Opiáceo, opioide II DR RODRIGO GOMEZ 2013.

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1 Opiáceo, opioide II DR RODRIGO GOMEZ 2013

2 Morfina Propiedades fisicoquímicas
La morfina es el opiáceo menos liposoluble Se trata de una base débil, el 79 % de su concentración está en forma ionizada a pH de 7,40 y el 85 % a pH 7,20. Se fija principalmente a la albúmina, presentando entre 30 y el 35 % de fijación a proteínas.

3 Metabolismo La metabolización de la morfina es rápida, El principal lugar de degradación es el hígado La morfina se metaboliza de tres modos principales: glucuroconjugación, sulfoconjugación y N- desmetilación La glucuroconjugación es la principal vía metabólica El derivado 6-glucuroconjugado tiene actividad agonista opioide μ, cuya potencia es 13 veces la de morfina cuando se administra por vía intratecal Como los metabolitos son más hidrosolubles y más polares que la morfina, atraviesan la barrera hematomeníngea, encontrándose en el LCR dos horas después de una inyección parenteral Por otra parte, este metabolito tiene una vida media de eliminación muy larga (10,5 horas) del LCR , lo que hace suponer una acumulación importante tras varias administraciones sucesivas de morfina

4 Eliminación Se elimina en la orina, principalmente en forma glucuroconjugada: entre el 6 y el 10 % de la dosis corresponde a la morfina libre, el 60 % a sus metabolitos glucuroconjugados y el 12 % a la normorfina . Se realiza mediante filtración glomerular y excreción tubular. Se elimina una parte en la bilis, pero la mayor parte se reabsorbe según un ciclo enterohepático, de manera que es muy pequeña la fracción glucuroconjugada que se elimina en heces.

5 Farmacocinética

6 Vía subcutánea e intramuscular
La absorción de la morfina administrada por vía intramuscular o subcutánea es rápida (vida media de absorción de 7-8 minutos) , aunque inconstante, ya que los picos de concentración pueden aparecer entre 4 minutos y una hora Esta absorción vascular errática es responsable de la importante variabilidad interindividual del efecto analgésico de la morfina intramuscular.

7 Vía oral La absorción de la morfina administrada por vía oral es importante y rápida, aunque su biodisponibilidad por esta vía es sólo del 30 % en promedio. Esta reducción se explica por el efecto de «primer paso» hepático. Sin embargo, la biodisponibilidad de la morfina oral puede variar considerablemente de un paciente a otro, en un rango con extremos del 15 al 64 % Tal variación constituye un factor adicional de variabilidad interindividual, lo que confirma la importancia de la titulación de la dosis útil de morfina por vía oral. El pico de concentración plasmática, tras la administración por vía oral de clorhidrato de morfina en forma acuosa se alcanza a los 30 minutos. Las concentraciones plasmáticas se mantienen eficaces durante 4 horas.

8 Vía intravenosa Tras la administración intravenosa, la concentración plasmática arterial alcanza casi inmediatamente niveles máximos. El volumen de distribución de la morfina es elevado, entre 3 y 4 l/kg, así como su aclaramiento plasmático entre 23 y 33 ml/min/kg . El efecto conjunto de estos dos fenómenos explica la rápida disminución de las concentraciones plasmáticas durante las fases de distribución. Por otra parte, si se confirmase la eliminación principalmente hepática de la morfina, el aclaramiento plasmático se efectuaría por vía hepática. En este caso sería próximo al flujo plasmático hepático, lo que explicaría una elevada extracción hepática y un aclaramiento dependiente del flujo hepático.

9 Después la difusión tisular de la morfina es muy rápida y la vida media de la fase de distribución es de 3 a 11 minutos. Tras 20 ó 30 minutos, la vida media de disminución aumenta y corresponde a la de la fase terminal de eliminación.

