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V JORNADA DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGIA: PATOLOGIA ENDOMETRIAL Murcia, viernes 6 de Mayo de 2005.

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1 V JORNADA DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGIA: PATOLOGIA ENDOMETRIAL Murcia, viernes 6 de Mayo de 2005

2 Factores pronósticos en el carcinoma de endometrio

3 Sebastián Ortiz Reina. Hospital Básico de la Defensa. Cartagena Sebastián Ortiz Reina. Hospital Básico de la Defensa. Cartagena

4 El carcinoma de endometrio es uno de los tumores más frecuentes de las neoformaciones malignas que afectan al aparato genital femenino. El carcinoma de endometrio es uno de los tumores más frecuentes de las neoformaciones malignas que afectan al aparato genital femenino. Mama (28,5%). Mama (28,5%). Colon-recto (16,3%). Colon-recto (16,3%). Cuerpo del útero (10,4%) Cuerpo del útero (10,4%)

5 Oceano Atlántico 10,4%

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7 La incidencia anual del carcinoma endometrial es de aproximadamente 13 de cada mujeres. La incidencia anual del carcinoma endometrial es de aproximadamente 13 de cada mujeres. Se producen en USA unas muertes por año. Se producen en USA unas muertes por año. Los datos correspondientes al año 2000, muestran que en ese año fueron diagnosticados nuevos casos. Los datos correspondientes al año 2000, muestran que en ese año fueron diagnosticados nuevos casos.

8 Se ha podido mejorar considerablemente su tratamiento y comportamiento biológico. Se ha podido mejorar considerablemente su tratamiento y comportamiento biológico.. Tasa de supervivencia en estadios tempranos: %. Tasa de supervivencia en estadios tempranos: %.

9 Gracias a los avances que se han producido en: Diagnóstico precoz. Diagnóstico precoz. Clasificación histológica. Clasificación histológica. Factores pronósticos. Factores pronósticos.

10 Z. Jansen construye un microscopio con dos lentes convergentes Nivel Anatómico: milímetros Nivel Microscópico micra Nivel Ultraestructural nanómetros Nivel Submicroscópico: Biología molecular; Bioquímica; Genética.

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12 Factores ambientales adquiridos Factores hereditarios Activación de oncogenes y proto- oncogenes Alteración de la apoptosis Inactivación de los genes supresores Expansión clonal Mutación en el genoma

13 Existe un pequeño número de casos diagnosticado en estadios iniciales, que fallecen tras el tratamiento. Se hace, por tanto necesario identificar parámetros que nos permitan individualizar aquellos tumores, especialmente en estadios tempranos, que previsiblemente tendrán una peor evolución, para que se pueda actuar en consecuencia.. Un 7-10 % fallecen en estadio I, tras tratamiento inicial

14 FACTORES PRONÓSTICOS Tipo histológico Grado de diferenciación histológica Grado de diferenciación nuclear Estadio ( FIGO; pTNM ) Receptores hormonales Indices de proliferación nuclear Genotipo Ploidía Otros: Neoangiogénesis… Historia clínica

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17 Factores clínicos de riesgo para cáncer de endometrio Edad > 59 años. Menarquia temprana. Menopausia tardía. Irregularidades menstruales: Menorragia. Menometrorragia. Anovulación crónica. Nuliparidad. Disfunción ovárica. Hemorragia uterina postmenopáusica. Tumores productores de estrógenos. Obesidad. Diabetes mellitus. Uso de: Estrógenos sin oposición. Tamoxifén.

18 Historia clínica Factores clínicos de riesgo para cáncer de endometrio Edad > 59 años. Menarquia temprana. Menopausia tardía. Irregularidades menstruales: Menorragia. Menometrorragia. > 55 años, el riesgo aumenta un 80 %

19 Historia clínica Factores clínicos de riesgo para cáncer de endometrio Nuliparidad. x 3 en nulíparas. Tercíparas o más, disminuye el riesgo un 60 %

20 Historia clínica Factores clínicos de riesgo para cáncer de endometrio Obesidad. Debido al aumento de estrógenos por la producción de E 1 a partir de androstendiona. Debido al aumento de estrógenos por la producción de E 1 a partir de androstendiona. Incrementa el riesgo entre 2 y 20 veces, tanto en premenopáusicas como en postmenopáusicas. Incrementa el riesgo entre 2 y 20 veces, tanto en premenopáusicas como en postmenopáusicas.

21 Historia clínica Factores clínicos de riesgo para cáncer de endometrio Tumores productores de estrógenos. Estrógenos sin oposición. ( no antagonizado por gestágenos ) Los estrógenos estimulan la proliferación endometrial. 1.- Aumenta el riesgo de adenocarcinoma de endometrio en relación directa a la dosis y duración. 2.- El riesgo permanece elevado hasta 5 años tras su interrupción. 3.- Es mayor el riesgo en mujeres delgadas y fumadoras. 4.- Los tumores inducidos por estrógenos muestran mejor pronóstico.

