C A B A L L O S DE T R O Y A EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Anne Charleux Frobert, Ph D / Antonio Cortina.

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1 C A B A L L O S DE T R O Y A EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Anne Charleux Frobert, Ph D / Antonio Cortina

2 La ciencia, para comprender cualquier fenomeno procede por la emision de hipotesis, de modelos teoricos. Se verifica en que grado la casuistica real se ajusta a dichas tesis, e introduce las correcciones necesarias, en un proceso indefinido de prueba y error, hasta alcanzar una sintesis satisfactoria. Pero... El error es consustancial a la actividad humana. No hay verdades absolutas, solo sintesis provisionales. No obstante, algunos cientificos tienen una tendencia exagerada a aferrarse a ideas fijas y dogmaticas, dadas como ciertas en virtud de un acto de fe en la autoridad en la materiade otras personas, pero que no son sino especulaciones, a veces ni siquiera enunciadas de forma explicita, por lo que nunca son sometidas al filtro del metodo cientifico. Esas son, sin embargo, las que determinan las politicas de subvenciones a nuevas investigaciones (*) Las llamaremos: Caballos de Troya de la EP pues introducen errores de concepto en todo el sistema de reflexion. * Calne DB, Mizuno Y. The neuromythology of Parkinson's Disease. Parkinsonism Relat Disord. 2004 Jul;10(5):319-22

3 Objetivo inicial del presente trabajo :Contrastar con la bibliografia medica algunas diferencias entre la Enfermedad segun los testimonios repetidos de Personas con Parkinson y algunos supuestos, actualmente corrientes sobre la EP justificativas de las terapias habituales. Metodologia: la usada para recomponer un documento del que se tienen tan solo fragmentos sueltos y una idea no completa del texto. Para llegar a leerlo en su totalidad se deben utilizar a la vez, los posibles sentidos de las posibles frases del documento, la extension, posicion y forma de los fragmentos, lo que conocemos por la historia,... en suma, todo aquello sea susceptible de aportar datos. Hemos realizado un estudio extensivo de la bibliografia. No solo de la publicada sobre la EP directamente sino tambien, respecto de otras patologias que pudieran presentar analogias con el tema a estudiar. Resultado: una sintesis radicalmente diferente de la corriente descripcion de la EP, que pasa a integrarse en la nueva definicion, de acuerdo con los estadios o etapas patologicas definidas por Braak.

4 1817-2000 = 190 años para definir una Enfermedad que no existe: la Enfermedad de Parkinson. Nadie la ha padecido como la describen Parkinson y Charcot. ¿Es hoy, aun correcto decir que es un trastorno del movimiento ? SI, pero... no solo eso.

5 Definicion Definicion corriente de la enfermedad de Parkinson. (EP), ¿Posible con-causa de que no se avance mas en la investigacion ? Deficit dopaminergico 1954-58 : Carlson (descubrimiento de la dopamina : 1970 Hornykiewicz Tratamiento con L-Dopa 1961: Birkmayer y Hornykiewicz; Barbeau, 1967: Cotzias Agonistas dopaminergicos 1974: Descubimiento de los receptores dopaminergicos y primer agonista (Bromocriptina)

6 PRUEBAS, EVIDENCIAS, CERTEZAS desde la anatomia patologica Esquemas de neuronas, astrocitos y celulas microgliales por S. Ramon y Cajal

7 1 sistema nervioso central 2 sistema nervioso periferico 3 sistema nervioso gastroenterico Wakabayashi, Takahashi (1989-1997 ) Se encuentran neuronas con cuerpos de Lewy en todo el sistema nervioso y no solo en el cerebro. En : 1 sistema nervioso central 2 sistema nervioso periferico 3 sistema nervioso gastroenterico Anatomia patologica 1

8 Wakabayashi, Takahashi (1989-1997) no existe nigun caso de EP donde se limite la neurodegeneracion tan solo al Locus Niger Parkinsonism Relat Disord. 2005 Jun;11 Suppl 1:S31-7 Anatomia patologica 2

9 H. & E. BRAAK, K. DEL TREDICI (1996-2006) Afectacion inicial de la pared del estomago, del nucleo del nervio vago y del bulbo olfativo despues Extension progresiva y jerarquizada en seis etapas intra-cerebrales. Cuerpos de Lewy en neuronas afectadas. Anatomia patologica 3