10 Factores de variación de la farmacocinética
Edad Las personas mayores de 50 años presentan concentraciones de morfina una vez y media superiores a las de personas más jóvenes, al cabo de 2-5 minutos tras su administración por vía intravenosa A partir de un año, los niños no presentan diferencias de la cinética de la morfina en comparación con el adulto Modificaciones del equilibrio ácido-base La acidosis y la alcalosis son capaces de alterar la difusión de la morfina, especialmente en el SNC. Ambas aumentan las concentraciones cerebrales de morfina por distintas razones

11 Insuficiencia hepatocelular
Las alteraciones de la función hepática no parecen modificar en gran medida la farmacocinética de la morfina Insuficiencia renal En los estudios realizados , en el paciente con insuficiencia renal no se observan alteraciones de la farmacocinética de la morfina sin metabolizar, aunque sí confirman una importante acumulación de metabolitos glucuroconjugados 3 y 6 durante 36 horas, tanto en plasma como en el LCR. Las altas concentraciones del derivado 6- glucuroconjugado observadas durante varias horas en el enfermo con insuficiencia renal podrían explicar por sí mismas la acción prolongada de la morfina

12 Acciones farmacológicas específicas de la morfina
Potencia y cinética de actividad La curva dosis-efecto de la morfina es intermedia entre la de la meperidina y la de la dextromoramida. Las latencias de aparición, la rapidez de instalación y las duraciones de la analgesia máxima de la morfina están entre las más largas de todos los opiáceos, siendo de 15 minutos y 4 Liberación de histamina La morfina provoca una liberación de histamina que depende de la dosis . Aparece a partir de 1 mg/kg y se hace importante a partir de 3 mg/kg. Se acompaña de vasodilatación arterial y venosa . Una premedicación con antagonistas de los receptores H1 y H2 reduce en gran medida este efecto hipotensor de la morfina, lo que confirma el papel de la histamina. horas, respectivamente.

13 Aplicación clínica La morfina inyectable puede administrarse por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa, subaracnoidea y epidural. A veces se utiliza como premedicación, pero se administra sobre todo en el período postoperatorio. Se realiza una titulación inicial en bolo intravenoso de 3 a 5 mg, cada diez minutos en la sala de recuperación, manteniéndose el nivel con la administración subcutánea de dosis individuales de 5 a 10 mg, cada 4 a 6 horas, o mediante el método de analgesia controlada por el paciente (PCA: patient controlled analgesia) por vía intravenosa, normalmente en bolos de 1 mg y con un período refractario de 7 a 10 minutos. Las dosis suficientes para cubrir las 24 horas son de 0,03 a 0,04 mg/kg por vía peridural y de 0,05 a 0,2 mg por vía intratecal.

14 Meperidina o petidina Propiedades fisicoquímicas
La liposolubilidad y la fijación a proteínas de la meperidina son intermedias entre las de la morfina y el fentanilo. La afinidad in vitro de la meperidina para los receptores es la más baja de todos los opiáceos normalmente utilizados. Metabolismo La biotransformación de la meperidina se realiza en el hígado. Los metabolitos se conjugan para después ser eliminados en la orina. El metabolito principal es la normeperidina que produce analgesia (la mitad de la producida por la meperidina) y que es un potente agente psicoestimulante y convulsionante (dos veces superior a la meperidina). Puede ocurrir una acumulación peligrosa de normeperidina tras la administración de dosis altas o cumulativas de meperidina o en caso de insuficiencia renal Una muy escasa cantidad de meperidina no metabolizada se elimina directamente en la orina; para niveles de pH normales, se estima que la fracción es del 5 % de la meperidina administrada

15 Farmacocinética La vida media de eliminación y el volumen de distribución son intermedios entre los de la morfina y el fentanilo Se ha estudiado la farmacocinética de la meperidina en distintas situaciones patológicas : la alteración de la función hepática (cirrosis, hepatitis viral) aumenta la t 1/2 ß de 3,2 a 7 horas al disminuir el aclaramiento plasmático. La insuficiencia renal no modifica la cinética de la meperidina, pero es responsable de la acumulación de metabolitos activos (normeperidina), que provocan toxicidad . La edad influye en las concentraciones plasmáticas de meperidina. Son más elevadas en la persona mayor y la fijación plasmática es inferior

16 Farmacodinámica La potencia de la meperidina es baja y la relación de equianalgesia meperidina/morfina es de 1/10. La acción se manifiesta más rápidamente y dura menos tiempo que la de la morfina. A diferencia de los otros opiáceos, la meperidina provoca depresión cardiovascular. A dosis equianalgésicas, — La meperidina es el único opiáceo capaz de ejercer un efecto depresor miocárdico en las dosis utilizadas clínicamente; los estudios experimentales evalúan este efecto entre 100 y 200 veces superior al de la morfina. Esta depresión miocárdica se debe a un efecto estabilizador de membrana y a una disminución de la actividad ATPásica. — La liberación de histamina provocada por la meperidina es particularmente clara y explica la reducción de las resistencias arteriales sistémicas que se observa constantemente, incluso en el caso de una disminución importante del gasto cardíaco.

