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LIQUIDOS Y ELECTROLITOS EN PEDIATRIA Consideraciones generales Evaluación del paciente Principios fisiológicos Deshidratación Trastornos hidro-electrolíticos.

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1 LIQUIDOS Y ELECTROLITOS EN PEDIATRIA Consideraciones generales Evaluación del paciente Principios fisiológicos Deshidratación Trastornos hidro-electrolíticos

2 DIFERENCIAS EN LIQUIDOS % LIQUIDOS 60% LIQUIDOS

3 BALANCE HIDRO-ELECTROLITICO BALANCE HIDRO-ELECTROLITICO Na + K+K+ ATP asa HCO 3 Cl

4 PERFILES IONICOS Na+ 144 HCO3 Cl L E C K L I C Mg HPO4 PROT

5 REGULACIÓN DEL Na REGULACIÓN DEL Na M. AFERENTES SENSORES CARDIACOS BARORRECEPTORES R. RENALES HIPOTALAMICOS M. EFERENTES N. SIMPATICO FACTORES RENALES FILTRACIÓN GLOMERULAR FISICAS EN TUBULO DISTAL RENINA ANG. ALDOSTERONA VASOPRESINA (AVP)

6 REGULACIÓN DEL AGUA M. AFERENTES OSMORRECEPTORES HIPOTALAMICOS ARGININA VASOPRESINA ARGININA VASOPRESINA MECANISMO DE SED MECANISMO DE SED M. EFERENTES SENSORES DE ARGININA VASOPRESINA SED CON 295 mOsm

7 OSMOLARIDAD SERICA OSMOLARIDAD SERICA S osm = 2[Na]+Glucosa/18 + [BUN]/3

8 LIQUIDOS CORPORALES LIQUIDOS CORPORALES I NTRACELULA R PLASMA INTERSTICIAL TRANSCELULAR TEJIDOS DISTRIBUCION ANTES DE LOS 3 AÑOS

9 BALANCE DEL L. EXTRACELULAR PRESION HIDROSTATICA 35 MM Hg p.oncotica 25 mmHg + 10 p. hidrostatica 15 mm Hg P. osmotica - 10 arteria vena

10 liquido extracelular - control liquido extracelular - control Perdida o ganancia de Na Cambios en el L. E. C. Activa Aferentes intersticiales Activa Aferentes vasculares Integración de las aferentes en S.N.C. Activación de los mecanismos eferentes Aumento o disminución de la excreción renal de Na

11 PRESIONES EN LOS CAPILARES RELACION ENTRE VASO Y TEJIDO INTERSTICIAL RELACION ENTRE CELULAS Y EL INTERSTICIO PRESION ONCOTICA PRESION HIDROSTATICA

12 REGULACION RENAL REGULACION RENAL GLOMÉRULO= ULTRAFILTRADO TUBULO PROXIMAL REABSORCIÓN T. PROXIMAL RECTO RECIBE H+ ASA DE HENLE = REABSORCIÓN DE SOLUTOS + AGUA P. ASCENDENTE = REABSORCIÓN DE Na Y Cl TUBULOS COLECTORES + HAD+ALDOSTERONA TUBULO COLECTOR

13 Regulación Renal Regulación Renal Reabsorción de Na,K,Cl produciendo aumento en el tono intersticial El liquido hipotónico del tubulo se reabsorbe por la HAD Permeabilidad determinada por la Arginina Vasopresina.

14 BALANCE HIDRICO BALANCE HIDRICO INGRESOS HAMBRE Y SED DIFERENCIAS POR EDAD ( 5 VECES MAS EN EL NIÑO) 70 CAL/KG LACTANTES 50 CAL/KG PRE-ESCOLARES REQUERIMIENTOS 1.5cc = 1 cal. EGRESOS PERDIDAS INSENSIBLES (PIEL, PULMÓN) 45 ml POR 100 CAL. PERDIDAS URINARIAS PERDIDAS INTESTINALES

15 TRASTORNOS DE VOLUMEN DISMINUCIÓN DEL VOLUMEN VASCULAR Contracción intra-vascular del plasma DESHIDRATACIÓN Perdida del agua y sodio plasmáticos TIPOS DE DESHIDRATACIÓN ISOTONICA, HIPERTONICA, HIPOTONICA

