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Antibiótico-terapia Racional en el bovino Prof. Alejandro L. Soraci Ph.D Area Toxicología Dpto Fisiopatología FCV-UNCPBA.

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1 Antibiótico-terapia Racional en el bovino Prof. Alejandro L. Soraci Ph.D Area Toxicología Dpto Fisiopatología FCV-UNCPBA

2 Consumo mundial de ATB 99% : animales de renta 50% 15-30% 15-20% 1% 1% animales de compañía Barber and associates Toneladas/año

3 Enfermedad Salud TerapéuticoMetafiláctico profiláctico preventivo Factor de crecimiento Animales Enfermos Presencia de signos clínicos sobre un % determinados de animales Certitud de la extensión de la enfermedad a todo el grupo Animales no enfermos, pero presencia de un factor de riesgo (Estrés, destete- hacinamiento, etc) Animales sanos Uso zootécnico (Prohibido en UE) Diferentes formas de uso de antibióticos en medicina veterinaria colectiva (cerdos, aves, bovinos…)

4 Durante mucho tiempo el uso de los ATB en bovinos siguió una modalidad poco racional : (consultas informales a colegas) Cuales son las pautas de elección del ATB ?. En general el primero que agarro de la estantería de la Vete En que se basa la elección?. Aquel que no tengo que preparar (liofilizado) antes de administrar, Me lo aconsejo uno del laboratorio que es bárbaro Cual es la estrategia de uso, Metafiláctico, profiláctico o terapéutico?. Como??, en general uso Terramicina ®, siempre la llevo en la consola de la camioneta Se respeta la Dosis ?. Le doy con una jeringa de 20 ml, más o menos (en general voy rápido) A qué intervalo posológico ? (le digo que al paisano que lo repita) Se respeta el tiempo de retirada?... ????

5 Conocimientos Básicos en Antibiótico terapia Sólo vemos lo que conocemos. Johann Wolfgang von Goethe ( )

6 Parámetro corrientemente utilizados para caracterizar la actividad ATB : Muchos factores pueden contribuir al desarrollo de fallo terapéutico o resistencia. El más importante es exponer a la bacteria a concentraciones sub optimas Disco Medio agar

7 Antibiograma :?! Inóculo fijo Fármaco mantenido en forma estable y Constante Situación en el animal Concentración sitio de acción Dinámica en función del tiempo Componente inmunológico Variación de T°C

8 Objetivo Microorganismo Antibiograma CMI Interpretación de resultados de laboratorio Neomicina Necesaria y absoluta correlación PK/PD al decidirse por un ATB Fracaso terapéutico

9 La sensibilidad ATB no garantiza el éxito Terapéutico La resistencia Bacteriana garantiza el fracaso terapéutico

10 Posologia Concentración en el sitio de infección Concentración en tejidos Cmax … AUC... ½ vida media … Concentración plasmática varia en función del tiempo Farmacocinética Efecto terapéutico Efecto tóxico Eficacia max Velocidad bactericida... resistencia Farmacodinamia Farmacocinética/Farmacodinamia y actividad de los antibióticos

11 Integración de las relaciones Farmacocinéticas/Farmacodinámicas PK/PD efecto vs tiempo Time Effect Farmacodinámia efecto vs conc Conc (log) Efecto Adapté de H. Derendorf ( 2d ISAP Educational Workshop, 2000) Farmacocinética conc. vs tiempo Conc. Tiempo

12 1/4 CMI 16 CMI 4 CMI 64 CMI 1 CMI Contrôle β Lactámico Log10 cfu/mL Tiempo (h) Log10 cfu/mL Aminoglucósidos Tiempo (h) Relación concentración/tiempo – intensidad del efecto bactericida

13 Concentración ATB Tiempo T>CIM CIM AUC>CIM ß lactámicos Macrólidos ß lactámicos Macrólidos Aminoglucósidos Fluoroquinolonas Matan por tiempo de exposición Cmax/CIM Matan por concentración

