Antibiótico-terapia Racional en el bovino

Presentación del tema: "Antibiótico-terapia Racional en el bovino"— Transcripción de la presentación:

1 Antibiótico-terapia Racional en el bovino
Prof. Alejandro L. Soraci Ph.D Area Toxicología Dpto Fisiopatología FCV-UNCPBA

2 Consumo mundial de ATB 99% : animales de renta 24.300 Toneladas/año
50% 15-30% 15-20% 1% 1% animales de compañía Toneladas/año Barber and associates 1997

3 Diferentes formas de uso de antibióticos en medicina veterinaria colectiva (cerdos, aves, bovinos…)
Enfermedad Salud profiláctico preventivo Factor de crecimiento Terapéutico Metafiláctico Animales no enfermos, pero presencia de un factor de riesgo (Estrés, destete-hacinamiento, etc) Presencia de signos clínicos sobre un % determinados de animales Certitud de la extensión de la enfermedad a todo el grupo Animales sanos Uso zootécnico (Prohibido en UE) Animales Enfermos

4 Durante mucho tiempo el uso de los ATB en bovinos siguió una modalidad poco racional: (consultas informales a colegas) Cuales son las pautas de elección del ATB ? . En general el primero que agarro de la estantería de la Vete En que se basa la elección?. Aquel que no tengo que preparar (liofilizado) antes de administrar, Me lo aconsejo “uno” del laboratorio que es bárbaro Cual es la estrategia de uso, Metafiláctico, profiláctico o terapéutico?. Como??, en general uso Terramicina ®, siempre la llevo en la consola de la camioneta Se respeta la Dosis ?. Le doy con una jeringa de 20 ml, más o menos (en general voy rápido) A qué intervalo posológico ? (le digo que al paisano que lo repita) Se respeta el tiempo de retirada?... ????

5 Conocimientos Básicos en Antibiótico terapia
“Sólo vemos lo que conocemos”. Johann Wolfgang von Goethe ( )

6 Muchos factores pueden contribuir al desarrollo de fallo terapéutico o resistencia. El más importante es exponer a la bacteria a concentraciones sub optimas Parámetro corrientemente utilizados para caracterizar la actividad ATB : Disco Medio agar

7 Dinámica en función del tiempo
Antibiograma :?! Fármaco mantenido en forma estable y Constante Inóculo fijo Situación en el animal Concentración sitio de acción Dinámica en función del tiempo Variación de T°C Componente inmunológico

8 Necesaria y absoluta correlación PK/PD
al decidirse por un ATB Fracaso terapéutico Objetivo Microorganismo Antibiograma CMI Interpretación de resultados de laboratorio Neomicina

9 La sensibilidad ATB no garantiza el éxito Terapéutico
La resistencia Bacteriana garantiza el fracaso terapéutico

10 Farmacocinética/Farmacodinamia y actividad de los antibióticos
Concentración en el sitio de infección Efecto terapéutico Efecto tóxico Eficaciamax Velocidad bactericida... resistencia Concentración plasmática varia en función del tiempo Cmax … AUC... ½ vida media … Posologia Concentración en tejidos Farmacocinética Farmacodinamia

11 Integración de las relaciones Farmacocinéticas/Farmacodinámicas
conc. vs tiempo Conc. Tiempo 25 0.0 0.4 Farmacodinámia efecto vs conc. 1 10 -4 -3 Conc (log) Efecto PK/PD efecto vs tiempo Time Effect 1 25 Adapté de H. Derendorf ( 2d ISAP Educational Workshop, 2000)

12 Relación concentración/tiempo – intensidad del efecto bactericida
1/4 CMI 16 CMI 4 CMI 64 CMI 1 CMI Contrôle 2 4 6 β Lactámico 8 3 5 7 9 Log10 cfu/mL 2 3 4 5 6 7 8 9 Log10 cfu/mL Aminoglucósidos Tiempo (h) Tiempo (h)

13 Matan por concentración
Concentración ATB Cmax/CIM Matan por concentración Aminoglucósidos Fluoroquinolonas AUC>CIM CIM 24 T>CIM Tiempo ß lactámicos Macrólidos Matan por tiempo de exposición