16 CONCENTRACION DE SOLUTOS OSMORECEPTORES SNC HAD FLUJO RENAL MEDULAR Na medular Na LEC AGUA DEL LIC AL LEC AUMENTA VOLUMEN L.E.C. SOLUTOS L.E.C. AUMENTA LA PERMEABILIDAD RENAL AL AGUA REABSORCION DEL AGUA SED RECEPTORES PRESION SNC HAD ALDOSTERONA ANGIOT. ALT. RENAL REABSORCION TUBULAR Na AUMENTO ISOTONICO del L.E.C. CONCENTRACIÓN VOLUMEN CONTROL

17 DESHIDRATACIÓN DESHIDRATACIÓN Perdida en el volumen de los líquidos corporales. Se distribuye a todos los espacios. Perdida en el volumen de los líquidos corporales. Se distribuye a todos los espacios.

18 TIPOS DE DESHIDRATACIÓN Isotónica Hipotónica Hipertónica perdidas L.E.C.

19 DESHIDRATACIÓN ISOTONICA DESHIDRATACIÓN ISOTONICA KNa

20 DESHIDRATACIÓN ISOTONICA SE MANTIENE EL EQUILIBRIO ENTRE LOS ESPACIOS ES LA MAS FRECUENTE SE PRODUCE POR: DISMINUCION EN EL INGRESO DISMINUCION EN EL INGRESO INCREMENTO EN LAS PERDIDAS INCREMENTO EN LAS PERDIDAS MIXTO MIXTO

21 DESHIDRATACIÓN ISOTONICA DEFINICIÓN Equilibrio entre soluto y solvente Es la mas frecuente Los mecanismos de defensa renales, SNC, actuan CAUSAS Por disminución en el ingreso Por incremento en el egreso Por causas mixtas ingreso-egreso

22 DESHIDRATACIÓN HIPERTONICA 160mEq K+Na+ H2O Na+ H2O

23 DESHIDRATACIÓN HIPERTONICA 160mEq K+Na+ H2O Na+ H2O

24 DESHIDRATACIÓN HIPERTONICA 160mEq K+Na+ H2O Na+ H2O

25 DESHIDRATACIÓN HIPERTONICA ETIOLOGIA ETIOLOGIA INCAPACIDAD RENAL PARA PRODUCIR ORINA HIPERTONICA INCAPACIDAD RENAL PARA PRODUCIR ORINA HIPERTONICA INGESTION INSUFICIENTE DE LIQUIDOS HIPOTONICOS INGESTION INSUFICIENTE DE LIQUIDOS HIPOTONICOS INGESTION ALTA DE SOLUTOS INGESTION ALTA DE SOLUTOS CORRECCION DE LA DESHIDRATACIÓN CON BAJOS VOLUMENES DE LIQUIDOS CORRECCION DE LA DESHIDRATACIÓN CON BAJOS VOLUMENES DE LIQUIDOS MALFUNCIÓN EN EL C. DE SED POR TRAUMA O..- MALFUNCIÓN EN EL C. DE SED POR TRAUMA O..- ALTAS CONCENTRAC. DE S. NO IONICAS (GLUCOSA ) ALTAS CONCENTRAC. DE S. NO IONICAS (GLUCOSA ) EPIDEMIOLOGIA MAS FRECUENTE EN LACTANTES MODERADA DESNUTRICIÓN ALIMENTACIÓN ARTIFICIAL

26 DESHIDRATACIÓN HIPERTONICA COMPLICACIONES: HEMORRAGIAS SUB- ARACNOIDEAS Y EN lA CORTEZA CEREBRAL

27 COMPOSICIÓN DE LIQUIDOS ORALES LIQUIDOSNaKClmOsmCAL/lt AGUA00000 Pedialyte Coca Cola Pepsi Cola up Jugo Naranja Gatorade.232,550167

28 ESTADOS HIPOTONICOS ESTADOS HIPOTONICOS HIPOTONIA AGUDA: HIDRATADOS, DESHIDRATADOS, SOBREHIDRATADOS HIPONATREMIA SIN HIPOTONICIDAD HIPOTONIA ASINTOMATICA

29 DESHIDRATACIÓN HIPOTONICA LA DISMINUCIÓN EN EL LIQUIDO EXTRACELULAR ES LA MAS IMPORTANTE SIGNOS DE SHOCK COMPLICACIONES NEUROLOGICAS (EDEMA) Si se corrigen rápidamente una hiponatremia crónica (mas de 2 mEq/L/día se produce (mielinolisis pontica)