22 Historia clínica Factores clínicos de riesgo para cáncer de endometrio Tamoxifeno. Es un antiestrogénico, que en el endometrio presenta una acción agonista estrogénica, lo que origina hiperplasia e incluso un incremento del riesgo de carcinoma de endometrio.

23 Historia clínica Factores clínicos de riesgo para cáncer de endometrio Dieta La dieta excesiva en calorías, especialmente la rica en grasas y proteínas, conlleva un incremento en el riesgo de CE. La alta ingesta de vegetales, conlleva una disminución del riesgo.

24 FACTORES PRONÓSTICOS Tipo histológico WHO conferencia de consenso Lyon 2002 Adenocarcinoma endometrioide: Adenocarcinoma endometrioide: Adenocarcinoma mucinoso. Adenocarcinoma mucinoso. Adenocarcinoma seroso. Adenocarcinoma seroso. Adenocarcinoma de células claras. Adenocarcinoma de células claras. Adenocarcinoma mixto. Adenocarcinoma mixto. Carcinoma de células escamosas. Carcinoma de células escamosas. Carcinoma de células transicionales. Carcinoma de células transicionales. Carcinoma de células pequeñas. Carcinoma de células pequeñas. Carcinoma indiferenciado. Carcinoma indiferenciado. Otros ( oncocítico, mesonéfrico, discohesivo, plasmocitoide… ) Otros ( oncocítico, mesonéfrico, discohesivo, plasmocitoide… ) Con diferenciación escamosa. Con diferenciación escamosa. Velloso-glandular. Velloso-glandular. Secretor. Secretor. De células ciliadas. De células ciliadas.

25 Tipo histológico SubtipoIncidenciaSupervivencia Carcinoma endometrioide: Carcinoma endometrioide: 86 % 93 a 61 % Velloso-glandular o papilar Velloso-glandular o papilar47.4% Con metaplasia escamosa Con metaplasia escamosa 21.7 % Adenoescamoso Adenoescamoso 6.9 % Carcinoma mucinoso Carcinoma mucinoso3-9% Carcinoma seroso-papilar Carcinoma seroso-papilar4.7%51% Carcinoma de célula clara Carcinoma de célula clara5.7%35% Carcinoma mixto (compuesto por varios tipos) Carcinoma mixto (compuesto por varios tipos) Ca. indiferenciado (cls gigantes, fusiformes, pequeñas) Ca. indiferenciado (cls gigantes, fusiformes, pequeñas) Ca. mulleriano mixto (con o sin elementos heterólogos) Ca. mulleriano mixto (con o sin elementos heterólogos)

26 Tipo histológico

27 FACTORES PRONÓSTICOS Grado de diferenciación histológica Se basa en la cantidad de componente glandular o patrón sólido que posea la neoplasia: GI - Bien diferenciado (patrón sólido no escamoso <5%)

28 FACTORES PRONÓSTICOS Grado de diferenciación histológica Se basa en la cantidad de componente glandular o patrón sólido que posea la neoplasia: GII – Moderadamente diferenciado (patrón sólido no escamoso del 6-50%)

29 FACTORES PRONÓSTICOS Grado de diferenciación histológica Se basa en la cantidad de componente glandular o patrón sólido que posea la neoplasia: GIII- Poco diferenciado (patrón sólido no escamoso > 50%)

30 FACTORES PRONÓSTICOS Grado de diferenciación nuclear Grado nuclear 1- Células con núcleo oval y cromatina uniformemente distribuida ( escasas mitosis ).

31 FACTORES PRONÓSTICOS Grado de diferenciación nuclear Grado nuclear 2- Células con rasgos nucleares entre los definidos en 1 y Células con núcleo agrandado, pleomórfico, provistas de cromatina irregular ( abundantes mitosis ).

32 FACTORES PRONÓSTICOS Estadio ( FIGO; pTNM )

33 FACTORES PRONÓSTICOS Estadio ( FIGO; pTNM ) Estadio I. Cuerpo uterino. Estadio II. Extensión a cuello. Estadio III. Extensión en pelvis. Estadio III. Extensión extrapélvica

34 FACTORES PRONÓSTICOS Estadio I. Cuerpo uterino -Medir el grosor de la lesión y la profundidad de infiltración endometrial. La invasión miometrial superficial se encuentra sobrediagnosticada en aproximadamente un 25 % de los casos, debido a la irregularidad de la unión endo-miometrial. -No se considera infiltración, las áreas de extensión tumoral a focos de endometriosis. - Buscar áreas de hiperplasia y/o carcinoma « in situ ». - Imágenes de infiltración vascular.

35 FACTORES PRONÓSTICOS

36 Estadio II. Extensión a cuello -Infiltración de glándulas. -Infiltración del estroma ¿?.

37 FACTORES PRONÓSTICOS Estadio III. Extensión regional, localizada en pelvis - Infiltración por extensión o metástasis de parametrios. - Extensión a vagina o metástasis regionales.