14 Concentración ATB A B CIM Tiempo T>CIM 30% T>CIM Dosis 50% Dosis

15 Parametros PK/PD predicitvos de la actividad de los antibióticos
Parámetro prédictivo Clase de Fármaco. Ejemplo valor mínimo * T > MIC -lactámicos penicilina ceftriaxone 25 % intervalo entre dosis 40 % 50 % (cefalosporinas) 100 % AUC24h/MIC glicopéptido tetraciclinas vancomicina doxiciclinas 100 – 400 80 – 100 AUC24h/MIC et Cmax /MIC fluoroquinolonas 1 aminoglucósidos 2 moxifloxacina amikacina AUC24h/MIC > 30 (Gram +) a 125 (Gram -) Cmax /MIC > 8 * utilisado por l'EUCAST (European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing; parar la determinación des de puntos críticos (infecciones sistémicas) 1 El esquema de administración depende de la molécula una relación Cmax/MIC > 8 favorece el efecto bactericida y disminuye la resistencia 2 una administración diaria (q24h) es sistémicamente preferida con el fin de de prevenir/disminuir la toxicidad (renal y /o auditiva)

16 Efecto Primera exposición ATB o resistencia adaptativa
Antibióticos poder bactericida concentración dependiente Bacterias que sobreviven se vuelven transitoriamente refractaria al ATB durante varias hs : Mec. Acción, menor acumulación en la bacteria Efecto Primera exposición ATB o resistencia adaptativa Poco racional – inútil la administración en horario cortos de tiempo o por infusión

17 Persistencia Antibiótica
Efecto post antibiótico (EPA) Efecto sub inhibidor Efecto de sensibilización de leucocitos

18 Efecto post antibiótico (EPA)
Supresión persistente del crecimiento bacteriano posterior a una exposición breve a antibiótico. Se presenta en el tratamiento antibacteriano, especialmente en aminoglucósidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina. Los inhibidores de la síntesis de pared celular como betalactámicos y vancomicina, tienen un muy corto EPA

19 Efecto sub inhibidor Efecto de sensibilización de leucocitos
Disminución del crecimiento o pérdida de la viabilidad bacteriana a una concentración inferior a la CIM Efecto de sensibilización de leucocitos Las bacterias expuestas al ATB son más sensibles a la fagocitosis Este fenómeno se mantiene varias horas luego de una exposición al un ATB esto explica la falta de correlación in vivo in vitro frente a una bacteria determinada

20 Bacteriostático vs bactericida
Bacteriostáticos: Tetraciclinas Macrólidos Cloranfenicol Sulfamidas Bactericidas: Beta-lactámicos Glucopéptidos Aminoglucósidos Quinolonas Los Bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bacteriano y precisan de la acción de mecanismos de defensa del huésped (macrófagos, facgocitos) para producir la muerte bacteriana. Los Bactericidas producen directamente la muerte bacteriana. Frente a determinadas patologías es imprescindible tener en cuenta el carácter bacteriostático o bactericida del régimen antibiótico que debe administrarse para tratar adecuadamente un proceso infeccioso. En aquellas situaciones en las que el foco infeccioso es comprometida (endocarditis, meningitis, paciente neutropénico) es imprescindible establecer un régimen antibiótico con actividad bactericida, para alcanzar la erradicación bacteriana. Bactericida + Bacteriostático= Antagonismo 2 Bactericidas = Sinergia

21 Vías de administración de ATB/formulación : Un concepto muchas veces sub-estimado

22 Administración de antibióticos en patologías infecciosas del bovino
Vía parenteral IV, IM, SC Vía enterales Oral

23 Vía IV Importancia Biodispondad = 100%
Para los antibióticos concentración-dependiente : pico plasmatico importante distribución es rápida Inconvenientes : Para los antibióticos tiempo-dependiente (no mantiene concentraciones plasmáticas) No existen muchas formulación galénica en veterianria Risgo de efectos secundario agudo (Anafilaxia)

24 Vía IM - Biodisponibilidad : buena
Influenciada por el sitio de administración tabla cuello y espalda > masa glutea y isquiotibiales Influencia de la formulación galénica Absorción relativamente rapida de soluciones, susp acuosas. Admite formulaciones de depósito (formas de larga acción) bien tolerada : ß lactámicos. Menor tolerancia : macrólidos, tetraciclinas, TMP-sulfa

