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Tratamiento de la hepatitis B Curso de actualización en hepatitis virales SoMaMFyC Madrid, 20-21 de octubre de 2011 Javier García-Samaniego Hospital Carlos.

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1 Tratamiento de la hepatitis B Curso de actualización en hepatitis virales SoMaMFyC Madrid, de octubre de 2011 Javier García-Samaniego Hospital Carlos III. CIBERehd Madrid

2 Objetivos del tratamiento de la hepatitis B 1,2 Supresión sostenida de la replicación del VHB Remisión de la enf. hepática Prevención de la cirrosis Prevención CHC 1. Lok ASF and McMahon BJ. Hepatology 2007; 45: EASL Guidelines. J Hepatol 2009; 50: El objetivo último del tratamiento antiviral en la infección crónica por VHB es la seroconversión del HBsAg

3 End-points of therapy Therapy: Must reduce HBV DNA to as low a level as possible, ideally below the lower limit of detection of real-time PCR assays (10-15 IU/mL) To ensure a degree of viral suppression that will then lead to biochemical remission, histological improvement and prevention of complications

4 Virological End-points of HBV therapy HBeAg-positive and negative patients: Sustained HBsAg loss, with or without seroconversion to anti-HBs (ideal end-point) HBeAg-positive patients Durable HBe seroconversion (satisfactory endpoint) HBeAg-positive patients who do not achieve HBe seroconversion and HBeAg-negative patients: Maintained undetectable HBV DNA level with NUCs Sustained undetectable HBV DNA level after IFN therapy

5 Advances in the management of chronic hepatitis B (CHB) Interferon -alfa 2a (IFN-α 2a) Lamivudine (LAM) Adefovir (ADV ) 2010 Telbivudine (LdT) Tenofovir DF (TDF) Peg-interferon alfa-2a (PEG IFN-α 2a) Entecavir (ETV) EASL HBV Guidelines EASL HBV Consensus Statement

6 Undetectable HBV DNA after 1 year of therapy for HBeAg(+) CHB* Undetectable HBV DNA (%) Treatments LLOQ (copies/ml) Tenofovir (TDF) 400 Entecavir (ETV) 300 Telbivudine (TBV) 300 Lamivudine (LVD) 300 Pegylated interferon (PEG IFN) alpha 2a 400 Adefovir (ADV) 400 Pegylated interferon (PEG IFN) alpha 2b 400 *Collation of currently available data – not from head-to-head studies – using different DNA assays 25% 36% 67% 21% % ETV 2 TBV 3 LVD 2 ADV 5 10% PEG IFN- alpha-2a 4 PEG IFN alpha-2b 6 1. Heathcote J, et al. EASL Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Lai CL, et al. N Engl J Med 2007;357: Lau GKK, et al. N Engl J Med. 2005;352: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348: Janssen H et al. Lancet. 2005;365: TDF 1 76%

7 Undetectable HBV DNA in HBeAg- Negative Patients at 1 Year Marcellin, EASL 2008; Lai et al., N Engl J Med. 2006; Lai et al., N Engl J Med. 2007; Collation of currently available data: Not from head-to-head studies using different DNA assays undetectable HBV DNA 300–400 cp/mL

8

9 Indications for treatment (EASL Guidelines) The same for HBeAg-positive and -negative patients HBV DNA level >2,000 IU/mL (>10,000 cp/mL) and/or Serum ALT > ULN and Liver biopsy (or noninvasive markers) shows A2F2 in Metavir

10 Special groups Immunotolerant patients No treatment Patients with mild chronic hepatitis B No treatment Patients with compensated cirrhosis and detectable HBV DNA Treatment Patients with decompensated cirrhosis Urgent treatment

11 Estrategias actuales de tratamiento de la Hepatitis Crónica B Tratamiento finito con interferón pegilado Estrategias de tratamiento Tratamiento finito con nucleós(t)idos Tratamiento indefinido con nucleós(t)idos EASL guidelines. J Hepatol 2009;50:227–242.