30 DESHIDRATACIÓN HIPOTONICA H2O Na 130 mEq

31 FILTRACIÓN GLOM. DISMINUCION VOL. VASCULAR SED HAD DISMINUYEN ALDOSTERONA Y REABSORC. AGUA VOL.LEC EXPANSION HIPOTONICA Na

32 ESTADOS HIPOTONICOS HIPOTONIA ASINTOMATICA: DESNUTRIDOS HIPONATREMIA SIN HIPOTONICIDAD: Na BAJO PERO OTRAS SUBSTANCIA NO IONICAS MANTIENEN LA OSMOLARIDAD Na BAJO PERO OTRAS SUBSTANCIA NO IONICAS MANTIENEN LA OSMOLARIDAD

33 GRADOS DE DESHIDRATACIÓN LEVE ( GRADO I ) LEVE ( GRADO I ) 3-5% 3-5% MODERADA ( GRADO II ) MODERADA ( GRADO II ) 6-9% 6-9% GRAVE ( GRADO III ) GRAVE ( GRADO III ) MAS DEL 10% MAS DEL 10%

34 EVALUACIÓN GENERAL VARIABLELEVEMODERADAGRAVE PULSONORMALN-DISMDISM. FCNORMALAUM.AUM.+ PIEL TURG. NORMALDISM.DISM.+ MUCOSAS MOD. SECAS SECASSECAS+ OJOSNORMALENOF.ENOF.+ EXTREM. LLEN. CAPILAR DISM.LLENAD. FRIO NO LL.C. MENTALNORMALADORM.LETARG. ORINADISM. < 1ml/Kg/h <<1 ml /kg/h SEDAUMAUM MUY AUM T. ARTERIAL NORMALNORMALDISMINUIDA FONTANELANORMALDEPRIMIDA DEPRIMIDA +

35 TRATAMIENTO DE LA DESHIDRATACION TRATAMIENTO DE LA DESHIDRATACION A. AMBULATORIA: DIETA, NUTRICIÓN DIETA, NUTRICIÓN ADECUADA, LIQUIDOS ABUNDANTES, ADECUADA, LIQUIDOS ABUNDANTES, SUERO DE H. ORAL. SUERO DE H. ORAL. B. BAJO VIGILANCIA MEDICA. SUERO ORAL 100 ml /Kg. en 4 horas + dieta. SUERO ORAL 100 ml /Kg. en 4 horas + dieta. C. HIDRATACIÓN PARENTERAL + ORAL

36 SUERO DE HIDRATACIÓN ORAL SUERO DE HIDRATACIÓN ORAL 25 AÑOS DE USO 25 AÑOS DE USO MORTALIDAD POR E.D.A. EN 1980 < DE 5 AÑOS = 4.6 MILL. MORTALIDAD POR E.D.A. EN 1980 < DE 5 AÑOS = 4.6 MILL. MORTALIDAD EN 1993 = 3.3 MILL. MORTALIDAD EN 1993 = 3.3 MILL. DISMINUCIÓN DE 1 MILLON X AÑO DISMINUCIÓN DE 1 MILLON X AÑO Efectividad por: Cl Na Citrato trisodico dihidratado+Cl K Efectividad por: Cl Na Citrato trisodico dihidratado+Cl K + Glucosa = 311mmol/Lt + Glucosa = 311mmol/Lt Se prueban nuevas soluciones sin evidencia de ser mejores Se prueban nuevas soluciones sin evidencia de ser mejores

37 HIDRATACIÓN CON S.H.O. HIDRATACIÓN CON S.H.O. LEVE LEVE S.H.O. A 50 ML/KG 4 HORAS REEMPLAZAR C/ DEPOSICIÓN CON 10 ML/KG + OTRAS PERDIDAS VALORAR C/ 2 HORAS MODERADA S..H.O. 100 ML/KG 4 HORAS REEMPLAZAR C/DEPOSICIÓN CON: 10 ML/KG. + OTRAS PERDIDAS VALORA C/ HORA