25 Biodisponibilidad de la amoxicilina trihidrato 20% IM-SC
10 Concentración (µg / ml) 1 SC Triceps IM Tabla cuello IM grupa IM 0.1 0.01 3000 2400 1800 1200 600 Tiempo (minutos) Rutgers et al., 1980, 3: 125

26 Amoxicilina : influencia de la sal
µg / ml 10 amoxicilina sodica (7 mg / kg) 8 6 amoxicilina suspensión acuosa (14 mg / kg) 4 amoxicilina suspensión acuosa (7 mg / kg) 2 0.5 3 6 Tiempo (h) 12

27 Cinética de oxitetraciclina (20 mg/kg) formulación standard ( ) vs LA (O)
6 Oxitetraciclina (µg / ml) 4 2 24 48 72 96 120 Teempo (h)

28 Vía intramusculaire - Desventajas
Pérdidas económicas importantes, problemas de las formulaciones de larga acción. Lesiones en cortes de importancia Sitio de administración: Problemas Residuos-tiempo de retirada

29 Vía IM

30 Importancia de las formes galénicas
Formas Larga persistencia. son preferidas para evitar manipulaciones de los animales Tulatromicina Florfenicol Tilmicosina Terra L.A. No administrar por Vía IV

31 Vía SC Ventajas Biodisponibilidad Inconvenientes
generalmente más pobre y lenta que IM Fácil adminsitración Ventajas bien adaptado a los ATB tiempo-dependiente tolerancia local visible posibilidad de administrar grandes volúmenes Inconvenientes mal adaptado a los ATB concentration-dependientes No bien toleradas sustancias irritantes y/o depósito

32 Distribución de ATB en el bovino

33 FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCION
Características fisicoquímicas del fármaco Flujo sanguíneo Fijación a proteínas Fijación a grasa Distribución a áreas especiales Barrera hemato-encefálica Barrera placentaria

34 DISTRIBUCIÓN VASO SANGUÍNEO SNC GRASA MUSCULO LIQUIDO EXTRACELULAR

35 Distribución de los ATB
Proteínas Plasmáticas: atención!! dosis ternero vs adulto - Tasa ( 47 vs 80 g . l -1 ) Volumen del sector hídrico grandes diferencias entre ternero y animal adulto Volumen de distribución de los ATB

36 Repartición de los Sectores Hídricos
ternero Novillo Vaca 100 recién nacido 1 semaine 85 ternero 75 diarrea 74 70 50 Agua intracelular 60 25 Agua intersticial 7 PLASMA

37 Antibiótico-terapia en enfermedades respiratorias de los bovinos (ERB)
Alejandro L. Soraci Area Toxicología Dpto Fisiopatología FCV-UNCPBA

38 Las enfermedades respiratorias de los bovinos
Importancia económica Aprox. 30% de los bovinos reciben un tratamiento antibiótico antes de los 6 meses de edad, relacionado con probelmas de enfermedad respiratoria Secuelas irreversibles en términos de crecimiento

39 Las enfermedades respiratorias de los bovinos
Son entidades multifactoriales Infección viral Medio ambiente / transporte Status inmunitario Infección bacteriana

40 Agentes etiológicos de las
Bronco-neumonias • Mannheimia (Pasteurella) hemolitica :62% • Pasteurella multocida : 26% • Actinomyces piogenes : 12% Micoplasmas

41 La patología se desarrolla en condiciones favorables a la expansión de la flora residente (infección secundaria a virosis, micoplasmas etc.)

42 Los bovinos sanos son portadores de bacterias Pasteurella lo que restringe el uso de ATB como profiláctico

43 Raspado vs. LBA Raspado Lavado broncho- alveolar
sanos enfermos sanos enfermos (n=60) (n=59) (n=60) (n=59) Mannhemia haemolytica Pasteurella multocida Mycoplasma bovis Mycoplasma bovirhinis Actinobacillus (Haemophilus) somnus Streptomyces spp

44 Problemática respiratoria Bovina:
Un problema de base anatomo-funcional!!!

45 Particularidades anátomo-fisiologicas del bovino
El costo energético de la respiration es muy grande Pobre surperficie de intercambio gasesoso en relación a las necesidades de O2 Pobre número de capilares por unidad de surperficie alveolar Fuerte compartimentalización del pulmón Relativa estreches de las vías respiratorias.

