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11 Nuevas alternativas terapéuticas en la hepatitis B: A quién, cuándo y como XXIV Curso de Actualización en Patología Digestiva Dr. Carlos Casanova Antonio.

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1 11 Nuevas alternativas terapéuticas en la hepatitis B: A quién, cuándo y como XXIV Curso de Actualización en Patología Digestiva Dr. Carlos Casanova Antonio González Servicio Ap. Digestivo H. U. Ntra. Sra. Candelaria COMTF, 16 de marzo de 2005

2 22 The Global Impact of HBV Disease WHO and CDC fact sheets, available at and Almost half of the worlds population lives in an area with high HBV prevalence World population 6 billion 2 billion with evidence of HBV infection 300–400 million with chronic HBV 25–40% die of cirrhosis or liver cancer die each year

3 33 Historical View of HBV Distribution Chronic infection prevalence 8% – High 2–7% – Intermediate < 2% – Low Predominant age at infection Early childhood Perinatal and early childhood Adult Past infection prevalence 40– 90% 16– 55% 4– 15% CDC, 1991

4 44 Cirrhosis Hepatic fibrosis Liver cancer Healthy liver Histopatología de la infección por VHB Slide courtesy of Dr Z Goodman, Armed Forces Institute of Pathology, Washington, DC

5 55 The Clinical Outcomes of HBV Infection Chronic infection Cirrhosis HCCDecompensation Inactive carrier state Adult acute infection Recovery Fulminant hepatitis 95% < 1% 30–90% 5–50 years Transplant or Death Perinatal/childhood acute infection Recovery 10–70% < 5% Mild, moderate or severe chronic hepatitis 1* Adapted from EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S3–25 0.1* 2–10* 4* 3* 2–8* * per 100 patient-years

6 66 Diagnóstico de hepatitis B Pruebas hepáticas Marcadores serológicos de hepatitis B –HBsAg / HBsAc –HBeAg / HBeAc –HBcAc-IgG / HBcAc-IgM DNA-VHB sérico –Hibridación in situ –PCR Biopsia hepática EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

7 77 Infección por VHB. Definiciones Infección por VHB Niveles bajos de DNA-VHB sérico –< 10 5 copias/ml –Enfermedad hepática inactiva –Nivel de detección de métodos no PCR Infección oculta por VHB –HBsAg (-) –DNA-VHB sérico o en hígado (+) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

8 88 Infección por VHB. Definiciones (2) Hepatopatía ACTIVA relacionada con VHB –Transaminasas elevadas y/o –Evidencia histológica de inflamación hepática Hepatopatía INACTIVA –Transaminasas normales y/o –Inflamación histológica ausente o mínima No se considera el estadío de fibrosis EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

9 99 Infección por VHB. Definiciones (3) Hepatitis aguda –Historia + Transaminasas elevadas (> 10 VN) y/o –HBsAg (+) / HBcAc-IgM (+) –Considerar reactivación de infección crónica Hepatitis B fulminante –Forma severa de hepatitis aguda –Insuficiencia hepática EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

10 10 Infección por VHB. Definiciones (4) Criterios diagnósticos de hepatitis crónica –HBsAg (+) durante más de 6 meses –DNA-VHB > 10 5 copias/ml –Transaminasas elevadas –Inflamación crónica en la biopsia Documento de consenso AASLD 2003

11 11 Infección por VHB. Definiciones (5) Hepatitis crónica B leve –Transaminasas normales o poco elevadas (< 2 VN) –BH: mínima necroinflamación y fibrosis nula o leve Hepatitis crónica B moderada-severa –Transaminasas elevadas (> 2 VN) –BH: moderada-severa necroinflamación y fibrosis EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

12 12 Prevalence of HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B (CHB) Funk ML, et al. J. Viral Hep. 2002; 9:52– MediterraneanAsia PacificUSA and Northern Europe Percent of CHB patients HBeAg-positive CHB Pre-core stop varian (HBeAg-negative)

13 13 Infección por VHB. Definiciones (6) Portador inactivo de HBsAg –HBsAg (+) / HBeAc (+) –Transaminasas normales –DNA-VHB indetectable o muy bajo (PCR) –BH: mínima nula necroinflamación –Diagnóstico diferencial: hepatitis crónica HBeAg (-) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

