUESTRA EXPERIENCIA ENFERMEDADES METABOLICAS H.U.M.S

30 57,5% n=23 42,5% n= 17 SEXO FrecuenciaPorcentaje Varón 23 57,5 Mujer 17 42,5 Total ,0

31 CLASIFICACIÓN POR EDADES FrecuenciaPorcentaje 0-6 años922,5 >= >= >= >= ,5 >=3025 Total

32 CLASIFICACIÓN P.K.U FrecuenciaPorcentaje HPA benigna 1230,0 PKU leve 717,5 PKU moderada 922,5 PKU clasica 1230,0 Total 40100,0 30% 22,5% 17,5% PKU Moderada PKU Leve PKU Clásica HPA benigna

33 TIPO DE TRATAMIENTO FrecuenciaPorcentaje ni dieta ni fármaco 922,5 fármaco 2152,5 solo dieta 1025,0 Total 40100,0 52,5% 22,5% 25% 6 pacientes con KUVAN Menores 4 años 2 de ellos inicio RN No efectos secundarios

34 Desarrollo neurocognitivo Desde 1989 se lleva a cabo en el Centro Andrea Prader el seguimiento del desarrollo psicomotor e intelectual de los niños afectos de Hiperfenilalaninemia Clásica (PKU), detectados por screening neonatal y tratados precozmente, al disponer de los estándares del desarrollo psicomotor e intelectual del niño normal, elaborados en este Centro. En ese punto de inicio se incorporaron niños de distintas edades, aunque posteriormente se han ido controlando ya desde los primeros meses de vida, estudiándolos sistemáticamente hasta los 18 años de edad. Dra. Beatriz Puga González Psicóloga Centro de Crecimiento Andrea Prader

35 Test empleados Escala de Desarrollo de la 1ª Infancia de Brunet- Lézine, de 3 a 24 meses. Escalas McCarthy de Aptitudes y Psicomotricidad para Niños (MSCA), de 3 a 6 años. Escala de Inteligencia de Wechsler para Niños (WISC), de 7 a 15 años. Escala de Inteligencia de Wechsler para Adultos (WAIS), de 16 a 18 años.

36 Valores de referencia: ESTUDIO LONGITUDINAL DEL DESARROLLO PSICOMOTOR E INTELECTUAL DEL NIÑO NORMAL, DESDE LOS 3 MESES HASTA LA EDAD ADULTA (Centro Andrea Prader)* Muestra recogida entre Recién nacidos previamente definidos como normales. Controlados cada 3 meses 1er año cada 6 meses 2º año posteriormente una vez al año. Finalización del estudio entre (18 años de edad). Siempre la misma psicóloga, tanto para este estudio como para el relativo a la PKU. * Ferrández Longás A, Baguer L, Labarta JI, Labena C, Mayayo E, Puga B, Rueda C, Ruiz- Echarri M. Longitudinal Study of Normal Spanish Children from Birth to Adulthood. Antropometric, Puberty, Radiological and Intellectual Data. Pediatr Endocrinol Rev 2005; 2 (Suppl 4):

37 PACIENTES PKU - DISTRIBUCIÓN POR EDADES EDADNº PACIENTESEDADNº PACIENTES 3 meses38 años14 6 meses129 años12 9 meses1610 años12 12 meses1811 años11 18 meses1612 años10 24 meses1813 años8 3 años1414 años8 4 años1715 años6 5 años1416 años6 6 años1717 años2 7 años1618 años3 n: 26 (16 varones; 10 mujeres) Abril 2011

38 Resultados en la Escala de Brunet-Lèzine, en SDS* ÁREAS EDAD, meses 3 n:3 6 n:12 9 n:16 12 n:18 18 n:16 24 n:18 Control Postural 0,5±0,8-0,1±1,5-0,4±0,8-0,4±0,9-0,9±1,1-0,7±1,6 Coordinación Oculo-Motriz -0,7±0,50,2±0,80,2±1,10,1±1,10,0±0,8-0,1±0,6 Lenguaje 0,9±0,2-0,2±1,0-1,5±0,7-1,2±1,00,0±1,0-0,2±0,8 Sociabilidad -0,5±0,90,2±0,9-0,8±0,9-1,2±0,8-0,7±1,4-0,5±0,9 CD TOTAL-0,1±0,30,1±1,0-0,6±0,8-0,6±0,9-0,5±1,1-0,4±0,8 *Controles Centro Andrea Prader