46 Predisposición a la anóxia
El parénquima pulmonar en bovinos tiene pocos capilares por superficie alveolar, por lo que sólo consume el 42.8 % de oxigeno inspirado. Por tanto la capacidad de intercambio gaseoso es menor en comparación con otras especies Predisposición a la anóxia

47 Importante resistencia al pasaje de aire a b anterior
La presencia de lóbulos secundarios, pleuras, tejido conjuntivo interlobular denso y de pliegues espesos. Importante resistencia al pasaje de aire Fuertemente agravado en presencia de procesos inflamatorios COMPARTIMENTALIZACIÓN Pulmón Izq. 3 Lóbulos Pulmón Derech. 4 lóbulos Peso:3,5 kg. 1/170 Peso total Lóbulos: a. Apical. d. Cardiaco. e. diafragmático b. Apical. d. cardíaco. f. accesorio a b anterior b posterior d e f

48 Particularidades anátomo-fisiologicas del bovino
Ausencia de ventilation colateral entre los diferentes lóbulos ( perro y equino) Pulmones poco competentes Potente mecanismo vasoconstrictor frente a estados hipoxicos para regular el equilibrio ventilación/perfusión Capa muscular micro-vascular ”enorme”

49 Capa muscular micro-vascular pulmonar
Hipoxia Prostaglandinas Oxido nítrico Potente vasoconstricción compensatoria Restricción de sangre zona hipóxica

50 Infección pulmonar y disparo de un síndrome inflamatorio
Gram (-) LPS Macrófagos TNF, iL1 Fiebre, anorexia, adinamia obstrucción bronco-alveolar inflamación Alteraciones fonctionels lesiones pulmonares

51 Localizacions ectópica (ex.: articulaciones)
Microorganismo Mucus bronquial Macrófagos Lesión pulmonar inflamación Medio intersticial Drenaje linfático Bacteriemia Localizacions ectópica (ex.: articulaciones)

52 Particularidades anátomo-fisiologicas del bovino
Un problema para la antibioticoterapia: Dificultad o imposibilidad de acceso a zonas infectadas Circulación sanguínea muy restrínguida (vía parenteral) Espacio aéreo obstruído (limititado interés de las vías locales : nebulización)

53 Acceso de un antibiótico al sítio de infección en el pulmón
Menor llegada del ATB Lóbulo Flujo sanguíneo normal Hipoxia alveolar (ausencia de ventilación colateral) vasoconstricción hipoxica (flujo sanguíneo reducido en la zona hipoventilada zonas correctamente oxigenadas zona obstruída Flujo sanguíneo normal Importante: Asociar AINES

54 Mecanismos de defensa pulmonar local: “Otro problema adicional ”

55 Mayor predisposición invasión bacteriana
MP: 10 6 cel/ml (80-95 %) defensa pulmonar Especie < número de macrófagos Pulmonares Mayor predisposicón a Enf. Resp. Pobre capacidad fagocítica Pasteurella. Macrófago Bovino es el menos eficiente Dentro de la especie rumiante Fácilmente destruido por Factores tóxicos bacterianos (Pasteurella) experimentando degranulación in situ La interacción con virus altera sus funciones: fagocitosis , actividad de receptores (participación sistema inmune) producción de factores quimiotáctico Mayor predisposición invasión bacteriana

56 El sitio de Infección Los 3 tipos de bacterias
Intracelulares obligatoria Chlamydiae Rickettsia Brucella Lawsonia intracellularis (enterite proliferative du porc) Rhodococcus equi Extracelulares S. pneumoniae E. coli Klebsiella Mannhemia pasteurella Actinobacillius pleuropneumoniae Mycoplasma hyopneumoniae Bordetala bronchoseptia Intracelulares facultativas S. aureus S. typhi Listeria Mycobacterium tubercolosis Streptococcus suis