14 14 Objetivos del tratamiento del VHB Respuesta bioquímica: ALT normal Respuesta virológica –DNA-VHB < 10 5 copias/ml –HBeAg (-) Respuesta histológica: mejoría de scoring Respuesta combinada –Bioquímica y virológica –Histológica si disponible Respuesta completa: HBsAg (-) / HBsAc (+) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

15 15 Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Eficacia limitada de tratamientos disponibles Edad Enfermedades concomitantes Gravedad de la enfermedad hepática Probabilidad de respuesta Posibilidad de efectos adversos EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

16 16 Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Hepatitis aguda –Tratamiento innecesario –Casos anecdóticos de beneficio (lamivudina) –Considerar trasplante en hepatitis fulminante Hepatitis crónica leve –Monitorización clínica –Tratamiento sólo si progresa EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

17 17 Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Hepatitis crónica moderada-severa HBeAg (+) –Monitorización clínica 3-6 meses –DNA-VHB > 10 5 copias/mly –Transaminasas elevadas Hepatitis crónica moderada-severa HBeAg (-) –DNA-VHB > 10 5 copias/ml –La inactivación espontánea es improbable EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

18 18 Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Infección por VHD –Tratar si RNA-VHD positivo –Interferón como único tratamiento eficaz Coinfección con VHC –Tratar si DNA-VHB > 10 5 copias/ml –Interferón como primera elección Coinfección con VIH –Plantear con buen estadío inmunológico –Iguales indicaciones que no coinfectados EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

19 19 Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Cirrosis hepática compensada –Iguales indicaciones que hepatitis crónica moderada-severa Cirrosis hepática descompensada –Considerar indicación de trasplante –Tratamiento antiviral indicado si DNA elevado (¿timing?) Candidatos a trasplante –Inicio pretrasplante si DNA-VHB (+) a nivel alto –Terapia combinada HBIG + lamivudina (¿indefinida?) Hepatitis B recurrente postrasplante –Análogos de nucleósidos / nucleótidos EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

20 20 Tratamiento de VHB. Indicaciones ¿Quién y cuándo? Hepatitis B crónica leve en personal sanitario (1) –DNA-VHB > 10 5 copias/ml –Procedimientos que supongan riesgo de contagio a pacientes Profilaxis de portadores inactivos de HBsAg –Reactivación de VHB hasta en 20-50% –Quimioterapia / Inmunosupresión transitoria (2) –Trasplantados: universal (3) vs monitorización estrecha (4) (1) J Hepatol 2003; 38: (2) Rossi. Br J Hematol 2001; 115:58 (3)Lau. Hepatology 2002; 36: 702 (4)Chan. Hepatology 2002; 36: 1246

21 21 Tratamiento de VHB ¿Con qué? INTERFERON LAMIVUDINA ADEFOVIR-DIPIVOXIL PEG-INTERFERON TENOFOVIR ENTECAVIR

22 22 Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa Propiedades –Antivirales –Antiproliferativas –Inmunomoduladoras –Antifibrogénicas Pautas –5 MU diarios o 9-10 MU 3 veces por semana –16-24 semanas en HBeAg (+) –48 semanas en HBeAg (-) (¿2 años?)

23 23 Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa (2) Metaanálisis de IFN-alfa en hepatitis crónica HBeAg (+) Wong. Ann Intern Med 1993; 119:

24 24 Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa (3) Ensayos de IFN-alfa en hepatitis crónica HBeAg (-) Alta tasa de recidivas (50%)

25 25 Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa (4) Predictores de respuesta –ALT elevada –DNA-VHB bajo –Antigüedad de infección, estadío histológico avanzado (-) –Duración de tratamiento en HBeAg (-) Pico de transaminasas en 20-40% de HBeAg (+) –Predictor de respuesta –Riesgo de descompensación hepática (<1%) –Contraindicado en cirrosis descompensada