17 En cambio, la bradicardia es menos frecuente con la meperidina y generalmente se presenta una taquicardia que se puede explicar por el efecto atropínico de la meperidina o por la intervención refleja del sistema adrenérgico causada por la hipotensión arterial. La importancia de estos efectos hemodinámicos, dependientes de la dosis, limitan considerablemente a utilización de este opiáceo durante el período postoperatorio, estando comprendido el margen terapéutico entre 0,3 y 1,5 mg/kg. La actividad atropínica explica la ausencia de efecto miótico y la reducción de las secreciones salivales y bronquiales. Se ha encontrado para este opiáceo una estrecha correlación entre las concentraciones plasmáticas y los efectos farmacológicos: la analgesia aparece en concentraciones por encima de 400 ng/ml y la bradipnea por encima de 800 ng/ml

18 Interacciones Se han descrito complicaciones imprevisibles y difícilmente explicables (delirio, fiebre, excitación, catatonia, convulsiones) tras la administración de meperidina a pacientes tratados con inhibidores de la monoaminooxidasa Aplicación clínica Las dosis por vía intravenosa, intramuscular, o rectal por supositorio, varían entre 0,5 y 1,5 mg/kg. Por vía oral, no se puede sobrepasar la dosis unitaria de 300 mg sin riesgo de provocar temblores, excitación o convulsiones, debidas a la acumulación de normeperidina. La duración de acción, más corta que la de la morfina, requiere administraciones repetidas cada 2 ó 3 horas.

19 Fentanilo Propiedades fisicoquímicas A diferencia de la morfina, el fentanilo es una sustancia muy liposoluble. Su pKa y peso molecular son muy parecidos a los de la morfina. El índice fetomaterno es de 0,7. El fentanilo y sus derivados se fijan principalmente a las α1-glucoproteínas ácidas. Metabolismo El fentanilo se metaboliza en el hígado por el sistema de las monooxigenasas. Las reacciones de N-desalquilación oxidativa y la hidrólisis dan lugar a la formación de diversos metabolitos inactivos: norfentanilo

20 Farmacocinética plasmática
Tras su administración por vía intravenosa, la disminución plasmática del fentanilo es trifásica. Las dos primeras fases son sumamente cortas y corresponden a la difusión del fármaco en la sangre y los tejidos muy vascularizados La vida media final, que corresponde a la de la fase de eliminación, es más larga, aproximadamente 3,7 horas. Existe así un contraste entre la duración de acción del fármaco y su muy lenta eliminación. Como ya se ha mencionado antes, esto se explica, por un lado, por la muy alta liposolubilidad del fármaco, que atraviesa muy rápidamente la barrera hematoencefálica en los dos sentidos lo que se traduce en una acción corta del fármaco en dosis bajas. Por otro lado, como la captación del fármaco por los otros tejidos, sobre todo los músculos y el pulmón, es también rápida, la eliminación final del fentanilo es mucho más larga, aunque su aclaramiento plasmático sea elevado.

21 La administración de dosis altas o repetidas da lugar a una
acumulación del fármaco en el organismo y prolonga la acción del fentanilo que depende en este caso de los fenómenos de eliminación y no de la distribución Se puede observar un segundo pico plasmático simultáneo con una depresión respiratoria secundaria, independientemente de la dosis administrada Algunos autores invocan un secuestro del fentanilo en el tracto gastrointestinal para explicar el origen de este segundo pico. El fentanilo (pKa = 7,7) se encuentra en el estómago principalmente en forma ionizada. En el intestino delgado, en contacto con el ambiente alcalino, se transforma de nuevo en forma no ionizada que se difunde fácilmente a través de la pared intestinal hacia la circulación portal. Según otros autores se trataría de una redistribución desde ciertos tejidos, particularmente el territorio muscular

22 Factores de variación de la cinética • Equilibrio ácido-base
Como en el caso de la morfina, las alteraciones de pH provocadas por una hipocapnia o una hipercapnia interfieren en la distribución del fentanilo. Sin embargo, son menos importantes, principalmente porque el pKa del fentanilo es más bajo que el de la morfina • Edad En el paciente mayor, la vida media de eliminación es más larga que en el paciente más joven. Esto se debe a una disminución del aclaramiento sanguíneo sin modificación de las fases iniciales de la distribución . En cambio, se encontró en un estudio que el Vdss y el Cl no estaban modificados por la edad. Scott y Satanski describen un aumento de la sensibilidad al fentanilo sin modificaciones farmacocinéticas en la persona mayor. En el niño el volumen de distribución es superior y el aclaramiento más elevado que en la persona mayor. • Alteración de las funciones hepática y renal En el paciente con cirrosis o insuficiencia renal , la farmacocinética del fentanilo no está modificada. La duración de acción tampoco se prolonga en estas circunstancias.