14 Concentración ATB Tiempo 0 0 T>CIM CIM 50% T>CIM 30% Dosis A B

15 Parametros PK/PD predicitvos de la actividad de los antibióticos Parámetro prédictivo Clase de Fármaco.Ejemplovalor mínimo * T > MIC -lactámicos penicilina ceftriaxone 25 % intervalo entre dosis 40 % 50 % (cefalosporinas) 100 % AUC 24h /MICglicopéptido tetraciclinas vancomicina doxiciclinas 100 – – 100 AUC 24h /MIC et C max /MIC fluoroquinolonas 1 aminoglucósidos 2 moxifloxacina amikacina AUC 24h /MIC > 30 (Gram +) a 125 (Gram -) C max /MIC > 8 * utilisado por l'EUCAST (European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing; parar la determinación des de puntos críticos (infecciones sistémicas) 1 El esquema de administración depende de la molécula una relación Cmax/MIC > 8 favorece el efecto bactericida y disminuye la resistencia 2 una administración diaria (q24h) es sistémicamente preferida con el fin de de prevenir/disminuir la toxicidad (renal y /o auditiva)

16 Antibióticos poder bactericida concentración dependiente Efecto Primera exposición ATB o resistencia adaptativa Bacterias que sobreviven se vuelven transitoriamente refractaria al ATB durante varias hs : Mec. Acción, menor acumulación en la bacteria Poco racional – inútil la administración en horario cortos de tiempo o por infusión

17 Persistencia Antibiótica Efecto post antibiótico (EPA) Efecto sub inhibidor Efecto de sensibilización de leucocitos

18 Supresión persistente del crecimiento bacteriano posterior a una exposición breve a antibiótico. Se presenta en el tratamiento antibacteriano, especialmente en aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina. Los inhibidores de la síntesis de pared celular como betalactámicos y vancomicina, tienen un muy corto EPA Efecto post antibiótico (EPA)

19 Efecto sub inhibidor Disminución del crecimiento o pérdida de la viabilidad bacteriana a una concentración inferior a la CIM Efecto de sensibilización de leucocitos Las bacterias expuestas al ATB son más sensibles a la fagocitosis Este fenómeno se mantiene varias horas luego de una exposición al un ATB esto explica la falta de correlación in vivo in vitro frente a una bacteria determinada

20 Bacteriostático vs bactericida Bacteriostáticos: Tetraciclinas Macrólidos Cloranfenicol Sulfamidas Bactericidas: Beta-lactámicos Glucopéptidos Aminoglucósidos Quinolonas Bactericida + Bacteriostático= Antagonismo 2 Bactericidas = Sinergia

21 Vías de administración de ATB/formulación : Un concepto muchas veces sub-estimado

22 Administración de antibióticos en patologías infecciosas del bovino Vía parenteral u IV, IM, SC Vía enterales u Oral

23 Vía IV Biodispondad = 100% u Importancia Para los antibióticos concentración-dependiente : pico plasmatico importante distribución es rápida Inconvenientes : Para los antibióticos tiempo-dependiente (no mantiene concentraciones plasmáticas) No existen muchas formulación galénica en veterianria Risgo de efectos secundario agudo (Anafilaxia)

24 Vía IM - Biodisponibilidad : buena u Influenciada por el sitio de administración tabla cuello y espalda > masa glutea y isquiotibiales u Influencia de la formulación galénica Absorción relativamente rapida de soluciones, susp acuosas. Admite formulaciones de depósito (formas de larga acción) bien tolerada : ß lactámicos. Menor tolerancia : macrólidos, tetraciclinas, TMP-sulfa

25 Biodisponibilidad de la amoxicilina trihidrato 20% IM-SC Rutgers et al., 1980, 3: SC Triceps IM Tabla cuello IM grupa IM Tiempo (minutos) Concentración (µg / ml)

26 µg / ml Tiempo (h) amoxicilina sodica (7 mg / kg) amoxicilina suspensión acuosa (14 mg / kg) amoxicilina suspensión acuosa (7 mg / kg) Amoxicilina : influencia de la sal