26 26 Tratamiento de VHB INTERFERON-alfa (5) Respondedores: evolución a largo plazo –La pérdida de HBeAg se mantiene un 80-90% –DNA-VHB por PCR persiste en la mayoría –Pérdida de HBsAg en 12-65% –Disminución de índices histológicos de actividad –Menor evolución a cirrosis –Menor incidencia de descompensación –Menor incidencia de hepatoma (tratados/respondedores) –Mejoría de supervivencia

27 27 Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO Unión de IFN-alfa a molécula de PEG –PEG-IFN alfa-2a (40 kd) –PEG-IFN alfa-2b (10 kd) Administración semanal Mayor eficacia terapéutica que IFN-alfa en VHC Tolerancia similar a IFN-alfa convencional

28 28 Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (2) PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-positivo Cooksley. J Viral Hepatitis 2003; 10:

29 29 Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (3) PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-positivo Cooksley. J Viral Hepatitis 2003; 10: P 0.036

30 30 Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (4) PEG-IFN-alfa-2b en hepatitis crónica HBeAg-positivo Chan. Ann Intern Med 2005; 142:240-50

31 31 Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (5) PEG-IFN-alfa-2b en hepatitis crónica HBeAg-positivo Janssen. Lancet 2005; 365: Pérdida de HBeAg

32 32 Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (6) PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-positivo Congreso AEEH 2005 (Lau)

33 33 Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (7) PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-negativo Marcelline. N Engl J Med 2004; 351:

34 34 Tratamiento de VHB INTERFERON PEGILADO (8) PEG-IFN-alfa-2a en hepatitis crónica HBeAg-negativo Marcelline. N Engl J Med 2004; 351:

35 35 Tratamiento de VHB Lamivudina Propiedades –Análogo del nucleósido citosina –Bloquea la DNA-polimerasa –Inhibición intensa de replicación del VHB –Excelente perfil de tolerancia Pautas –100 mg diarios –Requiere ajuste en insuficiencia renal

36 36 Tratamiento de VHB Lamivudina (2)

37 37 Tratamiento de VHB Lamivudina (3) 3 ensayos clínicos en pacientes HBeAg-positivos

38 38 Tratamiento de VHB Lamivudina (4) Tratamiento prolongado en HBeAg-positivos Guan. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:A60

39 39 Tratamiento de VHB Lamivudina (5) Tratamiento en HBeAg-negativos Tassopoulos. Hepatology 1999; 29:

40 40 Tratamiento de VHB Lamivudina (6) Factores predictivos de respuesta –Transaminasas elevadas (en HBeAg-positivo) –Respuesta < 10% si ALT < 2 VN –No respondedores a IFN: similar a naive Cirrosis descompensada –Buena tolerancia –Tasas de respuesta similar –Mejoría clínica en mayoría de pacientes –Permite llegar a TxH con DNA (-) o evitarlo Villeneuve. Hepatology 2000; 31:

41 41 Tratamiento de VHB Lamivudina (7) Evolución a largo plazo de respondedores –HBeAg (+) no asiáticos recaen del 20-30% –HBeAg (+) asiáticos recaen del 17-62% –HBeAg (-) recaen hasta 90% si stop precoz Prevención de recaídas –Mantener lam > 3-6 meses de seroconversión –Prolongar > 1 año en pre-core –Pueden retratarse con lamivudina Dienstag. Hepatology 2003; 37:

42 42 Tratamiento de VHB Lamivudina (8)

43 43 Lamivudina (9) RESISTENCIAS Reaparición de DNA-VHB positivo Elevación de transaminasas Curso clínico variable –Asintomático –Suele mantenerse beneficio clínico-analítico –Descompensación hepática Considerar mal cumplimiento del tratamiento Incidencia progresiva con el tiempo Guan. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:A60

44 44 Lamivudina (10) RESISTENCIAS-2 Guan. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:A60

45 45 Lamivudina (11) RESISTENCIAS-Manejo Considerar mal cumplimiento de tratamiento (30%) Suspender Lam y monitorizar (riesgo de brote) –Alto riesgo en cirrosis e inmunosuprimidos Continuar Lam mientras se mantenga beneficio Añadir adefovir Sustituir lamivudina por adefovir Liaw. Gastroenterology 2002; 122: A628