12 MECHANISMS OF ACTION OF INTERFERON IN CHRONIC HEPATITIS B Direct antiviral effect WEAKER vs available NUCs Immunomodulatory effects MUCH STRONGER vs available NUCs Virological/biochemical/histological responses develop differently vs NUCs Enhancement of virus infected cells lysis may occur during therapy with IFN

13 HBeAg seroconversion after 1 year of therapy for HBeAg(+) CHB* Patients (%) 12% 18% 22% 29% ETV 4 TDF 3 LVD 4 PEG IFN- alpha-2b 2 ADV 5 22% 32% PEG IFN alpha-2a 1 *Collation of currently available data – not from head-to-head studies 1. Lau GKK., et al. N Engl J Med 2005; 352: Janssen H, et al. Lancet 2005:365: Heathcote J, et al. EASL Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:

14 Treatment of finite duration with Peg-IFN 48 weeks course of Peg-IFN HBeAg-positive patients with the best chance of HBe seroconversion: High baseline ALT (> 3 x ULN) HBV DNA < 2 x10 6 IU/mL Genotypes A & B

15 Treatment of finite duration with NUCs Duration is unpredictable before treatment as it depends on when HBe seroconversion occurs HBe seroconversion more likely in HBeAg-positive patients with: High baseline ALT (> 3 x ULN) HBV DNA < 2 x10 6 IU/mL Use tenofovir or entecavir to rapidly reduce HBV DNA Prolong therapy 6 to (preferentially) 12 months after HBe seroconversion

16 Long-term treatment with NUCs Indicated in HBeAg-positive patients who did not achieve an HBe seroconversion HBeAg-negative patients The most potent drugs with the optimal resistance profile should be used as first-line monotherapies: Tenofovir Entecavir

17 El desarrollo de nuevos NUC ha cambiado el panorama del tratamiento de la hepatitis crónica B… Sin embargo, la aparición de cepas resistentes es un problema clínico

18 Preexistencia de cepas del VHB con mutaciones resistentes al tratamiento Poco frecuentes en pacientes no tratados previamente Si estas mutaciones están presentes pueden comprometer significativamente la eficacia del tratamiento antiviral

19 La resistencia precede a la reactivación bioquímica y clínica ALT Biochemical Virologic Breakthrough ADN del VHB 612 Lok A & McMahon B. J. Hepatol. 2007;45: Viral Breakthrough >1 log 10 Clinical- biochemical effects Límite inferior de detección del ADN del VHB por PCR LiPA RLFP Secuenciación directa Resistencia genotípica

20 La resistencia precede a la reactivación bioquímica y clínica ALT Bioquímico Virológico Rebote ADN VHB LiPA RLFP Secuenciación Directa Resistencia Genotípica 612 Lok A & McMahon B. J. Hepatol. 2007;45: Limite de Detección Inferior del AND VHB por PCR Rebote Viral >1 log Efectos Bioquímicos y Clínicos

21 Implicaciones del desarrollo de cepas del VHB resistentes al tratamiento Pérdida de beneficios clínicos Incremento en los niveles de ADN del VHB Aumento de ALT y eventual reversión de la mejoría histológica Progresión de la enfermedad hepática: en pacientes con cirrosis riesgo de descompensación Desarrollo de la resistencia a múltiples fármacos Resistencia cruzada Emergencia de nuevas variantes resistentes Transmisión de cepas del VHB con resistencia Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:

22 Perfiles de resistencia a los fármacos anti-VHB

23 LVD ETV LdT ADV TDF Tasas de resistencia durante 6 años entre pacientes no tratados previamente con nucleós(t)idos Año 3 1,2% 0% 55% 11% Año 4 1,2% – 0% 71% 18% Año 2 <1% 0% 46% 3% 25% Año 1 <1% 0% 23% 0% 5% Año 5 – – 80% 29% 1,2% 72 semanas – Año 6 1,2%

24 La resistencia del VHB a entecavir se ve comprometida por la resistencia previa a lamivudina Incidencia acumulada (%) Entecavir (no tratados previamente): resistencia genotípica Entecavir (resistentes a lamivudina): resistencia genotípica 1,2 51 1, ,2 15 0,5 0,2 6 Año Colonno RJ et al. J Hepatol 2007;46(S1):S294 (abs. 781). Lai CL, et al. Clin Infect Dis. 2003;36: Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125: Tenney DJ et al. Hepatol Int 2008; 2 (Suppl. 3): S302-S303 Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation ,2 57

25 Drugs dont work if people dont take them C. Everett Koop Former US Surgeon General C. Everett Koop

26 Adherencia Estudio longitudinal de adherencia a fármacos antihipertensivos: Pautas de dosificación una vez al día de 4783 pts El 50% de los pacientes interrumpieron la medicación durante el primer año de tratamiento De los que tomaron la medicación durante un año, el 43% tomó vacaciones terapéuticas (mínimo 3 días) Vrijens et al, BMJ 2008;336:1114.

27 El mal cumplimiento puede comprometer seriamente la eficacia del tratamiento antiviral y contribuir a la aparición de resistencias World Health Organization. Adherence to Long-Term Therapies – Evidence for Action Available at: February 2010).

28 It is a miracle that curiosity survives formal education Albert Einstein


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