23 Farmacodinámica El fentanilo difiere de la morfina sobre todo en la cronología de la analgesia y en la estabilidad hemodinámica. El fentanilo es un potente analgésico central, aproximadamente 50 veces más activo que la morfina. Por vía intravenosa el efecto analgésico empieza a los 30 segundos, llegando a ser máximo al tercer minuto y persistiendo durante unos 20 ó 30 minutos. Los efectos cardiovasculares son moderados. Ni siquiera a dosis altas (hasta 75 μg/kg), el fentanilo modifica la estabilidad de la presión arterial. No provoca hipotensión arterial durante la inducción, lo que ha permitido que se lo utilice en lugar de la morfina a altas dosis en cirugía cardíaca. Esta propiedad se explica por la ausencia de liberación de histamina, independientemente de la dosis de fentanilo, a diferencia de la morfina La rigidez muscular con fentanilo es frecuente y tiene relación con la potencia de acción del fármaco. Se han descrito casos de depresión respiratoria secundarias hasta 4 horas después de la administración de una dosis habitual . Esto puede ocurrir incluso después de la administración de dosis bajas. A veces ocurren simultáneamente con un segundo pico plasmático. Al igual que con la morfina, se han descrito casos de náuseas, vómitos y también un aumento del tono bronquiolar y de la presión de las vías biliares con el fentanilo

24 Aplicación clínica En el paciente hipertenso se puede administrar fentanilo antes de la intubación, a dosis de 5 a 7 μg/kg para evitar una reacción adrenérgica secundaria al estímulo nociceptivo. Durante la operación, una dosis de 10 μg/kg/3h es compatible con una desintubación postoperatoria. Durante la anestesia analgésica, la dosis de fentanilo es de 50 a 100 μg/kg. Por vía peridural, la posología en el adulto es de 50 a 200 μg. Pueden ocurrir depresiones respiratorias secundarias hasta 4 horas después de su administración peridural.

25 Alfentanilo • Propiedades fisicoquímicas. • Metabolismo
El alfentanilo tiene una liposolubilidad cercana a la de la meperidina; intermedia entre la de la morfina y la del fentanilo La fijación a las proteínas plasmáticas es elevada para el alfentanilo, principalmente con la α1-glucoproteína ácida. Se ha observado una relación lineal entre la concentración de α1-glucoproteína ácida y la fracción libre de alfentanilo no fijada a las proteínas plasmáticas. El pKa del alfentanilo es el más bajo de todos los opiáceos utilizados (inferior a 7,40), lo que explica que, según la ecuación de Henderson-Hasselbach, la mayoría de las moléculas del alfentanilo estén en forma de base en el organismo, determinando así un índice de difusión elevado. Por otra parte, con este valor de pKa, las alteraciones del equilibrio ácidobase no deberían influenciar la difusión intracerebral del alfentanilo. • Metabolismo El alfentanilo se metaboliza íntegramente en el hígado por el sistema del citocromo P-450. Las principales vías metabólicas son una N-desalquilación y una O desmetilación oxidativas

26 Farmacocinética El volumen de distribución del alfentanilo es seis veces menor, en promedio, que el del fentanilo Esto corresponde a una liposolubilidad más baja y una fijación a proteínas más elevada. El aclaramiento plasmático del alfentanilo es la tercera parte de el del fentanilo. Sin embargo, tras la inyección de una única dosis de alfentanilo inferior a 80 μg/kg, la duración de acción no depende de la fase de eliminación, sino que está determinada únicamente por la fase de distribución La vida media de eliminación determina la duración de acción únicamente en el caso de readministración o de infusión continua Factores de variación de la farmacocinética Se ha estudiado la farmacocinética del alfentanilo en diversas circunstancias. En el niño tienen un aclaramiento plasmático más elevado que en el adulto . En cambio, el aclaramiento plasmático disminuye en la persona mayor y se prolonga la vida media de eliminación. También se ha demostrado que la persona mayor es más sensible al alfentanilo. La alteración de la función hepática (cirrosis) aumenta la t 1/2 ß, que sube de 90 a 219 minutos, mientras que su aclaramiento plasmático disminuye . En caso de insuficiencia renal la farmacocinética del alfentanilo se modifica poco