10 La Teoria de consenso en vigor focaliza en el Locus Niger la clave del proceso

11 ESTOMAGO CERTEZA Extension progresiva y jerarquizada segun Braak BULBO OLFATIVO NUCLEO NERVIO VAGO NARIZ

12 I BRAAK, ESTADIOS PATOLOGICOS 1, 2 y 3 1. Plexo gastroenterico tronco cerebral dorsal IX / X nucleus 2. Locus Coeruleus 3. Substantia Nigra Empiezan a manifestarse Sintomas motores Fase asintomatica

13 I Anatomia patologica Esquema H. Braak, estadios patologicos 4-5-6 4. Mesocortex 5. Extension progresiva a las zonas sub- corticales Y, al fin, 6. Las corticales

14 MICROGLIA La MICROGLIA soporte basico de las neuronas Hay 10 veces mas celulas gliales que neuronas. Trabajan conjuntamente con las neuronas En multiples tareas (memoria,….) Pio Del Rio-Hortega y Santiago Ramon y Cajal estudiaron entre sus diferentes roles en enfermedades Neurodegenerativas tales como la EA, EP, EM, ELA …

15 MAC GEER (1988) Activacion de la microglia de la Substania Nigra pars compacta (SNpc) en cerebros afectados por la enfermedad de Parkinson la microglia es MHC[(HLA)-DR]-positivo ( = signo de reaccion inmunitaria ) Niveles crecientes de citokinas sugieren la activacion de una respuesta inflamatoria Microglia

16 Asociada a las anomalias neuronales, existe una reaccion inflamatoria de la microglia, el tejido de sosten de las neuronas. La activacion microglial es reactiva a la enfermedad neuronal. Secundariamente, ella mantiene la enfermedad neuronal al segregar citokinas inflamatorias. Caballos de Troya Microglia

17 Hipotesis clave a probar La Inflamacion de la Microglia: ¿ Causa o efecto de las anomalias funcionales de las mitocondrias, de las LPS (sobreproduccion de proteinas lipo solubles??? )

18 neuronas descritas por Cajal 1892 Los astrocitos se caracterizan por sucuerpo celular aplanado y una serie de procesos radiales. Estos procesos estan llenos de filamentos intermedios Fig. 4. Astrocitos a nivel de las porciones centrales de la retina (imagen en formato jpeg de 59 K). Fig. 5. Astrocitos a nivel de las porciones periféricas de la retina (imagenen formato jpeg de 59 K) pequeños cuerpos celulares Celulas microgliales. Aparecen cono celulas multii centricas

19 La activacion inflamatoria de la microglia puede inducir por si misma la muerte de las neuronas. El momento en que las neuronas pasan de sanas a afectadas queda aun por determinar. Microglia

20 En una tal inflamacion microglial las neuronas no pueden sobrevivir ni, aun menos, trabajar, ni ser reemplazadas por nuevas neuronas (neurogenesis) favorecida por factores neurotroficos endogenos o aportadas por la terapia. ni proceder al implante de cualquier tipo de celulas que progresivamente seran atacadas por la misma inflamacion. Microglia

21 Realidad Clinica y Caballos de Troya

22 CLINICA 1.La enfermedad de Parkinson (EP) esta caracterizada por trastornos del comando motor y movimientos involuntarios anormales. 2.No hay dos Parkinson iguales 3.La EP comienza por trastornos motores 4.Los trastornos de la triada motriz clasica son los preponderantes 5.La depresion se asocia a menudo a la EP y la precede en un cierto numero de casos 6.Los trastornos cognitivos son tardios e inconstantes 7.El tratamiento de eleccion en la EP es la Levo-Dopa Los Caballos de Troya en la EP

23 CLINICA La Enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por trastornos en generar la orden de inicio del movimiento y por movimientos involuntarios ¡ NO ! 1.La EP no es una enfermedad motriz pura 2.No afecta al comando (situado en el cortex cerebral ) sino a la regulacion del inicio del movimiento voluntario y al automatismo de ciertos movimientos. 3.Unico movimiento anormal propio de la EP: el temblor. 4.Las discinesias, movimientos involuntarios anormales, descritos como caracteristicos de la EP son, en realidad, una complicacion de la terapia dopaminergica. Caballo de Troya 1

24 CLINICA La Enfermedad de Parkinson ( EP ) es POLISINTOMATICA Caracterizada por OCHO SINDROMES CLINICOS Ver en diapositiva siguiente la diferencias entre enfermedad y sindrome Realidad

25 Addenda inexactitud frecuente: confundir SINDROME = Conjunto definido de signos clinicos, que puede darse en diversas enfermedades Con E NFERMEDAD = Conjunto de trastornos caracterizados por una o mas causas, una Anatomia patologica en caso de enfermedad organica, sintomas aislados y/o reagrupados en sindromes definidos, formas clinicas y evolutivas multiples, refrendados por signos paraclinicos -biologicos, de imagen medica, y con respuesta a uno o varios tratamientos medico, quirurgico, fisoterapia,,.