39 Cociente de Desarrollo (CD) Pacientes PKU/grupo control, de 3 a 24 meses meses X nnnn

40 Resultados en las Escalas McCarthty (MSCA), en SDS* Escalas Edad, años 3 n:14 4 n:17 5 n:14 6 n:17 Verbal0,0±1,20,1±1,00,5±1,0-0,1±1,2 Perceptivo- Manipulativa -0,6±0,8-0,8±1,0-0,3±0,6-0,6±1,0 Numérica-0,1±1,1-0,4±1,0-0,6±0,6-0,5±1,0 GENERAL COGNITIVA -0,2±1,0-0,3±0,8-0,1±0,5-0,5±1,1 Memoria-0,1±1,00,0±1,00,0±0,7-0,4±1,1 Motricidad -0,7±0,6-0,8±0,9-0,1±1,2-0,1±1,0 * Controles Centro Andrea Prader

41 Cociente de Intelectual (CI) Pacientes PKU/grupo control, de 3 a 6 años años X nnnn

42 Resultados en las Escalas de Wechsler (WISC- WAIS), en SDS* EDADnCI VERBALCI MANIPULATIVOCI TOTAL 716-0,3±0,9-0,6±0,7-0,5±0, ,2±0,8-0,5±0,6-0,4±0, ,5±0,6-0,9±0, ,8±0,7-0,9±0,7-1,0±0, ,8±0,9-0,6±0,7-0,8±0, ,6±1,1-0,8±0,9-0,7±0, ,4±1,2-0,7±0,9-0,7±1, ,0±1,1-0,6±1,4-0,9±1, ,7±1,3-0,7±1,1-0,8±1,1 1660,0±0,9-0,4±0,8-0,2±0,7 1720,2±0,00,1±1,30,1±0, ,3±0,1-0,4±0,8-0,4±0,4 *Controles Centro Andrea Prader

43 Cociente de Intelectual (CI) Pacientes PKU/grupo control, de 7 a 18 años años X nnnn

44 Evolución del CD/CI de los pacientes PKU Edad, años n Pacientes Puntuación X SDS Controles Puntuación X n ,4±8,3-0,6±,0,9107,1±8, ,3±6,7-0,4±0,8105,0±8, ,9±12,4-0,2±1,0102,9±12, ,2±11,3-0,3±0,8106,9±13, ,6±6,5-0,1±0,5105,7±11, ,6±12,9-0,5±1,1109,3±12, ,4±8,4-0,5±0,896,8±10, ,4±7,7-0,4±0,797,8±10, ,2±5,5-0,9±0,5102,0±10, ,8±7,5-1,0±0,6102,9±12, ,2±9,9-0,8±0,8107,9±12, ,5±12,0-0,7±0,9112,3±13, ,4±14,1-0,7±1,1110,0±13, ,0±16,2-0,9±1,2114,4±13, ,2±16,4-0,8±1,1114,4±16, ,3±6,5-0,2±0,7111,0±10, ,5±7,80,1±0,7119,7±10, ,0±4,0-0,4±0,4125,8±10,8158

45 Evolución del CD/CI de los pacientes PKU, en SDS* SDS años 18 *Controles Centro Andrea Prader n

46 CONCLUSIONES Dado el escaso número de pacientes no se pueden generalizar estos resultados a la población PKU. Sin embargo, los resultados obtenidos tienen el valor propio de un estudio longitudinal y de la comparación con estándares propios obtenidos por la misma persona (error inter-observador cero, e intra- observador mínimo). En conjunto estos pacientes presentan un desarrollo psicomotor e intelectual normal, aunque prácticamente a todas las edades con valores por debajo de la media.

47 CONCLUSIONES Bien un comienzo prenatal, bien la posibilidad de mantener un equilibrio perfecto entre un aporte mínimo y óptimo de fenilalanina y un nivel adecuado de este aminoácido en plasma, bien los niveles plasmáticos de tirosina, o bien la influencia de otros factores externos a la anomalía, podrían ser los responsables de estos pobres resultados.

48 El tto con sapropterina es una alternativa real al tto dietético. –Patrón similar de aa y ac grasos Lo cual no excluye un control estricto –Época de mayor vulnerabilidad del SNC –Permite un adecuado seguimiento del paciente. 25 años después hay que replantearse los objetivos y metas clínicas y terapéuticas. El aumento de la supervivencia y la desaparicon de los problemas neurológicos condiciona la aparición de nuevos retos a los que dar respuesta.

49 AGRADECIMIENTOS A.BALDELLOU I.GARCÍA B.PUGA LABORATORIO PACIENTES PKU Y SUS FAMILIAS

50 GRACIAS


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