38 HIDRATACIÓN PARENTERAL HIDRATACIÓN PARENTERAL DESHIDRATACION SEVERA HIDRATACION PARENTERAL SE PUEDE AGREGAR HIDRATACIÓN ORAL AL ESTABILIZAR OBJETIVOS RAPIDA RESTAURACIÓN DEL VOLUMEN VASCULAR CORRECCIÓN ELECTROLITICA

39 EVALUACION CLINICA EVALUACION CLINICASIGNOSBIEN HIDRATADO 1 DESHIDRATAD O 2 HIPOVOLEMIA 3 SEDNORMALAUMENTADA NO PUEDE ESTADOGENERALALERTAINQUIETOINCONSCIENTE OJOSNORMALESHUNDIDOS BOCAHUMEDASECA RESPIRACIO N NORMALRAPIDA PIELNORMALPLIEGUE DESHACE > 2SEG LLENADOCAPILAR 3-5 SEG 5SEG 5SEG FONTANELANORMALHUNDIDA DECIDA A B C

40 HIDRATACIÓN PARENTERAL DESHIDRATA CION REQUERIMIE NTOS BASALESPERDIDASPREVIASPERDIDASACTUALES GRADO I 70 ML /KG 50 ML/KG 30 ML/KG GRADO II II 70 ML/KG 100 ML/KG 30 ML/KG GRADO III 70 ML/KG 150 ML/KG 30 ML/KG TOTAL 150 CC /KG 200 CC/KG 250 CC / KG

41 ELECTROLITOS ELECTROLITOS GRADODESHIDRAT.Na mEq x kg K Ca cc x kg I cc II II III III

42 Fases de hidratación parenteral FASEOBJETIVOISOTONICA HIPERTONIC A HIPOTONICA ILEC Sol.Salina 0.9% Dextrosa 5% AD+Na Dx 5%AD Na Solucion Salina 0.9%N IILEC L I C SSN DX 5%+Na+K Dx 5% AD+Na+K SSN al 0.9%N IIILEC L I C Dx 5% AD+ Na +K Dx+ Na+ K Dx 5%AD+ Na+ K

43 Administración de líquidos parenterales FASE ISO ISOHIPERHIPO I10-20% DEL TOTAL EN 1-2 H. 20 CC x Kg. x 1 h 5-10% DEL TOTAL EN 2-4-H 5-10 CC x kg x 2 h 20% DEL TOTAL 1 H CC xkgx1 h II II5%HORA5%HORA5%HORA III IIIshoshosho

44 ACIDOSIS METABOLICA EN DESHIDRATACIÓN ACIDOSIS METABOLICA EN DESHIDRATACIÓN AUMENTO EN EL CATABOLISMO PROTEICO CON H+ PERDIDA DE BICARBONATO POR EL T. GASTROINTESTINAL EN E.D.A. DISMINUCIÓN DE LA FILTRACIÓN GLOMERULAR POR HIPOVOLEMIA SE TRATA CUANDO EL Ph esta por debajo de 7.20

45 Historia y examen Peso Estimado del % de DESHIDRATACION Si uno de los siguientes esta presente: 10% deshidratado Shock Inconciente Ileo presente 3-5% de deshidratación Por peso o clinica Si tiene de 6-9% de Deshidratación por. Peso o por signos clinicos Paciente con < de 3% De deshidratación Dieta regular Agregar sol. hidratación Hospitalizar Líquidos endovenosos Bolo sol.salina ml/kg h Reevaluar y repetir Iniciar hidrat. Oral Estable #6 Hidratación oral 100 ml/kg por 4 horas+ Perdidas continuas Hidratacion oral 50 ml/kg por 4 horas+ perdidas Tolera SHO Continua SHO 4-6 H Terapia IV Tubo NG Dieta Leche mat Reemplazo Perd.SHO Academia Americana De Pediatría