27 Cinética de oxitetraciclina (20 mg/kg) formulación standard ( ) vs LA (O) Oxitetraciclina (µg / ml) Teempo (h)

28 Vía intramusculaire - Desventajas u Pérdidas económicas importantes, problemas de las formulaciones de larga acción. Lesiones en cortes de importancia u Sitio de administración: Problemas Residuos-tiempo de retirada

29 Vía IM

30 Importancia de las formes galénicas Formas Larga persistencia. son preferidas para evitar manipulaciones de los animales u Tulatromicina u Florfenicol u Tilmicosina u Terra L.A. No administrar por Vía IV

31 Vía SC u Biodisponibilidad generalmente más pobre y lenta que IM Fácil adminsitración Ventajas bien adaptado a los ATB tiempo-dependiente tolerancia local visible posibilidad de administrar grandes volúmenes u Inconvenientes mal adaptado a los ATB concentration-dependientes No bien toleradas sustancias irritantes y/o depósito

32 Distribución de ATB en el bovino

33 FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCION Características fisicoquímicas del fármaco Flujo sanguíneo Fijación a proteínas Fijación a grasa Distribución a áreas especiales Barrera hemato-encefálica Barrera placentaria

34 DISTRIBUCIÓN VASO SANGUÍNEO SNC MUSCULO GRASA LIQUIDO EXTRACELULAR

35 - Tasa ( 47 vs 80 g. l -1 ) Volumen del sector hídrico Proteínas Plasmáticas: atención!! dosis ternero vs adulto grandes diferencias entre ternero y animal adulto Volumen de distribución de los ATB Distribución de los ATB

36 PLASMA Agua intersticial Agua intracelular ternero Novillo Vaca recién nacido 1 semaine ternero diarrea Repartición de los Sectores Hídricos

37 Antibiótico-terapia en enfermedades respiratorias de los bovinos (ERB) Alejandro L. Soraci Area Toxicología Dpto Fisiopatología FCV-UNCPBA

38 Las enfermedades respiratorias de los bovinos Importancia económica u Aprox. 30% de los bovinos reciben un tratamiento antibiótico antes de los 6 meses de edad, relacionado con probelmas de enfermedad respiratoria u Secuelas irreversibles en términos de crecimiento

39 Las enfermedades respiratorias de los bovinos Son entidades multifactoriales u Infección viral u Medio ambiente / transporte u Status inmunitario Infección bacteriana

40 Agentes etiológicos de las Bronco-neumonias Agentes etiológicos de las Bronco-neumonias Mannheimia (Pasteurella) hemolitica :62%Mannheimia (Pasteurella) hemolitica Pasteurella multocida :26%Pasteurella multocida Actinomyces piogenes :12%Actinomyces piogenes Micoplasmas

41 La patología se desarrolla en condiciones favorables a la expansión de la flora residente (infección secundaria a virosis, micoplasmas etc.)

42 Los bovinos sanos son portadores de bacterias Pasteurella lo que restringe el uso de ATB como profiláctico

43 Raspado vs. LBA Raspado Lavado broncho- alveolar sanosenfermossanosenfermos (n=60)(n=59)(n=60)(n=59) Mannhemia haemolytica Pasteurella multocida Mycoplasma bovis Mycoplasma bovirhinis Actinobacillus ( Haemophilus) somnus Streptomyces spp

44 Problemática respiratoria Bovina: Un problema de base anatomo-funcional!!!

45 Particularidades anátomo-fisiologicas del bovino u El costo energético de la respiration es muy grande u Pobre surperficie de intercambio gasesoso en relación a las necesidades de O 2 u Pobre número de capilares por unidad de surperficie alveolar u Fuerte compartimentalización del pulmón u Relativa estreches de las vías respiratorias.