46 46 Tratamiento de VHB ADEFOVIR-DIPIVOXIL Profármaco del adefovir Análogo del nucleótido AMP Inhibe la transcriptasa inversa y DNA polimerasa Interrumpe la síntesis de cadenas de DNA Potente efecto inhibidor de replicación de VHB Administración oral: 10 mg diarios Requiere ajuste si insuficiencia renal Nefrotoxicidad potencial dosis-dependiente

47 47 Tratamiento de VHB Adefovir (2) Ensayo fase III en hepatitis crónica HBeAg-positivo Marcelline. N Engl J Med 2003; 348:

48 48 Tratamiento de VHB Adefovir (3) Niveles de DNA-VHB –Adefovir: descenso de 3.5 y 4.8 log 10 de copias/ml –Placebo: descenso de 0.6 log 10 de copias/ml Perfil de seguridad –Similar entre 10 mg/d y placebo –8% de nefrotoxicidad en grupo de 30 mg/d No mutaciones en 48 semanas de tratamiento Ensayo clínico fase III en hepatitis crónica HBeAg (+) Marcelline. N Engl J Med 2003; 348:

49 49 Tratamiento de VHB Adefovir (4) Ensayo clínico en hepatitis crónica HBeAg-negativo Hadziyannis. N Engl J Med 2003; 348: 800-7

50 50 Tratamiento de VHB Adefovir (5) Niveles de DNA-VHB –Adefovir: descenso de 3.91 log 10 de copias/ml –Placebo: descenso de 1.35 log 10 de copias/ml Perfil de seguridad –Similar con el del grupo placebo No mutaciones tras 48 semanas de tratamiento Ensayo clínico en hepatitis crónica HBeAg-negativo Hadziyannis. N Engl J Med 2003; 348: 800-7

51 51 Tratamiento de VHB Adefovir (6) 2º año de adefovir en hepatitis crónica HBeAg-negativo Hadziyannis. J Hepatol 2003; 38:143 I. Renal en 2 pac.

52 52 Adefovir (7) Hepatitis B resistente a lamivudina Cirrosis descompensada y hepatitis postrasplante –Descenso de 3-4 log 10 de copias/ml –Mejoría de puntuación de Child-Pugh y ALT –Nefrotoxicidad: 28% (CiH) / 12% (TxH) Cirrosis compensada –¿Mantener lamivudina o suspenderla? –Similar tasa de respuesta combinada –Mayor incidencia de brotes de ALT si se suspende Lam Schiff. Hepatology 2002: 36:371A Peters. Gastroenterology 2003; 124: 715A

53 53 Adefovir (8) RESISTENCIAS Hepatitis crónica HBeAg-negativo Angus. Gastroenterology 2003; 125:292-8

54 54 Adefovir (9) RESISTENCIAS Hepatitis crónica HBeAg-positivo

55 55 Tratamiento de VHB Tenofovir Análogo nucleótido –Potente inhibidor de replicación VHB (mutantes o no) –Experiencia en coinfectados VIH: 300 mg/d –Descenso de 3-4 log 10 de copias/ml Perfil de seguridad –Casos aislados de nefrotoxicidad (< que adefovir) Indicaciones –Antiviral de elección en coninfectados VIH –Papel no establecido frente a VHB solo. Benhamou. N Engl J Med 2003; 348:

56 56 Tratamiento de VHB Tenofovir (2) DNA < 400 copias/ml AEEH 2005

57 57 Tratamiento de VHB Entecavir Análogo nucleósido de la guanosina –Potente inhibidor de replicación VHB (mutantes o no) –Ensayos en fase II: descenso de 4 log 10 de copias/ml Buen perfil de seguridad Dosis empleada: 0.1 / 0.5 / 1 mg diario Actividad sobre VHB resistente a lamivudina –Hepatopatía compensada –Hepatitis B postrasplante hepático Lai. Gastroenterology 2002; 123: Chang. Hepatology 2002; 36: 300A

58 58 Tratamiento de VHB ¿Con qué? Medidas generales –Mecanismos de transmisión de VHB –Vacunación de contactos –Factores de riesgo de hepatopatía asociados –Vacuna de hepatitis A –Precaución ante inmunosupresión Aprobado sólo monoterapia (IFN / lamiv / adefovir) Posible papel de combinaciones EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