27 Farmacodinámica El alfentanilo es entre 7 y 10 veces menos potente que el fentanilo. La latencia de acción del alfentanilo es muy corta, un tercio de la del fentanilo. Se obtiene el efecto máximo un minuto después de su administración por vía intravenosa. En un estudio farmacodinámico en el que se compararon fentanilo y alfentanilo, se confirmó que este último tiene una vida media de equilibrio sangre-cerebro más corta que la del primero (1,1 frente a 6,4 minutos). Esta breve latencia es de particular interés para la titulación de la dosis de alfentanilo, necesaria durante el período operatorio. Las dosis de titulación son de 250 μg para el adulto. Su duración de acción es corta, un tercio de la del fentanilo. Como en el caso del fentanilo, la duración aumenta con la dosis administrada. Con dosis de entre 5 y 10 μg/kg se consigue una duración de analgesia quirúrgica de entre 8 y 10 minutos; dosis de entre 20 y 40 μg/kg proporcionan una analgesia de 20 minutos. Los efectos indeseables del alfentanilo son iguales a los descritos para el fentanilo. Con el alfentanilo existe también el riesgo de depresión respiratoria, especialmente en caso de administración en infusión continua, y requiere la misma vigilancia que el fentanilo en la sala de recuperación

28 Aplicación clínica El alfentanilo se presenta en forma de citrato. Teniendo en cuenta sus propiedades, el alfentanilo parece estar especialmente indicado para intervenciones de corta duración. Dentro del campo de la anestesia de corta duración, tiene un lugar en la cirugía ambulatoria. Con ventilación espontánea, la dosis de inducción es de 5 a 10 μg/kg, seguida de reinyecciones de entre 2,5 y 10 μg/kg cada 8 ó 10 minutos. En condiciones de ventilación controlada, la dosis de inducción es de 20 a 40 μg/kg, seguida de reinyecciones de 20 μg/kg cada 15 a 20 minutos. En condiciones de anestesia balanceada de mediana y larga duración, de más de 1 hora, es preferible administrar el fármaco en infusión continua, entre 0,5 y 2 μg/kg/minuto. En anestesia analgésica, las dosis utilizadas oscilan entre 600 y μg/kg. Necesitan una administración de flujo constante y ventilación postoperatoria.

29 Propiedades fisicoquímicas
Remifentanilo Propiedades fisicoquímicas Forma parte de la familia de las 4 anilidopiperidinas. Se asemeja al fentanilo y a sus otros derivados. El remifentanilo se comercializa en forma de polvo cristalinoblanco que se descompone a 205 ºC. La solubilidad de este polvo en agua es superior a 100 mg/ml. El pKa es 7,07 y el pH de la solución acuosa al 1 % se acerca a 4,5 La fijación del remifentanilo en las proteínas plasmáticas es del 70 % en promedio. La unión proteica se efectúa probablemente con la α1-glucoproteína ácida. El remifentanilo en forma acuosa es estable 24 horas a temperatura ambiente. Las propiedades fisicoquímicas del remifentanilo son parecidas a las del alfentanilo, de manera que su índice de difusión histológica es elevado como en el caso del alfentanilo

30 Metabolismo El remifentanilo es hidrolizado por colinesterasas no específicas presentes en gran cantidad en numerosos tejidos. Este metabolismo extrahepático es de la misma naturaleza que el del esmolol . No se modifica por la edad ni por alteraciones de las funciones hepáticas ni renales. El metabolito principal del remifentanilo es el GI90291 cuya potencia de acción es muy baja, más de veces inferior a la del remifentanilo . Se elimina por la orina.