26 Addendum La enfermedad de Parkinson, la paralisis supra-nuclear progresiva, la atrofia multisistematizada y la demencia con cuerpos de Lewy comportan todas un sindrome Parkinsoniano pero son enfermedades diferentes, en sus causas, mecanismos, otros sintomas, evolucion y tratamiento. Ciertos medicamentos, como por ejemplo, los neurolepticos pueden provocar un sindrome Parkinsoniano, reversible al detener el tratamiento responsable.

27 CLINICA OCHO SINDROMES CLINICOS correspondientes a las zonas del cerebro lesionadas descritas en los estadios de Braak Realidad

28 Premiere realidad Lang A.E, Obeso J.A. Challenges in Parkinson's disease: Restoracion of the nigrostriatal dopamine system is not enough. La restauracion del sistema dopaminergico negroestriatal no sera el objetivo ultimo de la investigacion en la EP Laneste Neurol. 2004 May. 3(5):309-16.

29 CLINICA ESTOS OCHOS SINDROMES CLINICOS corresponden a los sintomas que interfieren en la vida cotidiana de todas las personas afectadas, Cada uno de ellos se expresa en una intensidad variable Realidad

30 1. Motor central ( = triada clasica ou sindrome parkinsoniano) 3. Disautonomico 5. Cognitivo- Comportemental 7. Sueño 1. Motor central, sindrome parkinson clasico 2. Motor axial 3. Disautonomias 4. Sensitivo-sensorial 5. Cognitivo comportamental 6. Humor, depresion 7. Sueño 8. Stress cronico Realidad Clinica OCHO SINDROMES CLINICOS

31 CLINICA El « sindrome Parkinsoniano », « triada motriz clasica », « sindrome motor tipico » o incluso « sindrome extrapiramidal » es el UNICO de estos ocho sindromes relativo a un trastorno en el inicio de las ordenes del movimiento voluntario y de la regulacion de los movimientos automaticos. Realidad

32 CLINICA ¡¡ No hay dos Parkinson iguales !!! Frase fuente de errores de comprension pues las descripciones de las enfermedades son muy parecidas aun siendo diferentes y por tanto, resultan de dificil clasificacion. caballo de Troya 2

33 CLINICA Existe una sola enfermedad de Parkinson Aunque su etiologia, clinica y evolucion son numerosas, Combinacion de sintomas de cada sindrome tiene grados diversos de expresion fenotipica (= apreciable por los sentidos). rasgo comun a todas las enfermedades polisintomaticas. realidad

34 CLINICA « La E. de Parkinson comienza por trastornos motores» ¡ NO ! 1.-Solo cuando la triada motriz clasica evidencia la EP, es posible el diagnostico. 2.-Los ocho sindromes de la EP, inespecificos, impiden un diagnostico precoz. caballo deTroya 4

35 Los primeros trastornos de la enfermedad son variables y a menudo, poco especificos. Por eso no suelen asociarse a la EP. Son frecuentes los trastornos del olfato y los digestivos ( restreñimiento). Luego aparecen, lenta y progresivemente, trastornos del sueño, del humor, de la regulacion del stress, discretos trastornos cognitivo-comportementales, dolores articulares o tendinosos sin causa evidente. realidad Clinica

36 CLINICA « Los trastornos de la triada motriz son los preponderantes » NO ! Afirmacion lamentable pues no es cierta. Focaliza en exceso sobre los problemas motores, el tratamiento de la EP. Caballo de Troya 3

37 CLINICA Los estudios de calidad de vida han demostrado claramente que los trastornos preponderantes en las personas afectadas son en realidad de orden psicologico 1.Sobre todo: sentirse una carga para los suyos. 2.Pero tambien por la dificultad en aceptar la perdida de energia mental y la fatiga anormalmente desmesurada que dan lugar a desesperacion, vergüenza y repliegue sobre si mismo, a sentirse mal en su propia piel. realidad