59 59 Tratamiento de VHB ¿Con qué? (2) Factores de decisión –Eficacia limitada a largo plazo de f. disponibles –Efectos secundarios de cada uno –Coste económico y complejidad de seguimiento –Factores predictivos de respuesta –Edad y patología asociada del paciente –Opinión del paciente tras recibir información Pocos datos comparativos EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

60 60 ¿Con qué tratar? H. crónica HBeAg-positivo moderada-severa Interferón-alfa –5 MU/d o 9-10 MU 3v/sem, durante 4-6 meses –Causas de fracaso: contraindicado, ineficaz o no tolerado Lamivudina vs Adefovir –100 mg/d / 10 mg/d, como mínimo 1 año –Mantener 4-6 meses tras respuesta virológica –Si al año no hay respuesta virológica, valorar: Probabilidad de respuesta Riesgo de resistencias y/o toxicidad EASL consensus. J Hepatol 2003; 38: ¿PEG-IFN?

61 61 ¿Con qué tratar? H. crónica HBeAg-negativo moderada-severa Interferón-alfa –5-6 MU/ 3v/sem, durante meses –Fracaso: contraindicado, ineficaz o no tolerado Lamivudina vs Adefovir –Objetivo: supresión sostenida de replicación VHB –Duración óptima no establecida: Probabilidad de respuesta Riesgo de resistencias y/o toxicidad Recaída tras retirada: reiniciar si no hay resistencia EASL consensus. J Hepatol 2003; 38: ¿PEG-IFN?

62 62 ¿Con qué tratar? Breakthrough con lamivudina Considerar mal cumplimiento de tratamiento Si se confirma VHB resistente a lamivudina –Continuar lamivudina si beneficio clínico –Suspender lamivudina, planteable sólo si: No cirrosis No inmunosuprimidos –Adefovir: asociado a lamivudina o en su lugar EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

63 63 ¿Con qué tratar? Cirrosis compensada Manejo igual que hepatitis crónica Precaución con brotes Descompensación –Por respuesta –Por emergencia de mutante resistente –Tras retirada de tratamiento Opciones de tratamiento –Lamivudina o Adefovir –Interferón-alfa no contraindicado EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

64 64 ¿Con qué tratar? Cirrosis descompensada Evaluar para trasplante hepático Tratamiento indicado si replicación viral activa IFN contraindicado Momento de inicio de tratamiento –Inicio precoz de lamivudina. Adefovir de rescate –Retrasar lamivudina hasta que TxH próximo –Adefovir como 1ª línea. Monitorizar riñón EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

65 65 ¿Con qué tratar? Hepatitis recurrente postrasplante Lamivudina, si no evidencia de resistencia Adefovir –Si aparece resistencia a lamivudina –Alternativa como 1ª línea –Estricta monitorización de función renal Posibilidades futuras –Entecavir –Tenofovir EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

66 66 ¿Con qué tratar? Coinfectados Hepatitis D crónica moderada-severa –IFN-alfa 9 MU 3v/sem durante >= 1 año –Valorar tratamiento de mantenimiento Coinfección VHB-VIH –Si indicación de HAART, incluir lamivudina (150 mg/12h) –Si Breakthrough con lamivudina TENOFOVIR –Si HAART no indicado: adefovir (no lamivudina sola) EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

67 67 ¿Con qué tratar? Profilaxis en portadores de VHB Lamivudina –Comenzar 2-4 semanas antes de inmunusupresión –O bien ante primer dato analítico de reactivación –Mantenerla 3-6 meses tras fin de la terapia –Inmunosupresión indefinida No claro (resistencias) Adefovir –No evaluado en esta situación Interferón-alfa –No indicado EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:

68 68 Perspectivas de futuro Monoterapia Vs Terapia combinada Prolongar duración de Interferón-alfa PEG-Interferón Factores predictores de respuesta sostenida a ciclos cortos de lamivudina o adefovir Profilaxis de reinfección del injerto hepático Ensayos futuros no usarán placebo EASL consensus. J Hepatol 2003; 38:


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