Química y Modo de Acción

Presentación del tema: "Química y Modo de Acción"— Transcripción de la presentación:

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2 Química y Modo de Acción
Ingrediente Activo de Draxxin : Tulatromicina Primera de una nueva clase de macrólidos, las Triamilidas, sintetizada y desarrollada por científicos de Pfizer, como un antibiótico de dosis única para el ganado bovino y porcino. . Sintetizada por primera vez – Octubre 1996 Aprobada en Europa – Noviembre 2003 Lanzada en Europa – 1er Trimestre 2004 Aprobada y lanzada en U.S.A. – Junio 2005 Lanzamiento en Chile – Mayo 2007 Lanzamiento en Perú Junio 2007

3 Química y Modo de Acción
Draxxin: Es una Triamilida antimicrobiana. Inhibe el metabolismo celular, crecimiento y reproducción bacteriana, uniéndose a la subunidad 50s ribosomal. Demuestra propiedades bacteriostáticas y bactericidas.

4 Cargas Moleculares de Tulatromicina
Cuatro posibles formas respecto a la cantidad de los grupos de nitrógenos con carga 1+ + 0 (neutral) 2+ + 3+ + Multiple charged forms of tulathromycin exist in aqueous solution (remember that inside the host animal, tulathromycin is in an aqueous environment). The relative proportions of each form will depend upon the pH of the environment, and at any given pH the proportions will be in equilibrium. The possibilities are: 1) Some molecules carry no charge on any of the N groups, and are therefore neutral; 2) Some molecules have one of the N groups charged (1+; weakly charged); 3) Some molecules have two of the N groups charged (2+; moderately charged); 4) Some molecules have three of the N groups charged (3+; strongly charged). Charges can be distributed on any combination of available N groups. Las 4 posibles formas existen en equilibrio dinámico intercambiable Frente a un pH fisiológico, la mayor parte de la droga presenta alta carga (3+) . La carga afecta la penetración de la pared celular

5 Estructura de la Pared Celular - Gram-Negativa
Moléculas de Tulatromicina con carga Bacteria exterior Membrana exterior Lipopolisacárido (LPS) Fosfolípido bicapa Pared: péptidoglicano The basic cell wall structure of Gram-negative bacteria is complex, particularly in relation to the outer layer. The outer membrane features LPS molecules (polysaccharide chains and Lipid A) and phospholipids, punctuated by protein channels. Some of these channels are porins which allow molecules of a certain size into the cell. Macrolide antibiotics are generally too large to pass through the porins, so they have to disrupt the outer layer to gain access to the cell. The inner membrane is a classic phospholipid bilayer, cytoplasmic membrane. Penetration of this layer requires a certain lipophilicity. Between the outer layer and the cytoplasmic membrane is a layer of peptidoglycan to supply rigidity to the cell wall. This is not an important barrier to the entry of antibiotics. Membrana citoplásmica Fosfolípido bicapa Bacteria interior

6 Penetración Celular Tulatromicina – Gram Negativa Alteración de LPS por Moléculas con Carga
Membrana LPS normal Alteración de LPS por Tulatromicina The key to tulathromycin potency against Gram-negative pathogens is the ability of the highly charged molecular forms of the drug to disrupt the outer layer of the Gram-negative bacterial cell. The integrity of this outer layer relies on positively charged magnesium (Mg) ions binding to (and stabilizing) negatively charged groups on the LPS molecules. The heavily positively charged tulathromycin molecules (mainly the 2+ and 3+ forms) are able to displace the magnesium ions, which leads to disruption of the structural integrity of the outer layer. Estructura LPS estabilizada con magnesio Las moléculas de Tulatromicina 2+ y 3+ alteran la estructura Mg-LPS; la barrera LPS se debilita

7 Química y Modo de Acción

8 Química y Modo de Acción
Mayor capacidad de penetración en las células bacterianas. Menor afinidad por la bomba de expulsión, presente en la membrana citoplasmática de las bacterias, que ayuda a expulsar sustancias extrañas de la célula. Draxxin es removido menos eficientemente de las células bacterianas, una propiedad que aumenta significativamente la acumulación de droga en los patógenos “target”.

9 Microbiología El CIM de DRAXXIN de los patógenos bacterianos respiratorios fue evaluado usando aislados microbianos recolectados durante el Programa de Desarrollo Clínico Europeo, usando un Laboratorio de Diagnóstico acreditado GLP. Se incluyó un total de 164 aislados bacterianos. Se realizó el aislamiento e identificación bacteriana en Francia, Reino Unido, Irlanda, Alemania, Italia, Suecia, Dinamarca y Holanda.