38 CLINICA « La depresion se asocia, a menudo, a la enfermedad de Parkinson y la precede en un cierto numero de casos, ¡ NO ! Esto, tiene, en la practica, dos consecuencias muy negativas 1. La culpabilizacion de uno mismo en relacion a su entorno, 2. La vergüenza y la poca autoestima

39 CLINICA Los trastornos del humor y la depresion son parte integrantede la EP. No son los propios de un enfermedad sobreañadida sino que son especificos. Estos trastornos preceden en algunos años a los signos motores. Los signos depresivos reactivos al anuncio del diagnostico y a la aceptacion de la enfermedad se añaden a los trastornos depresivos inducidos por la enfermedad en si misma Todas las formas clinicas son posibles y deben ser investigadas pues no se presentan sistematicamente bajo la forma de un cuadro depresivo neto pero pueden dar lugar a trastornos graves. Esos trastornos son auto- mantenidos por el sindrome de stress cronico. Son a la vez factores de su desarrollo y su consecuencia.

40 CLINICA Los trastornos del humor y la depresion son parcialmente levo-dopa sensibles Esos trastornos son sensibles a las fluctuaciones del periodo de aparicion de las complicaciones levo-dopa inducidas. Se agravan con el curso de la enfermedad Un estado depresivo severo puede asociarse a una fase de agravacion o constituir en si mismo un factor de mayor gravedad de la EP

41 CLINICA Caballo de Troya 5 Los trastornos cognitivos son tardios ¡ NO ES EXACTO ! esta afirmacion lleva a subvalorar y/o a no tener en cuenta esos trastornos ya que en general son de poca gravedad en las fases iniciales, por otro lado, debe diferenciarse entre trastornos cognitivos, severos pero aislados, del estado de demencia.

42 CLINICA realidad Las anomalias cognitivas pueden afectar a : -la memoria, en particular a procesos de aprendizaje de un automatismo motor la orientacion la atencion la concentracion la capacidad de aprendizaje el pensamiento abstracto el capacidad de juicio el lenguaje

43 CLINICA 1.Los trastornos cognitivos se presentan, a menudo, algunos años antes que los signos motores 2.Son muy frecuentes pero, generalmente, poco molestos. 3.- Varian de un individuo a otro y pueden tambien fluctuar con el tiempo en una misma persona.

44 CLINICA Solo una minoria (15 a 20%) de personas afectadas desarrolla, en un estado evolucionado de la enfermedad, trastornos cognitivos severos, caracterizando el estado de DEMENCIA con: - Inatencion, bradifrenia (= lentitud intelectula), -Sindrome disejecutivo (= dificultades en las tareas que exigen planificacion, secuencias y alternancia) y -Afectacion mnesica (= de la memoria) caracterizada por una alteracion en la recuperacion de la informacion. Los cambios son de una intensidad tal que repercuten notablemente sobre el comportamiento social, profesional y sobre la personalidad. -Ligeramente L-Dopa sensibles. Trastonos cognitivos, memotia

45 TRATAMIENTO

46 « el tratamientode de eleccion para la enfermedad de Parkinson es la L-Dopa » ¡ NO ! 1.Solo el sindrome Parkinsoniano » que depende exclusivemente de la Dopamina, es el unico sensible al tratamiento por L-Dopa y sus agonistas. Su sensibilidad a los anti-colinergicos esta ligada a los mecanismos intimos de la regulacion dopaminergica de la iniciacion del movimiento. CLINICA caballo de TROYA 7

47 Objetivo terapeutico clave sobre el que actuar es la Inflamacion de la Microglia INVESTIGACION

48 Las medicaciones inmuno-moduladoras e inmuno-supresoras existen ya : Se trata de controlar la lnflamacion. Futuras Terapias

49 LA CUESTION CLAVE: CONTROLAR LA INFLAMACION M-GLIAL para que las neuronas, « sanas », tengan una proteccion inmunitaria suficiente sin perder otras funciones microgliales

50 CONCLUSIONES

51 La duda sistematica, motor del avance cientifico. tres hipotesis de trabajo : 1. No existe UNA CAUSA DE LA EP sino multiples causas en cascada 2. No afecta solo a los organos que funcionan con dopamina como el Locus Niger sino a todo el cerebro, especialmente a la microglia 3. No es solo una enfermedad de las neuronas sino de todos los sistemas cerebrales (neurotransmisores, sustancias neuroendocrinas, neuroinmunitarias …