31 Propiedades farmacocinéticas
Tras la administración intravenosa, el descenso hemático del remifentanilo es muy rápido en comparación con el de los otros morfinomiméticos, con una distribución inicial cuya vida media se sitúa en alrededor de 1 minuto y, en las concentraciones más tardías, una vida media terminal del orden de 30 minutos Los parámetros farmacocinéticos del remifentanilo se caracterizan por tener un pequeño volumen de distribución, cercano al del alfentanilo y un aclaramiento total elevado, ocho veces superior a este último, La depuración rápida del remifentanilo implica que, contrariamente a los otros morfinomiméticos, el cese de su acción proviene más de una destrucción rápida que de una redistribución. Esta característica evita todo riesgo de aparición de un efecto de rebote. La farmacocinética del remifentanilo es lineal y los parámetros farmacocinéticos depuración total y volumen de distribución, son independientes de las dosis administradas, sea en bolos , sea en perfusión continua.

32 La vida media contextual del remifentanilo es corta, de 3 minutos , cualquiera que sea la duración de la perfusión; lo mismo ocurre con el tiempo de descenso del 80 % de la concentración plasmática, que es de 10 minutos . En todos los otros morfínicos, la vida media contextual aumenta con la duración de la perfusión, lo que refleja un efecto acumulativo, y hace necesario interrumpir la perfusión varios minutos antes del último acto quirúrgico doloroso, hecho que no es necesario con el remifentanilo. En cambio, la rápida disminución del 80 % de la concentración plasmática de remifentanilo muestra la ausencia de analgesia residual al despertar La farmacocinética del remifentanilo no se modifica en caso de insuficiencia renal. Lo mismo ocurre en caso de insuficiencia hepática, pero aumenta la sensibilidad La difusión del remifentanilo en el sistema nervioso central es rápida. Tras un bolo intravenoso, el pico de concentración en el lugar de acción se alcanza en 1 minuto 30 segundos. La constante de transferencia (keo) entre la sangre y el lugar de acción es de 1,1 min-1 en el caso del remifentanilo, comparable a la del alfentanilo que se ha calculado en 1,4 min- Las consecuencias son una disminución de las dosis necesarias con la edad. En comparación con un individuo de 20 años, se debe reducir la dosis de carga de 50 % y de 66 % la dosis de mantenimiento a los 80 años. El remifentanilo atraviesa la placenta; la relación fetomaterna es de 0,88 ± 0,78 [38]. Sin embargo, en el feto se metaboliza rápidamente

33 Propiedades farmacodinámicas
En dosis equipotentes, los efectos farmacodinámicos del remifentanilo son idénticos a los de los otros morfinomiméticos. trata de un potente agonista de los receptores μ que posee efectos analgésicos, respiratorios, digestivos, hemodinámicos. Como el fentanilo y los otros derivados, no produce liberación de histamina, incluso en dosis altas ACTIVIDAD SOBRE LOS RECEPTORES MORFÍNICOS Las propiedades agonistas morfínicas μ del remifentanilo se han demostrado con la reversibilidad completa del efecto por la naloxona confirmando la actividad farmacológica morfínica μ. No tiene, prácticamente, ninguna actividad sobre los receptores delta y kappa

34 ANALGESIA Es potente y dependiente de la dosis . La máxima acción de un bolo de 1 a 2 μg/kg se alcanza en 1-2 minutos y el efecto dura de 10 a 15 minutos . Las dosis eficaces son idénticas a las del fentanilo, 25 veces más bajas en bolos y 10 veces más bajas en perfusión que las del alfentanilo Las concentraciones hemáticas eficaces varían entre 2 y 17 ng/ml, según la intensidad del estímulo nociceptivo, y la concentración de 4 ng/ml se alcanza en 30 minutos para una velocidad de perfusión de 0,17 μg/kg/min

35 EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
El remifentanilo no posee efecto hipnótico y no da lugar a amnesia en las dosis que se utilizan en clínica. Es, por lo tanto, indispensable asociarlo con productos hipnóticos durante una anestesia, como ocurre con los otros morfínicos En condiciones de normocapnia y de mantenimiento de la presión de perfusión cerebral, el remifentanilo no aumenta el débito sanguíneo cerebral ni la presión intracraneal EFECTOS RESPIRATORIOS Deprime la respiración y da lugar a rigidez muscular y torácica; los efectos dependen de las concentraciones hemáticas. En un paciente no curarizado, es indispensable inyectar el remifentanilo lentamente y en forma fraccionada. El bolo de 1 μg/kg debe administrarse por vía intravenosa en 30 segundos. La duración de la depresión respiratoria del remifentanilo es tan corta como la de la analgesia. Tras la interrupción de la perfusión continua, incluso en dosis fuertes y durante varias horas, la ventilación espontánea reaparece al cabo de algunos minutos y el enfermo puede extubarse en 10 a 15 minutos