10 Microbiología

11 Microbiología Draxxin exhibe una actividad mixta, tanto bacteriostática como bactericida.

12 Microbiología Draxxin presenta una excelente actividad contra M. haemolytica y P. multocida. Estudios CIM/CBM avalan la rápida actividad bactericida de Draxxin.

13 Farmacocinética Absorción (rápida) Distribución (amplia)
Metabolismo (mínimo o lento) Excreción (lenta) Elevadas y prolongadas concentraciones en tejido pulmonar

14 Farmacocinética

15 Farmacocinética Draxxin actúa rápido debido a su veloz liberación del sitio de inyección. Draxxin se distribuye extensamente. Draxxin tiene una amplia vida media que prolonga la duración de su actividad. Draxxin es altamente biodisponible.

16 Farmacocinética

17 Farmacocinética

18 Farmacodinámica La acción antibacteriana de Draxxin está determinada por el tiempo que los patógenos son expuestos a una cantidad apropiada de medicamento. Se mide en términos del tiempo en que la concentración de droga permanece sobre la CIM de cada patógeno específico.

19 Farmacodinámica Como consecuencia, el principal parámetro farmacodinámico usado para predecir la eficacia de Draxxin es el tiempo en que las concentraciones de droga permanecen por encima de la CIM (T>CIM). Para optimizar la eficacia clínica de los productos cuya acción depende del tiempo, la meta es asegurar el mayor tiempo posible de exposición del patógeno bacteriano a las concentraciones inhibitorias del antibiótico.

20 Farmacodinámica

21 Farmacodinámica Draxxin permaneció 9 – 10 días sobre la CIM para M. haemolytica. Draxxin permaneció 15 días sobre la CIM para P. multocida.

22 Farmacodinámica Draxxin se acumula en neutrófilos y macrófagos.
Este mecanismo de respuesta de Draxxin sugiere que altas concentraciones de droga son transportadas directamente a los sitios de infección.

23 Farmacodinámica Las células del sistema inmunológico actúan como un mecanismo de liberación controlado. Permite que Draxxin esté disponible localmente para penetrar a los patógenos bacterianos.

24 Farmacodinámica La concentración de droga en pulmones infectados está influenciada por el hecho que Draxxin es captado por células del sistema inmunológico que migran al tejido pulmonar en respuesta a la inflamación causada por la infección bacteriana. Draxxin es liberado lentamente al ambiente extracelular donde se produce el ataque contra los patógenos respiratorios. Un incremento adicional de disponibilidad de droga puede ocurrir como resultado de la producción de leucotoxina por parte de M.haemolytica que potencia la lisis de células fagocíticas “cargadas” con droga.

25 Tratamiento del CRB Estudio 1
Fuente: Skogerboe T.L., et al: “Comparative Efficacy of Tulathromycin versus Florfenicol and Tilmicosin against Undifferentiated Bovine Respiratory Disease in Feedlot Cattle”, Veterinary Therapeutics, Vol. 6,N° 2, , 2005.

26 Tratamiento del CRB Estudio 2
Fuente: Skogerboe T.L., et al: “Comparative Efficacy of Tulathromycin versus Florfenicol and Tilmicosin against Undifferentiated Bovine Respiratory Disease in Feedlot Cattle”, Veterinary Therapeutics, Vol. 6, N° 2, , 2005.

27 Tratamiento del CRB Estudio 3
Fuente: Nutsch R.G., et al: “Comparative Efficacy of Tulathromycin, Tilmicosin, and Florfenicol in the Treatment of Bovine Respiratory Disease in Stocker Cattle”, Veterinary Therapeutics, Vol. 6, N° 2, , 2005.

28 Tratamientos exitosos
Tratamiento del CRB Estudio 4 Tratamientos exitosos (Estudio Colorado) a b a, b = diferencias significativas p = 0.009) n = 125 / grupo % DRAXXIN Enrofloxacina Éxito del tratamiento de DRAXXIN V/S Enrofloxacina medido desde el día 0 – 59 post-tratamiento. Fuente: Estudio 1133R , Pfizer Animal Health.

29 Tratamientos exitosos
Tratamiento del CRB Estudio 5 Tratamientos exitosos (Estudio Texas) a b a, b = diferencias significativas p = 0.031) n = 125 / grupo % DRAXXIN Enrofloxacina Éxito del tratamiento de DRAXXIN V/S Enrofloxacina medido desde el día 0 – 59 post-tratamiento. Fuente: Estudio 1133R , Pfizer Animal Health.