46 Deshidratación Hiponatremica Fase 1: Idéntica a la Isonatremica. Expansión rápida con Solución Salina Isotónica o Lactato Ringer a 20 mL/kg. Repetir hasta que la perfusión este reestablecida. Fase 1: Idéntica a la Isonatremica. Expansión rápida con Solución Salina Isotónica o Lactato Ringer a 20 mL/kg. Repetir hasta que la perfusión este reestablecida. Hiponatremia Severa (<130 mEq/L). En la Fase 2 se maneja igual que en la Isonatremica. El déficit se calcula y se agrega a los liquidos de hidrataqción. El déficit se calcula para que llegue a 130 mEq/L y se administra en 24 horas. Hiponatremia Severa (<130 mEq/L). En la Fase 2 se maneja igual que en la Isonatremica. El déficit se calcula y se agrega a los liquidos de hidrataqción. El déficit se calcula para que llegue a 130 mEq/L y se administra en 24 horas. Na deficit = (Na deseado - Na actual) X volumen de distribucion X peso (kg) corrección a menos de 0.5 mEq/lt/hora. Na deficit = (Na deseado - Na actual) X volumen de distribucion X peso (kg) corrección a menos de 0.5 mEq/lt/hora. Corrección rápida esta asociada a Mielolisis Pontica Corrección rápida esta asociada a Mielolisis Pontica

47 Deshidratación Hipernatremica Fase 1 Igual a la Isotonica.. Expansión rápida con 20 mL/kg de Solución Salina o Lactato. Fase 1 Igual a la Isotonica.. Expansión rápida con 20 mL/kg de Solución Salina o Lactato. Na (>150 mEq/L). Fase 2 No mas de 10 mEq/L/24 h. La restauración rápida causa desastrosas consecuencias neurologicas, como edema cerebral y muerte. Na (>150 mEq/L). Fase 2 No mas de 10 mEq/L/24 h. La restauración rápida causa desastrosas consecuencias neurologicas, como edema cerebral y muerte. Corrección lenta en 48 horas. Despues de la expansión continuar con 5% dextrosa en 0.9% NaCl. Niveles de Na cada 4 horas. Corrección lenta en 48 horas. Despues de la expansión continuar con 5% dextrosa en 0.9% NaCl. Niveles de Na cada 4 horas.

48 Las tasas de mortalidad por EDA en Colombia, en la población menor de cinco años, ha disminuido considerablemente, de 45,4 a 30,3 por habitantes entre 1990 y Con la morbilidad no ha ocurrido lo mismo, la tendencia es al aumento, tasa de 110 a 113 por habitantes entre 1990 y Según la encuesta nacional de demografía y salud, la prevalencia de EDA fue de 14% en menores de 5 años.

49 Gastroenteritis Viral muy frecuente en niños. Rotavirus y adenovirus son prevalentes en niños (2 años). Astrovirus y calicivirus en mayores de 5 años Viral muy frecuente en niños. Rotavirus y adenovirus son prevalentes en niños (2 años). Astrovirus y calicivirus en mayores de 5 años Yersinia enterocolitis infecta niños menores de 1 año. Y las Aeromonas en jovenes. Yersinia enterocolitis infecta niños menores de 1 año. Y las Aeromonas en jovenes. Los niños muy pequeños son susceptibles a deshidratación y malabsorción. Los niños muy pequeños son susceptibles a deshidratación y malabsorción.

50 Gastroenteritis Caracteristicas Int. Delgado Int. Grueso AparienciaAcuosa Mucoide y/o sanguinolenta VolumenGrandePequeño FrecuenciaAumentadaAumentada Blood Posible positiva no macro Posible visible pH<5.5>5.5 SubstanciasReductorasPositivasNegativas GBCs <5/por campo >10/por campo Leucocitos en CH Normalleucocitosis,

51 Gastroenteritis OrganismosViral Rotavirus Adenovirus Calicivirus Astrovirus Norwalk virus Invasive bacteria E Coli Shigella species Salmonella species Campylobacter species Yersinia species Aeromonas species Plesiomonas species Bacterias Toxicas E coli Clostridium perfringens Cholera species Vibrio species Bacterias Toxicas Clostridium difficile Parasitos Giardia Cryptosporidium Parasitos Entamoeba

52 Laboratorio pH de 5.5 o menos o presencia de substancias reductoras indica intolerancia a los carbohidratos, lo cual es usual en infecciones virales. pH de 5.5 o menos o presencia de substancias reductoras indica intolerancia a los carbohidratos, lo cual es usual en infecciones virales. Infecciones Enteroinvasivas del intestino grueso producen leucocitosis, predominan los neutrofilos. La ausencia de leucocitos no elimina la posibilidad de enteroinvasión de hecho esto se ve en el E. Coli enteroinvasivoy Vibrio y algunos virus. Infecciones Enteroinvasivas del intestino grueso producen leucocitosis, predominan los neutrofilos. La ausencia de leucocitos no elimina la posibilidad de enteroinvasión de hecho esto se ve en el E. Coli enteroinvasivoy Vibrio y algunos virus. El examen de un exudado en la materia fecal en el que se encuentren leucocitos sugiere colitis (80 % valor predictivo) El examen de un exudado en la materia fecal en el que se encuentren leucocitos sugiere colitis (80 % valor predictivo)