36 EFECTOS CARDIOVASCULARES
El remifentanilo no produce liberación de histamina , incluso en dosis altas. Los efectos hemodinámicos son idénticos a los del fentanilo y sus derivados: bradicardia de origen vagal, que cede tras la inyección de 1 mg de atropina, asociada con una reducción del 15 al 20 % de la presión arteria El remifentanilo no produce liberación de histamina , incluso en dosis altas. Los efectos hemodinámicos son idénticos a los del fentanilo y sus derivados: bradicardia de origen vagal, que cede tras la inyección de 1 mg de atropina, asociada con una reducción del 15 al 20 % de la presión arteria La cinética de acción rápida del remifentaniloinyectado en bolos limita las posibilidades de adaptación hemodinámica. Así, es importante respetar la dosis de bolos de 1 μg/kg inyectada en 30 segundos, incluso 0,5 μg/kg en caso de existencia de un factor de riesgo de hipotensión, para evitar las repercusiones hemodinámicas

37 Utilización clínica PERIODO OPERATORIO
La utilización del remifentanilo es, principalmente, peroperatoria. La farmacocinética del remifentanilo permite aumentar el componente morfínico peroperatorio sin retraso de la extubación al despertar y sin riesgo de apnea secundaria. En todos estos estudios, el mensaje nociceptivo se bloquea mejor y la estabilidad hemodinámica es mayor con el remifentanilo que con los otros morfínicos prescritos en dosis compatibles con la extubación del paciente al finalizar la intervención. Sin embargo, dosis demasiado fuertes de remifentanilo para el mensaje nociceptivo que se quiere controlar pueden acompañarse de hipotensión (presión arterial sistólica (PAS)< 80 mmHg) y de bradicardia (frecuencia cardiaca (FC) < 40 latidos/min) . Ello demuestra la importancia de adaptar el ritmo de la perfusión del remifentanilo al nivel de los estímulos nociceptivos peroperatorios

38 PRECAUCIONES EN EL EMPLEO DEL REMIFENTANILO
Deben definirse un cierto número de precauciones de empleo para evitar los efectos indeseables siguientes: rigidez muscular en un enfermo no curarizado y todavía no intubado, despertar y memorización peroperatorios, bradicardia e hipotensión arterial peroperatorias, dolor con agitación y escalofríos al despertar. Evitar el efecto bolo Es importante evitar el efecto bolo que crearía una conexión arga sobre el catéter corto o la acumulación a lo largo de la línea de perfusión. Se aconseja, por lo tanto, conectar directamente el extremo de la perfusión del remifentanilo en el acceso venoso, o utilizar una conexión corta. En caso de utilización de una llave de tres vías, se necesita una válvula antirreflujo correctamente posicionada para evitar la acumulación del remifentanilo en la perfusión, más arriba del empalme. Al final de a intervención, cuando se interrumpe el remifentanilo, la jeringa de este último debe desconectarse de la vía venosa; a continuación, ésta debe ser purgada.

39 Dosis anestésica para asociar con el remifentanilo
Debe asociarse una dosis mínima de producto anestésico con el remifentanilo para garantizar la pérdida de conciencia y prevenir la memorización peroperatoria . Varía de un paciente a otro y se determina mejor, en un mismo enfermo, mediante la monitorización del índice biespectral . Sin esta monitorización, la concentración mínima de propofol que debe mantenerse debería ser de 3 μg/ml y corresponde a un flujo de perfusión de 75 μg/kg/min Además, en los halogenados, la concentración alveolar mínima que garantiza amnesia y ausencia de respuesta a la orden verbal en el 50 % de los pacientes varía según el producto volátil. En efecto, está comprendida entre 0,3 y 0,6 del valor de la CAM con la que el 50 % de los pacientes se mueven en el momento de la incisión quirúrgica. Parecería que una concentración de 1 CAM permitiría el 100 % de amnesia y pérdida de conciencia

