TETRACICLINAS y CLORANFENICOL

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1 TETRACICLINAS y CLORANFENICOL
Amplio espectro Bacteriostáticos (too bactericidas) Intracelulares Elección en especificas: Colera, Mycoplasma, Chlamydia.

2 Antibioticos. Clasificacion por Mecanismo de acción
1) i síntesis de la pared celular 4) Síntesis y replicación del DNA Quinolonas --lactámicos -Cicloserina -Vancomicina -Bacitracina –Antimic. imidazoles 4) i RNA polimerasa Rifampicina DNA PABA THFA Ribosomas 5) Antimetabolitos RNAm 50s 3) Inh Síntesis proteica (Ribos: inh 30s) Aminoglucósidos TETRACICLINAS Sulfas y Trimetoprim DHFA 30 3) Inhib Síntesis proteica (Ribos: inh 50s) Macrólidos-Ketólidos , Lincosamidas CLORANFENICOL -TIAMFENICOL Acido Folico Purinas 2) Membrana celular Polipeptidos: (polimixina B, Colistin), Nistatina y Anfoteric B

3 TETRACICLINAS 1. Acción corta (vida ½ 6-8h):
CLASIFICACION: 1. Acción corta (vida ½ 6-8h): clortetraciclina, oxitetraciclina (terramicina) y tetraciclina. 2. Acción intermedia (12-16h): demeclociclina y metaciclina 3. Acción larga (>16h): Doxiciclina, minocilina y limeciclina. GLICILCICLINAS: Tigeciclina (Tigacyl)

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5 TETRACICLINAS Naturales: Clortetra (Streptomyces aureofaciens), Oxitetra (St rimosus). Demeclociclina (St aureofaciens mutante) Semisinteticas: Tetraciclina (derivado de clortetra), meta, doxi, mino, limeciclina y tigeciclina.

6 Amplio espectro: Gram + y Gram-
TETRACICLINAS Amplio espectro: Gram + y Gram- Bacteriostáticos Amebas (tetrac-luminal) Debil antimicotica. Antimalaria (doxiciclina). -Mycobact atipicas -Meningococo (nariz) Cholera Brucella Chlamydia y Ricketsia, MycoplasmaUreaplasma,

7 TETRACICLINAS MECANISMO DE ACCION
Penetran las bacterias x: 1) Difusion pasiva atraviesan pared y 2) Transporte activo dependiente d energia xa m celular. conc intracelular. Ligan reversible subunidad 30s ribosomal  inhibicion sintesis proteinas.

8 TETRACICLINAS RESISTENCIA
1.Falla mecanismo de transporte activo a traves m.c. 2.Plasmidos transmitidos x transduccion o conjugacion. Estos transmiten R a otros atb (cloranfenicol, Ags y sulfas). 3. Falla permeabilidad xa disfusion pasiva a través de pared Resistentes naturales: Neumococos, Haemophilus, Streptococos y Bacteroides. Es cruzada entre tetraciclinas.

9 FARMACOCINETICA Con estómago vacío 30% ……… clortetraciclina.
Absorción variable 30% ……… clortetraciclina. 60-80% ….. tetraciclina. 95% ……… doxiciclina. 100% …….. minocilina.

10 TETRACICLINAS FARMACOCINETICA
Absorción intestinal retardada x: - alimentos, cationes divalentes (Ca, Mg y Fe) o trivalentes (Al). Leche, minerales y antiacidos (producen quelacion). Multivitaminicos Doxi, mino y lime:absorcion y vida ½ (16-18h)

11 TETRACICLINAS FARMACOCINETICA
Ligan proteinas plasmaticas variable (20-40% oxitetrac; 80-95% doxic)  todos tejidos (excepto LCR). Fijan a huesos y dientes x quelacion de Ca (=fluorescencia).

12 TETRACICLINAS FARMACOCINETICA
Eliminacion: x filtracion glomerular (excepcion: doxi y minocilina). x heces (+tetraciclina). x bilis y circulacion enterohepatica. Minocilina en lagrimas, sudor y saliva  En acné, portadores de meningococos.

13 TETRACICLINAS FARMACOPATOLOGIA
G-intestinales: ardor epigastrico, n-v, diarrea. Superinfecciones: colitis pseudo-membranosa x Clostridios, Estafilococos y Candida. (supresion de microbiota intest normal), Hepatitis toxica x dosis(2 g/d) e i.v. SS: ictericia, azotemia, acidosis y shock. Infiltrado graso difuso.