46 El parénquima pulmonar en bovinos tiene pocos capilares por superficie alveolar, por lo que sólo consume el 42.8 % de oxigeno inspirado. Por tanto la capacidad de intercambio gaseoso es menor en comparación con otras especies Predisposición a la anóxia

47 La presencia de lóbulos secundarios, pleuras, tejido conjuntivo interlobular denso y de pliegues espesos. Importante resistencia al pasaje de aire Fuertemente agravado en presencia de procesos inflamatorios COMPARTIMENTALIZACIÓN Pulmón Izq. 3 Lóbulos Pulmón Derech. 4 lóbulos Peso:3,5 kg. 1/170 Peso total Lóbulos: a. Apical. d. Cardiaco. e. diafragmático b. Apical. d. cardíaco. e. diafragmático f. accesorio a a b anterior b posterior d d d d e e e e f f

48 Particularidades anátomo-fisiologicas del bovino Ausencia de ventilation colateral entre los diferentes lóbulos ( perro y equino) Pulmones poco competentes Potente mecanismo vasoconstrictor frente a estados hipoxicos para regular el equilibrio ventilación/perfusiónPotente mecanismo vasoconstrictor frente a estados hipoxicos para regular el equilibrio ventilación/perfusión Capa muscular micro-vascular enormeCapa muscular micro-vascular enorme

49 Capa muscular micro-vascular pulmonar Hipoxia Prostaglandinas Oxido nítrico Potente vasoconstricción compensatoria Restricción de sangre zona hipóxica

50 Infección pulmonar y disparo de un síndrome inflamatorio Gram (-) LPS Macrófagos TNF, iL1 obstrucción bronco-alveolar inflamación Alteraciones fonctionels lesiones pulmonares Fiebre, anorexia, adinamia

51 Mucus bronquial Medio intersticial Drenaje linfático Bacteriemia Localizacions ectópica (ex.: articulaciones) Lesión pulmonar Macrófagos Microorganismo inflamación

52 Un problema para la antibioticoterapia: u Dificultad o imposibilidad de acceso a zonas infectadas Circulación sanguínea muy restrínguida (vía parenteral) Espacio aéreo obstruído (limititado interés de las vías locales : nebulización) Particularidades anátomo-fisiologicas del bovino

53 Acceso de un antibiótico al sítio de infección en el pulmón zona obstruída Hipoxia alveolar (ausencia de ventilación colateral) vasoconstricción hipoxica (flujo sanguíneo reducido en la zona hipoventilada Flujo sanguíneo normal zonas correctamente oxigenadas Flujo sanguíneo normal Lóbulo Importante: Asociar AINES Menor llegada del ATB

54 Mecanismos de defensa pulmonar local: Otro problema adicional

55 La interacción con virus altera sus funciones: fagocitosis, actividad de receptores (participación sistema inmune) producción de factores quimiotáctico MP: 10 6 cel/ml (80-95 %) defensa pulmonar Especie < número de macrófagos Pulmonares Mayor predisposicón a Enf. Resp. Pobre capacidad fagocítica Pasteurella. Macrófago Bovino es el menos eficiente Dentro de la especie rumiante Fácilmente destruido por Factores tóxicos bacterianos (Pasteurella) experimentando degranulación in situ Mayor predisposición invasión bacteriana

56 El sitio de Infección Los 3 tipos de bacterias Extracelulares S. pneumoniae E. coli Klebsiella Mannhemia pasteurella Actinobacillius pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetala bronchoseptia Intracelulares facultativas S. aureus S. typhi Listeria Mycobacterium tubercolosis Streptococcus suis Intracelulares obligatoria Chlamydiae Rickettsia Brucella Lawsonia intracellularis (enterite proliferative du porc) Rhodococcus equi

57 PlasmaFluido intersticial Célula Sitio de acción para la mayoría de bacterias de interés en medicina veterianra Biofase para bacterias facultativas/ obligatorias intracelulares Total concentración Mannhemia, Pasteurella Haemophilus, Streptococcus, Staphylococcus, Coli, Klebsiella unido F Unido F Citosol (Listeria, Shigella) Fagosoma (Clamidiae) Fagolisosoma (S. aureus, Brucella, Salmonella) Bacteria obligatoria O facultativa B SNC, retina, próstata Bomba de eflujo B Cell membrane Tisular barrera B B Barrera, eflujo bomba F unido F Poros capilares lipofílico unido B B F