40 El remifentanilo es un nuevo morfinomimético cuyo tiempo de acción es muy corto debido a una metabolización muy rápida por esterasas hísticas no específicas. La vida media contextual del remifentanilo es de 3 minutos, cualquiera que sea la duración de la perfusión, y el tiempo de descenso del 80 % de la concentración plasmática tras su interrupción es de 10 minutos. Ello permite no detener la perfusión de remifentanilo hasta la última maniobra quirúrgica dolorosa. La constante de transferencia del remifentanilo entre el plasma y el compartimentoefecto es muy corta y comparable a la del alfentanilo. Tras la inyección de un bolo, el pico de efecto se obtiene en 1 minuto 30 segundos en un paciente de 20 años y en 2 minutos 30 segundos en uno de 80 años. La cinética de acción tan rápida del remifentanilo, tanto en lo que se refiere a la instauración como a la desaparición del efecto, hace que sea particularmente apropiado para bloquear el mensaje nociceptivo peroperatorio, sin riesgo de retraso del despertar o de apnea secundaria. En cirugía moderadamente dolorosa, la dosis media de remifentanilo varía entre 0,05 y 0,20 μg/kg/min y, en cirugía dolorosa, entre 0,30 y 0,50 μg/kg/min. Estos flujos corresponden a concentraciones respectivas en el lugar de acción de 1, 4, 7 y 12 ng/ml. Deben respetarse diversas normas para evitar los efectos indeseables: no sobrepasar una dosis de bolo de 1 μg/kg, que no debe inyectarse en menos de 30 segundos, mantener una dosis mínima de producto anestésico y anticipar la interrupción del remifentanilo con la administración de analgésicos. En cirugía moderadamente dolorosa, se recomiendan el propacetamol, el ketoprofeno y la infiltración de anestésicos locales; en cirugía dolorosa, están en estudio diferentes protocolos de sustitución: la asociación morfina (0,15 mg/kg)-ketamina (0,15 mg/kg) y la utilización de bloqueos periféricos o de analgesia peridural o intratecal.

41 Antagonistas opiáceos
Naloxona Propiedades fisicoquímicas Es muy liposoluble. Su peso molecular es de 363,83 y su cpKa de 7,82. Metabolismo La naloxona se metaboliza rápidamente en el hígado, principalmente mediante glucuroconjugación. Farmacocinética La reducción de la concentración plasmática de la naloxona (fracción de anhídrido carbónico contenido en el aire espirado) es muy rápida. Tras la administración por vía intravenosa de 0,4 mg, la vida media de la fase inicial de distribución es de 4 minutos y la de la fase de eliminación es de 64 minutos. Se difunde fácilmente por los tejidos y las concentraciones en las estructuras cerebrales son entre veces más elevadas que las de la morfina. A diferencia de la morfina, la relación de concentraciones cerebrales/plasmáticas es muy superior a 1, siendo la reducción de la concentración cerebral paralela a la de la concentración plasmática

42 Propiedades antagonistas
Farmacodinámica Propiedades propias La naloxona no presenta los efectos propios de los agonistas- antagonistas en dosis habituales. Sin embargo, en ciertas condiciones de hiperestimulación de endomorfinas, puede producir un efecto antagonista en ausencia de administración exógena de opiáceos (acupuntura, estímulos eléctricos de baja frecuencia, dolor dental, etc.). Propiedades antagonistas Administrada en dosis bajas (0,1 a 0,4 mg), por vía intravenosa o intramuscular, la naloxona antagoniza rápidamente los efectos de los opiáceos. Su acción es máxima 2 minutos después de la inyección por vía intravenosa. La duración de la acción es corta: 45 minutos como máximo tras la administración de 0,4 mg/70 kg por vía intravenosa o 2 horas después de su administración por vía intramuscular. Su efecto se traduce por remisión de la analgesia, antagonismo de la depresión respiratoria, inhibición de los efectos que provocan bradicardia e hipertensión y disminución de la miosis

43 Su efecto se traduce por remisión de la analgesia, antagonismo de la
depresión respiratoria, inhibición de los efectos que provocan bradicardia e hipertensión y disminución de la miosis En el caso de la naloxona, este antagonismo a menudo se asocia a un fenómeno de overshoot, que se caracteriza por un despertar brusco con excitación, dolor, taquipnea, taquicardia e hipertensión arterial. Por esto, es necesario titular la dosis de naloxona, diluyendo 0,4 mg en una jeringa de 10 ml, a fin de antagonizar la depresión respiratoria sin eliminar el efecto analgésico. Los efectos hemodinámicos se acompañan de un aumento del gasto cardíaco y de las resistencias arteriales sistémicas, que dan lugar a un aumento del consumo de oxígeno miocárdico. Por ello, debe evitarse el empleo de este medicamento en el paciente con insuficiencia coronaria o cardíaca o en el paciente hipertenso.