14 TETRACICLINAS FARMACOPATOLOGIA
Toxicidad renal con azotemia (+pctes falla renal). Sd Fanconi. Tetras expiradas (n-v y falla renal). Toxicidad tisular local: i.v.=trombosis venosa. i.m=irritacion local dolorosa.

15 TETRACICLINAS FARMACOPATOLOGIA
Fototoxicidad (sensibilizacion cutanea a luz del sol), pigmentacion, irritacion: ++demeclociclina. Alteraciones vestibulares (vertigo y nausea), +minociclina Dosis, efecto anti-anabolico (sintesis proteica) Alteraciones de la medula osea x tx prl.   Tygacil: La FDA (Oct. 2013) advierte del aumento del riesgo de muerte con antibiótico Tygacil intravenoso (tigeciclina).

16 CONTRAINDICACIONES NO: -EMBARAZO y LACTANCIA. CONTRAINDICACIONES
-NIÑOS < 10 años CONTRAINDICACIONES xq` depositan en: Huesos en crecimiento deformidad o inhibicion crecimiento. Dientes: fluorescencia, cambio color y displasia del esmalte con hipoplasia dental.

17 TETRACICLINAS FARMACOPATOLOGIA

18 TETRACICLINAS USOS CLINICOS
1ra Eleccion: infecciones x: - Vibrio cholerae - Chlamydias (linfogranuloma venereo, vaginosis, psitacosis, EPI).- Pasteurella, - Myc. pneumoniae, - Ricketsias (Leptospira spp) - Bartonella bacilliformis. - Brucella abortus (+aminoglucocido)

19 TETRACICLINAS USOS CLINICOS
Infecciones bacterianas mixtas de vias respiratorias (sinusitis y bronquitis). Erradicar gonococo-productor de penicilinasa. Erradicar meningococo. Dosis: Tetra: mg c/6 x 7d. Mino o doxic: 100 mg BID x 7 d.

20 TETRACICLINAS USOS CLINICOS
Px: (minocilina 100 BID x 5 d) meningococo, gonococo y leptospirosis Colera (300 mg, unica). Demeclociclina en hiponatremia cronica x secrecion inadecuada de HAD.

21 TETRACICLINAS USOS CLINICOS
Tx Acne x: Propyonobacterium e inh desdoblamiento de grasas del foliculo en ac grasos proinflamatorios. Too ERITROMICINA y METRONIDAZOL en forma tópica Doxiciclina eficaz en la Px de leptospirosis y malaria.

22 TIGECICLINA (Tygacil)
Tetraciclina de 3ra generacion (es una glicilciclina) Bacteriostatico FDA (2005) xa infecciones abdominales complicadas, de piel y partes blandas, neumonía adquirida en la comunidad con bact multiresistentes e intraH. Su eficacia ha sido evaluada en 4 ensayos clínicos a doble ciego, 2 de ellos en adultos con infecciones de piel y tejidos blandos vs. vancomicina-aztreonam, y los otros 2 en infecciones intraabdominales complicadas comparativos con imipenem-cilastatina = NO MEJOR EFICACIA, ni inferior. Indicado en infecciones por S. aureus oxacilina resistente, Enterococus -vancomicina resistente, Acinetobacter baumanni multiresistente, Enterobacter de espectro extendido. Ya se han descrito casos de infecciones por A. baumannii resistentes a tigeciclina. Los efectos adversos más frecuentes son náusea, vómitos y diarrea. En los ensayos clínicos se han notificado reacciones adversas en 41% de los pctes tratados con tigeciclina (en total tratados 1.415) y en un 5% supuso la retirada del tratamiento. Se describió un 2,3% de mortalidad en el grupo tratado con tigecicilina en comparación con un 1,6% en los tratados con fármacos comparadores (FDA-advertencia de 13 estudios)

23 Study Is First to Show Transgenerational Effect of Antibiotics
05/01/ :00 AM EDT In a paper published in Nature's open access journal Scientific Reports, researchers at the University of Nevada, Reno, report that male pseudoscorpions treated with the antibiotic tetracycline suffer significantly reduced sperm viability and pass this toxic effect on to their untreated sons. They suggest a similar effect could occur in humans and other species.

24 2. CLORANFENICOL (Chloromycetin-Parke Davis; Acromaxfenicol)
Streptomyces venezuelae (1947) Amplio espectro Bacteriostatico (too bactericida)

25 Poco uso x serias reacc hematologicas.
2. CLORANFENICOL Poco uso x serias reacc hematologicas. En infecc serias: meningitis, fiebre tifoidea, tifus. Ricketsias, Fiebre de las montañas rocosas, Brucella, Bartonella bacilliformis. Bacterias anaerobias! (B. fragilis)

26 CLORANFENICOL MECANISMO DE ACCION
Inhibe sintesis proteica uniendose REVERSIBLE a subunidad 50s ribosomal.

27 CLORANFENICOL ESPECTRO DE ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Gram-, Gram+, Ricketsias y anaerobios. Altamente sensibles: H. influenzae, N. meningitidis y algunos bacteroides (bactericida). Todas las Pseudomonas tienen R natural.