57 (S. aureus, Brucella, Salmonella)
Barrera, eflujo bomba Poros capilares Plasma Fluido intersticial SNC, retina, próstata Sitio de acción para la mayoría de bacterias de interés en medicina veterianra Tisular barrera B Mannhemia, Pasteurella Haemophilus, Streptococcus, Staphylococcus, Coli, Klebsiella unido  F Unido  F B lipofílico F Bomba de eflujo Total concentración Biofase para bacterias facultativas/ obligatorias intracelulares unido Citosol (Listeria, Shigella) B F Fagosoma (Clamidiae) Cell membrane Célula unido B F B B Bacteria obligatoria O facultativa Fagolisosoma (S. aureus, Brucella, Salmonella)

58 Intracelular localización de bacterias
Fusion B Lisosoma 3 pH=7.4 Fagosoma Fagolisosoma B 4 B 1 B S.aureaus Brucella Salmonella Coxiella burneti pH=5.0 B B B 2 Clamidias B No fusión con lisosomas Listeria

59 Localización Intracelular de ATB
Fagolisosoma volúmen 1 to 5% volumen de la cel. pH=5.0 Citosol pH=7.2 Fluoroquinolonas(x2-8) beta-lactámicos (x )) Macrolidos (x10-50) Aminoglucósides (x2-4) Ión trapping de base debiles elevado valor pKa

60 Relación de concentraciones intracelular vs
Relación de concentraciones intracelular vs. extracelular de antibióticos en los macrófagos alveolares Benzilpenicilina 0.07 ± 0.09 Cefazolina 0.08 ± 0.01 Cefalexina 0.31 ± 0.04 Gentamicina 0.56 ± 0.11 Tetraciclina 0.77 ± 0.03 Cloramphenicol 1.98 ± 0.13 Rifampicina 1.94 ± 0.20 Lincomicina 1.08 ± 0.16 Eritromicina base ± 2.74 Eritromicina propionato ± 4.50 Clindamicina 45.0 ± 5.02

61 CMI (µg/mL) principales ATB vis-à-vis pasteurellas
Antibióticos M.haemolytica P.multocida Tilmicosina Ceftiofur Flumequina Marbofloxacina Enrofloxacina 0.03 <0.004 Oxitetracicline >16 >16 Espiramicina >16 >16 Tilosina >16 >16 TMP/sulfa 0.5/ Ampicilina Tulatromicina

62 Concentraciones pulmonares totales en antibioticos
Publicita (mismo en artículos científicos) donde se resalta las concentraciones en el parenquima pulmonar del antibiótico para explicar su eficacia (particularmente de los macrólidos) Los patógenos pulmonares de los bovinos son todos extracelulares y las concentraciones totales pulmonares no tienen significación terapéutica pues ellos reflejan une acumulación del antibiótico en las organelas intracelulares (principalmente el en el fagolisosoma)

63 Conclusiones: Antibiótico terapia Práctica en el Bovino
Qué Hacer ?

64 Uso de Metafiláxia ATB Criterio para ponerse en movimiento:
Temperatura rectal ( °C), Disminución del apetito % crítico alcanzado (ex: <10% animales afectados) USAR Macrólidos, β Lactámicos

65 Dosis antibióticos utilizados en patologías respiratorias
Antibacteriano Dosis Intervalo posológico Tilosina 18 mg/kg IM Repetir 48 y 72 hs Tilmicosina 10 mg/kg s/c Marbofloxacina 2 mg /kg C/24 durante días 3-5- Gentamicina 5 mg/kg Repetir 48, 60 y 72 hs Ceftiofur 1 m/kg IM o s/c C/24h durante 3-5 días Oxitetraciclina 20 mg/kg IM L.A Florfenicol Repetir 48 hs Eritromicina 9 mg/kg IM Ampicilina 12-15 mg/kg L.A c/48hs - C/12-24 hs

66 Tratamiento curativo Debe hacerse lo más precoz posible y SIEMPRE:
ATB+ AINES Respetar estrictamente el intervalo posológico No mover los animales con infección bronco-pulmonar

67 Wallmacq et al., 2007 Rev med vet 8-9 pp 418-424

68 Antibioterapia con y sin corticoide ?
Grupos Dexametasona sin Dexametasona N° animales Rta positiva 913 (82.0%) 916 (85.5%) Mortalidad 77 (6.9%) 61 (5.7%) Recaídas 265 (23.8%) 193 (18.0%)

69 Gracias por la atención!