52 TRATAMIENTO ACTUAL Los tratamientos dopaminergicos actuales no « tratan » la enfermedad, solo alivian los sintomas motores. En un futuro inmediato, el arma mas eficaz para aliviar esos trastornos debe ser la optimizacion = aumentar su eficacia con un minimo de efectos secundarios

53 1. Acelerar la circulacion de la informacion relevante 2.-Buscar una nueva teoria general siempre provisional, menos rigida, mas capaz de integrar nuevos cambios 3.- Ensayos terapeuticos sobre la inflamacion microglial 4.- Optimizacion de los tratamientos dopaminergicos 5.-Diagnostico mas precoz 6.-Tratamiento de las causas Tareas urgentes

54 para que sirven los datos publicados si no son leidos, conocidos y/o integrados a la hipotesis del gigantesco puzzle de la EP?

55 Para que hacer costosas investigaciones si la ciencia no realiza sintesis viables ? Es preciso aumentar la eficacia del sistema (mejorando la planificacion y las sinergias)

56 , La EP es grave, invalidante, ademas dificulta y cansa a las Personas del entorno que sufren la Enfermedad sin padecerla Una reflexion multidisciplinar a partir de los datos –depurados de los caballos de Troya ya conocidos es absolutamente necesaria

57 Los dos medicos australianos, Premios Nobel de Medicina 2005 han pasado veinte años de su vida intentando convencer a la comunidad medico-cientifica de que un tratamiento antibiotico de una o dos semanas cura el 95% de las ulceras de estomago….

58 Cuanto tiempo sera preciso para la enfermedad de Parkinson?

59 Y para la : Enfermedad deAlzheimer, E.L.A., Esclerosis en Placas, Esquizofrenia, Sindrome de fatiga cronico, Sindrome Fibromialgicoy otras de mecanismo inmunitario similar ?

60 ANATOMIA PATOLOGICA Wakabayashi K, Takahashi H, Takeda S, Ohama E, Ikuta F. Lewy bodies in the enteric nervous system in Parkinson's disease. Arch Histol Cytol. 1989;52 Suppl:191-4. Wakabayashi K, Takahashi H, Ohama E, Takeda S, Ikuta F. Lewy bodies in the visceral autonomic nervous system in Parkinson's disease. Adv Neurol. 1993;60:609-12. Wakabayashi K, Takahashi H. Neuropathology of autonomic nervous system in Parkinson's disease. Eur Neurol. 1997;38 Suppl 2:2-7. Takahashi H, Wakabayashi K.Related The cellular pathology of Parkinson's disease. Neuropathology. 2001 Dec;21(4):315-22. Takahashi H, Wakabayashi K. Controversy: is Parkinson's disease a single disease entity ? Yes. Parkinsonism Relat Disord. 2005 Jun;11 Suppl 1:S31-7.. BIBLIOGRAFIA 1

61 BIBLIOGRAFIA 2 ANATOMIA PATOLOGICA Braak H, Braak E, Yilmazer D, de Vos RA, Jansen EN, Bohl J. Pattern of brain destruction in Parkinson's and Alzheimer's diseases. J Neural Transm. 1996;103(4):455-90. Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rub U. Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson's disease (preclinical and clinical stages). J Neurol. 2002 Oct;249 Suppl 3:III/1-5. Review. Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Auerbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology. Neurosci Lett. 2006 Mar 20;396(1):67-72.

62 BIBLIOGRAFIA 3 MICROGLIA Rio-Hortega del P. El tercer elemento' de los centros nerviosos. Poder fagocitario y movilidad de la microglia. Bol Soc Esp Biol Ano (1919) IX:154-166. Hayes GM, Woodroofe MN, Cuzner ML Microglia are the major cell type expressing MHC class II in human white matter. J Neurol Sci (1987) 80(1):25-37. McGeer PL, Itagaki S, Boyes BE, McGeer EG. Reactive microglia are positive for HLA-DR in the substantia nigra of Parkinson's and Alzheimer's disease brains. Neurology. 1988 Aug;38(8):1285-91. McGeer PL, McGeer EG The inflammatory response system of brain: Implications for therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases. Brain Res Brain Res Rev (1995) 21(2):195-218. Hirsch EC, Hunot S, Hartmann A. Neuroinflammatory processes in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2005 Jun;11 Suppl 1:S9-S15.

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