30 Tratamiento del CRB Draxxin, administrado como una sola dosis SC fue seguro y significativamente más efectivo que Florfenicol. Draxxin, administrado como una sola dosis SC fue seguro y significativamente más efectivo que Enrofloxacina. Draxxin tuvo mayor éxito y menos retiros asociados con el CRB (muertes y crónicos).

31 Prevención del CRB Cada sitio de estudio fue monitoreado hasta que un brote de CRB fue confirmado en el que, aproximadamente, un 10 – 15% del rebaño enfermó. El ganado que no presentaba signos clínicos de enfermedad respiratoria fue incluido en el estudio. Ningún animal recibió antibióticos 14 días antes del estudio y ninguno había sido vacunado. Los animales sanos en contacto fueron asignados al azar para recibir una sola dosis de Draxxin, Tilmicosin y solución salina.

32 Prevención del CRB Estudio 1 (Europa: Francia, Alemania, Italia y España) PREVENCIÓN EXITOSA Fuente: Godinho K.S., et al: “Efficacy of Tulathromycin in the Treatment and Prevention of Natural Outbreaks of Bovine Respiratory Disease in European Cattle”, Veterinary Therapeutics, Vol. 6, N° 2, , 2005.

33 Prevención del CRB Estudio 2 (U.S.A.: Texas, Nebraska, California e Idaho) (14 días) Fuente: Kilgore W.R., et al: “Clinical Effectiveness of Tulathromycin, a Novel Triamilide Antimicrobial, for the Control of Respiratory Disease in Cattle at High Risk for Developing Bovine Respiratory Disease”, Veterinary Therapeutics, Vol. 6, N° 2, , 2005.

34 Prevención del CRB Más animales tratados con Draxxin permanecieron saludables al día 14 cuando se comparó con los grupos Tilmicosin y Solución Salina. Esta diferencia se mantuvo hasta el día 60 (estudio europeo), demostrando la alta eficacia de Draxxin en la prevención del CRB.

35 Prevención del CRB Draxxin tuvo significativamente más éxito en la prevención del CRB que Tilmicosin. Se aislaron Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni y Mycoplasma spp. del ganado enfermo y muerto durante el estudio. Draxxin fue muy efectivo en la prevención de la enfermedad en el ganado bajo riesgo de desarrollar CRB.

36 Administración Draxxin puede ser administrado con cualquier jeringa estándar, teniendo una jeringabilidad excelente, incluso a -10°C.

37 Administración Se requirió de una fuerza significativamente menor para expulsar Draxxin, en comparación a Florfenicol.

38 Indicaciones Indicado para el tratamiento del CRB asociado con M. haemolytica, P. multocida e H. somni. Indicado para la prevención del CRB asociado con M. haemolytica, P. multocida e H. somni. Se debe establecer la presencia de la enfermedad antes del tratamiento preventivo.

39 Formulación y Presentación
Draxxin es una solución acuosa estéril inyectable lista para usarse que contiene 100mg de Tulatromicina/ml. Draxxin posee una excelente estabilidad: Permite almacenamiento a una temperatura ambiente de 30°C. Permite almacenamiento hasta de 28 días después del uso inicial del frasco. Es fotoestable y está envasado en frascos transparentes. Draxxin está disponible en frascos de 50 ml.

40 Dosis 1ml/40kg (2.5mg/kg de peso corporal) tanto para tratamiento como prevención, en forma SC. En animales de más de 300 kg de peso corporal, dividir la dosis de modo de no inyectar más de 7.5 ml en un sitio.

41 Seguridad Draxxin es muy bien tolerado. La tolerancia aguda fue evaluada en ganado tratado con una dosis SC de 25mg/kg (10 veces la dosis recomendada), con sólo alguna inflamación en el sitio de inyección y dolor, sin hallazgos patológicos en el corazón, hígado y riñones y con hallazgos histopatológicos en el sitio de inyección con cambios reversibles (congestión y edema). Draxxin presenta un gran margen de seguridad en ganado rumiante y pre-rumiante: Pruebas en ganado rumiante administrando el producto en 3 tratamientos semanales consecutivos a 1, 3 ó 5 veces la dosis recomendada, no produjo más que cierta inflamación en el sitio de inyección y signos de dolor inmediatamente después de la inyección. Pruebas en ganado pre-rumiante administrando el producto en una sola dosis SC a la dosis recomendada y a 3 veces la dosis, no se observaron signos clínicos, excepto por reacciones leves a nivel local en el sitio de la inyección.

42 Período de Retiro En carne : 49 días.

43 El tratamiento completo de una sola dosis contra el Complejo Respiratorio Bovino (CRB) de ACCIÓN PROLONGADA.