28 CLORANFENICOL RESISTENCIA BACTERIANA
Problema de relevancia clinica. Gram+ y - Gram- mediada x: a. Enzimas, acetil-transferasa q` destruye al cloranfenicol. Mediada x plasmidos adquiridos x conjugacion. Too a otros Atb: tetra, Ags. b. Permeabilidad  al cloranfenicol Ejm. E.coli y Pseudomonas.

29 CLORANFENICOL FARMACOCINETICA
METABOLISMO: En hígado (Cit P-450), inactiva x glucoronoconjugacion (precaución en IH, RN y ñ<1 año). Liga a proteinas (30-50%). Buena distribucion, intrac, liquidos corporales y LCR (60% de la sangre). Vida ½ 2h. ELIMINACION 10% filtracion glomerular, resto x secrecion tubular. Poco x heces (activa).

30 CLORANFENICOL FARMACOPATOLOGIA
TOXICIDAD HEMATOLOGICA: +++medula osea  pancitopenia, incluso con dosis bajas. 1/ ciclos de tx  anemia aplasica fatal, + comun con adm v.o. Alteracion maduracion de c. rojas: reticulocitopenia, Hb, Fe plasmatico. Leucopenia y/o trombocitopenia …. riesgo de leucemia aguda.

31 CLORANFENICOL FARMACOPATOLOGIA
Gastrointestinal: n-v, diarrea. Estomatitis y proctitis. Alteraciones de la flora bacteriana intestinal, candidiasis. Encefalopatia, neuritis optica y periferica, cardiomiopatia.

32 CLORANFENICOL FARMACOPATOLOGIA
Reacc hipersensibilidad: erupciones cutaneas: macular y vesicular.

33 CLORANFENICOL CONTRAINDICACIONES
No RN peor prematuros x excrecion e inactivacion inadecuada  Sd gris a los 2-9 d de tx. SS: vomito, diarrea, inapetencia, respiracion rapida e irregular, distencion abdominal, cianosis, flacidez, baja temperatura y shock. 40% mortalidad.

34 CLORANFENICOL CONTRAINDICACIONES
NO en embarazo (no reportes de malf congenitas). NO en RN y < 1 año.

35 CLORANFENICOL INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
tiempo de vida ½ de otras (dicumarol, fenitoina, clorpropamida y tolbutamida) x inh irreversible a las enz citocromo P-450. Es  su vida ½ x Inductores enzimat ejm: Fb, Rifampicina, fenitoina  conc subterapeuticas. efecto de sales de Fe y Vit B12. Antagonizan efecto bactericida de Penic y Ags.

36 CLORANFENICOL INDICACIONES
Infecciones serias: -Meningitis x: H. influenzae, N. meningitides o St pneumoniae. -Abscesos cerebrales.

37 CLORANFENICOL INDICACIONES
Fiebre tifoidea 1g c/6h x 4 sem (Pediatria). Laringotraqueitis y neumonia x H. influenzae, x 14 d (+ ampicilina). Infecciones por anaerobios (B. fragilis)

38 CLORANFENICOL INDICACIONES
Alternativa a tetraciclinas en: Cólera, Bartonella, Ricketsias y Brucellas

39 Over the counter chloramphenicol eye drops
Over the counter chloramphenicol eye drops. The biggest concern is not resistance, but ineffectiveness Geoff Scott, consultant microbiologist, University College London Hospitals, London W1T 4JF 26 February 2010, BMJ 2010; 340:c1016   After much agonizing, in 2005 the Medicines and Healthcare Regulatory Agency (MHRA) in the United Kingdom decided to allow pharmacists to dispense chloramphenicol eye drops and ointment without a doctor’s prescription. Pharmacists used to be able to sell "Golden Eye Ointment," which contained a sulphonamide, until the sulphonamide component was withdrawn some years ago by the Committee on Safety of Medicines because its clinical activity had not been proved. Chloramphenicol preparations retail at £5.50 ( 6.3; 8.5) to £6 each, a little less than the current cost of a prescription.

40 

41 INH. SINTESIS DE PROTEINAS
MECANISMO DE ACCION INH. SINTESIS DE PROTEINAS 30s