38 FACTORES PRONÓSTICOS Receptores hormonales % de celulas positivas Intensidad de tincion Score/Categonia % = 1 ausente o débil = 1 1 – 2 = I 26 – 75% = 2 franca positividad = 2 3 – 4 = II < 76% = 3 muy positivas = 3 5 – 6 = III Existe correlación entre la presencia de receptores ( estrógenos y progesterona ) y el carcinoma endometrioide, no existiendo correlación con los carcinomas papilares y carcinoma de células claras. ChanbersJT, Carcangiu ML, Voynick IM, Schwatz PE.Inmunohistochemical evaluation of Estrogen and Progesterone Receptor Content in 183 Patients with Endometrial Carcinoma.Am J Clin Pathol 1990;94:

39 Indices de proliferación nuclear PCNA: Se expresa en las células en proliferación con un pico en la fase S. PCNA: Se expresa en las células en proliferación con un pico en la fase S. Ki 67: Identifica a todas las células en fase S; G1; G2 y M. Ki 67: Identifica a todas las células en fase S; G1; G2 y M. En la mayoría de los carcinomas endometrioides se expresan débilmente, mientras que en los carcinomas serosos y de células claras, se expresan con intensidad. En la mayoría de los carcinomas endometrioides se expresan débilmente, mientras que en los carcinomas serosos y de células claras, se expresan con intensidad. PCNA Ki67

40 FACTORES PRONÓSTICOS GenotipoGenotipo Hironobu Sasano, Keiko Watanabe, Kiyoshi Ito, Shinji Sato, Akira Yajima.New Concepts in the diagnosis qand Prognosis of endometrial Carcinoma. Pathology Annuals 1994:31-49.

41 FACTORES PRONÓSTICOS Genotipo: p53 Presente en el 15 % de los estadíos I y en el 63 % de los estadios IV de la FIGO. Presente en el 15 % de los estadíos I y en el 63 % de los estadios IV de la FIGO. Presente en el 11 % de los carcinomas endometrioides y en el 73 % de los papilares. Presente en el 11 % de los carcinomas endometrioides y en el 73 % de los papilares. Presente en el 50 % de los Grados III de diferenciación histológica y sólo en un % de los I y II Presente en el 50 % de los Grados III de diferenciación histológica y sólo en un % de los I y II

42 FACTORES PRONÓSTICOS Genotipo: Inestabilidad de microsatélites MlLH1 y MSH2. MlLH1 y MSH2. Se ha encontrado en un 20 % de los carcinomas Se ha encontrado en un 20 % de los carcinomas endometrioides. endometrioides.

43 FACTORES PRONÓSTICOS Genotipo: bcl-2; c-erb-B2 ( HER2/neu ); K-ras bcl-2: proto-oncogén que inhibe la apoptosis. Se observa una alta expresión en la hiperplasia y una pérdida en carcinomas. Su pérdida se relaciona con un peor pronóstico. bcl-2: proto-oncogén que inhibe la apoptosis. Se observa una alta expresión en la hiperplasia y una pérdida en carcinomas. Su pérdida se relaciona con un peor pronóstico. c-erb-B2 ( HER2/neu ): actúan en una etapa temprana del desarrollo de la neoplasia ( paso de hiperplasia e hiperplasia atípica a carcinoma. Presente en el 15 % de los estadíos I y en el 63 % de los estadios IV de la FIGO. c-erb-B2 ( HER2/neu ): actúan en una etapa temprana del desarrollo de la neoplasia ( paso de hiperplasia e hiperplasia atípica a carcinoma. Presente en el 15 % de los estadíos I y en el 63 % de los estadios IV de la FIGO. K-ras: Mediante PCR, se ha demostrado una mutación del oncogén en % de los carcinomas de endometrio e hiperplasias endometriales, por lo que se considera que está implicado en la génesis del carcinoma de endometrio. K-ras: Mediante PCR, se ha demostrado una mutación del oncogén en % de los carcinomas de endometrio e hiperplasias endometriales, por lo que se considera que está implicado en la génesis del carcinoma de endometrio.

44 FACTORES PRONÓSTICOS PloidíaPloidía Estudia normalmente mediante citometría el contenido de DNA de la célula. Estudia normalmente mediante citometría el contenido de DNA de la célula. Existe una relación directa entre el grado nuclear y el contenido de DNA. Existe una relación directa entre el grado nuclear y el contenido de DNA.

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46 Lecturas recomendadas ( revistas ): 1.- Endometrium Protocol applies to all carcinomas of the endometrium. Protocol revision date: January 2004 Based on AJCC/UICC TNM, 6th edition and FIGO 2001 Annual Report. 2.- Factores pronósticos anatomopatológicos de 1ª y 2ª generación en el carcinoma de endometrio. Teresa Garcia Miralles. Primitiva Menéndez.. Aurora Astudillo González. Hospital Central de Asturias. 3.- Prognostic Parameters of Endometrial Carcinoma Jaime Prat, MD, FRCPATH Human Pathology Volume 35, No. 6 (June 2004) 4.- Endometrioid Carcinoma of the Uterine Corpus: A Review of Its Pathology With Emphasis on Recent Advances and Problematic Aspects Philip B. Clement and Robert H. Young Advances in Anatomic Pathology Vol. 9, No. 3, pp. 145–184

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