53 laboratorio C difficile produce diarrea con colitis y sangre en materia fecal.Algunas veces asociado al uso de antibioticos. C difficile produce diarrea con colitis y sangre en materia fecal.Algunas veces asociado al uso de antibioticos. Diarrea sanguinolenta asociada a ingestion de carnes molidas es sospechosa de ser debida a E. Coli enteroinvasivo. (E coli is O157:H7.) Asociado a S.U. Hemolitico. Diarrea sanguinolenta asociada a ingestion de carnes molidas es sospechosa de ser debida a E. Coli enteroinvasivo. (E coli is O157:H7.) Asociado a S.U. Hemolitico.

54 Laboratorio Rotavirus immunologicas y aglutinación latex en materia fecal. Falso negativo 50%, y false-positivo con sangre en materia fecal Rotavirus immunologicas y aglutinación latex en materia fecal. Falso negativo 50%, y false-positivo con sangre en materia fecal Adenovirus (serotipo 40 y 41) antígeno. Adenovirus (serotipo 40 y 41) antígeno. Examen de materia fecal para parásitos. Examen de materia fecal para parásitos. Leucocitos usualmente no están elevados en diarrea VIRAL y en la mediada por toxinas. Leucocitosis frecuente pero no constante elevada en bacteriana enteroinvasiva. Shigella causa marcada bandemia con variable leucocitosis. Leucocitos usualmente no están elevados en diarrea VIRAL y en la mediada por toxinas. Leucocitosis frecuente pero no constante elevada en bacteriana enteroinvasiva. Shigella causa marcada bandemia con variable leucocitosis. Enteropatia perdedora de proteínas se encuentra en zonas extensas de colitis o con albúmina serica baja y y alfa antitripsina elevada en materia fecal (Salmonella,E Coli) Enteropatia perdedora de proteínas se encuentra en zonas extensas de colitis o con albúmina serica baja y y alfa antitripsina elevada en materia fecal (Salmonella,E Coli)

55 Intoxicación alimentaria Alimentos Organismo LacteosCampylobacter y Salmonella species HuevosSalmonella species CarnesC perfringens, Aeromonas, Campylobacter, y Salmonella species Carne molidaEnterohemorrhagic E coli AvesCampylobacter species CerdoC perfringens, Y enterocolitica PecesAstrovirus, Aeromonas Plesiomonas, and Vibrio species, C perfringens OstrasVibrio,Calicivirus,Plesiomonas VegetalesAeromonas

56 CONDICIONES SOCIOECONOMICAS Según el documento CONPES de 1995 de política sobre infancia (2), el 41 % de población infantil, es decir 5,9 millones, se encuentran en situación de pobreza y el 15,6 %, esto es 2,2 millones, se encuentran en miseria. La situación es más grave en la zona rural, donde la indigencia para 1993 era del 35 % y la pobreza del 64,6 %. El documento marco del Programa Nacional de Acción en Favor de la Infancia-PAFI de 1992 (3), cita las siguientes cifras sobre pobreza y miseria en los menores de 18 años.

57 Grupos de edadSituación de pobrezaSituación de miseria 0 – – – Total

58 Enfermedad diarreica aguda - EDA En 1989 la tasa de incidencia de diarrea fue de 104 por niños menores de 5 años (20). La encuesta CAPS encontró que el 28,9 %de los niños habían tenido un episodio de diarrea en el mes anterior a la entrevista; la ENDS-95 encontró que el 16,7 % de los niños menores de 5 años habían tenido diarrea en las últimas 2 semanas, lo que evidencia una incidencia mucho mayor de la enfermedad. En 1995 la tasa de mortalidad por EDA fue de 31,7 por (19).

59 El descubrimiento de que el transporte de sodio y el de glucosa van unidos en el intestino delgado de manera que la glucosa acelera la absorción de agua y solutos fue posiblemente el avance médico más importante de este siglo. -The Lancet, 1978 d.C.


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