58 Intracelular localización de bacterias Fagosoma Lisosoma Clamidias Listeria No fusión con lisosomas Fagolisosoma S.aureaus Brucella Salmonella Coxiella burneti pH= Fusion pH=7.4 B B B B B B B B

59 Localización Intracelular de ATB Fagolisosoma volúmen 1 to 5% volumen de la cel. pH=5.0 Macrolidos (x10-50) Aminoglucósides (x2-4) Citosol pH=7.2 Fluoroquinolonas(x2-8) beta-lactámicos (x )) Ión trapping de base debiles elevado valor pKa

60 Relación de concentraciones intracelular vs. extracelular de antibióticos en los macrófagos alveolares Benzilpenicilina0.07 ± 0.09 Cefazolina0.08 ± 0.01 Cefalexina0.31 ± 0.04 Gentamicina0.56 ± 0.11 Tetraciclina0.77 ± 0.03 Cloramphenicol1.98 ± 0.13 Rifampicina1.94 ± 0.20 Lincomicina1.08 ± 0.16 Eritromicina base15.60 ± 2.74 Eritromicina propionato30.75 ± 4.50 Clindamicina45.0 ± 5.02

61 CMI (µg/mL) principales ATB vis-à-vis pasteurellas AntibióticosM.haemolyticaP.multocida Tilmicosina Ceftiofur Flumequina Marbofloxacina Enrofloxacina0.03<0.004 Oxitetracicline>16 >16 Espiramicina >16 >16 Tilosina >16 >16 TMP/sulfa0.5/ Ampicilina80.03 Tulatromicina2.00.5

62 Concentraciones pulmonares totales en antibioticos Publicita (mismo en artículos científicos) donde se resalta las concentraciones en el parenquima pulmonar del antibiótico para explicar su eficacia (particularmente de los macrólidos) Los patógenos pulmonares de los bovinos son todos extracelulares y las concentraciones totales pulmonares no tienen significación terapéutica pues ellos reflejan une acumulación del antibiótico en las organelas intracelulares (principalmente el en el fagolisosoma)

63 Conclusiones: Antibiótico terapia Práctica en el Bovino Qué Hacer ?

64 Uso de Metafiláxia ATB Criterio para ponerse en movimiento: Temperatura rectal ( °C), Disminución del apetito % crítico alcanzado (ex: <10% animales afectados) USAR Macrólidos, β Lactámicos

65 Dosis antibióticos utilizados en patologías respiratorias AntibacterianoDosisIntervalo posológico Tilosina18 mg/kg IMRepetir 48 y 72 hs Tilmicosina10 mg/kg s/c Marbofloxacina2 mg /kgC/24 durante días 3-5- Gentamicina5 mg/kgRepetir 48, 60 y 72 hs Ceftiofur1 m/kg IM o s/cC/24h durante 3-5 días Oxitetraciclina 20 mg/kg IM L.A Florfenicol20 mg/kg IMRepetir 48 hs Eritromicina9 mg/kg IM Ampicilina12-15 mg/kgL.A c/48hs - C/12-24 hs

66 Tratamiento curativo u Debe hacerse lo más precoz posible y SIEMPRE: ATB+ AINES u Respetar estrictamente el intervalo posológico No mover los animales con infección bronco- pulmonar

67 Wallmacq et al., 2007 Rev med vet 8-9 pp

68 Antibioterapia con y sin corticoide ? Grupos Dexametasonasin Dexametasona N° animales Rta positiva913 (82.0%)916 (85.5%) Mortalidad77 (6.9%)61 (5.7%) Recaídas265 (23.8%)193 (18.0%)

69 Gracias por la atención!


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