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Arritmias cardiacas de origen genético Canalopatías José Luis Olivares López Catedrático Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Jefe.

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1 Arritmias cardiacas de origen genético Canalopatías José Luis Olivares López Catedrático Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. Jefe del Servicio de Pediatría. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa

2 Enfermedades cardiacas hereditarias En estas enfermedades se afectan a tres familias de proteínas: 1. Proteínas sarcoméricas, que se encargan de generar la fuerza en el miocito cardiaco y están en la causa de la miocardiopatía hipertrófica (MCH). 2. Proteínas del citoesqueleto, que están encargadas de la transmisión de esa fuerza a las células colindantes y causan la miocardiopatía dilatada (MCD). 3. Proteínas que codifican los canales iónicos, encargadas de mantener el equilibrio iónico intracelular

3 Canalopatías Concepto: son cardiopatías hereditarias que tienen la peculiaridad de suceder en corazones estructuralmente normales y causar arritmias letales: taquicardia ventricular, torsade de pointes y fibrilación ventricular. Fisiopatología: alteración en la actividad de un canal iónico con repercusión en el potencial de acción y en la estabilidad eléctrica del corazón. Etiología: habitualmente, son las mutaciones en los genes de los canales iónicos, las que originan cambios funcionales y dan origen a las canalopatías.

4 Importancia Un 10 % de la muerte súbita en el niño tienen su origen en enfermedades cardiacas hereditarias

5 Importancia Muchos centros de investigación están dedicados a identificar los genes causantes de estas enfermedades hereditarias monogénicas.

6 Importancia El cardiólogo y pediatra, deben adquirir conocimientos de genética y biología molecular para poder tratar estas enfermedades.

7 Actividad cardiaca normal La actividad eléctrica del corazón es consecuencia del acoplamiento secuencial de distintos canales iónicos (de sodio, potasio y calcio) situados en las membranas de las células excitables cardiacas. Se genera el potencial de acción que tiene su traducción en el electrocardiograma de superficie (ECG) y es responsable de la sístole y la diástole.

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9 Actividad eléctrica del corazón

10 Canalopatías 1. Alteración de los canales de sodio: 1. Síndrome de QT largo 2. Síndrome de Brugada 3. Síndrome de Lev-Lenègre 2. Alteración de los canales de potasio: 1. Síndrome de QT largo 2. Síndrome de QT corto 3. Fibrilación auricular 3. Alteración de los canales de calcio: 1. Combinación síndrome de Brugada y QT corto 2. Síndrome de Timothy 3. Taquicardia ventricular polimórfica

11 Prevalencia En el caso del SQTL, un estudio italiano en recién nacidos estableció el punto de corte para la normalidad del intervalo QT corregido por la frecuencia cardiaca (QTc) en 440 ms, con una prevalencia de 0,9/1.000 neonatos. Respecto al Síndrome Brugada (SB), no hay datos para niños, aunque sí de adultos en la población japonesa, con una prevalencia de 146,2/ habitantes. Finalmente, el SQTC es de reciente identificación y tampoco se sabe la prevalencia en neonatos. Diversos autores han aconsejado un valor de corte (QTc) de 340 ms.

12 Medición y corrección del intervalo QT Medido desde el inicio del QRS hasta el final de la onda T. Las derivaciones II, V5 y V6 son las elegidas para esta medición, siempre en aquella donde el QT es mayor. Se recomienda registrar a doble velocidad (50 mm/seg) y tomar el punto en el que el trazo de una tangente a la pendiente descendente de la onda T intersecta la línea de base.

13 Medición y corrección del intervalo QT Como el intervalo QT es variable deberemos corregir su valor para la frecuencia cardiaca (QTc). Habitualmente, con la fórmula de Bazzet. Para frecuencias altas (por ejemplo, >120 lpm) sería más correcto corregir el QT con otras fórmulas, como pueda ser la de Fridericia.

14 Medición y corrección del intervalo QT. Segundos, seg

15 Distribución gaussiana del intervalo QTc. Modificado de Medeiros-Domingo

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18 Canalopatías Las más reconocibles mediante ECG, son: Síndrome de QT largo (SQTL), por alteraciones en los genes que codifican diferentes canales iónicos, fundamentalmente de sodio y potasio. Síndrome de QT corto (SQTC), que afecta al canal de potasio. Síndrome de Brugada (SB), que afecta al canal del sodio. Otros síndromes

19 Síndrome del QT largo (SQTL) El síndrome de QT largo es una de las principales causas de muerte súbita entre los jóvenes. Puede ser congénito o adquirido (asociado a fármacos y desequilibrio hidroelectrolítico, hipopotasemia, hipocalcemia y hipomagnesemia). Presentación clínica: pacientes asintomáticos, diagnosticados en el contexto de un cribado familiar, a cuadros con síncopes, convulsiones, arritmias ventriculares malignas, fibrilación ventricular y torsades de pointes.

20 Síndrome del QT largo (SQTL) La forma congénita se asocia con mutaciones en los canales iónicos o proteínas relacionadas. La prolongación del intervalo QT puede surgir por una disminución en las corrientes repolarizadoras de potasio o por una inapropiada demora de la entrada de sodio en el miocito. Hasta la fecha se han descrito más de 500 mutaciones y 130 polimorfismos, dando lugar a 10 tipos distintos (QT largo 1-10). La mayoría de los trastornos que inducen QT largo se refieren a alteraciones en el canal de potasio, sólo algunos tipos se asocian a alteraciones en los canales de sodio.

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22 Síndrome del SQTL Los dos formas clásicas son: El síndrome de Jervell y Lange-Nielson (síndrome de QT largo mas sordera). El síndrome de Romano Ward (prolongación del QT aislado). Ambos síndromes se relacionan con muerte súbita por Fibrilación Ventricular (FV) y la llamada Torsade de Pointes (TdP) que degenera en FV. El principal canal iónico afectado para que se prolongue el intervalo QT es el IKr (HERG).

23 TAQUICARDIA VENTRICULAR Torsade de pointes QT largo: 560 ms

24 Síndrome del QT largo tipo 3 Está asociado a mutaciones en el gen SCN5A48. Este defecto permite la entrada de iones sodio al interior celular durante la repolarización, con lo que se induce una ganancia de función. Los pacientes con síndrome de QT largo tipo 3 presentan arritmias dependientes de bradicardia y síntomas en reposo (noche).

25 Síndrome del QT largo tipo 9 y 10 El síndrome QTL9 se produce por alteración de caveolina-3. Las mutaciones en este gen conducen a una ganancia de función de los canales de sodio, similar a lo que ocurre en el QT largo tipo 3. El QTL10 está causado por una mutación en SCN4B que codifica la subunidad beta (NaVβ4) del canal de sodio. La subunidad NaVβ4 provoca un cambio negativo en el voltaje de la dependencia de sodio en el canal de activación retrasando la repolarización de forma similar a lo que ocurre en el síndrome de QT largo tipo 3.

26 Síndrome de Timothy El síndrome de QT largo 8 o síndrome de Timothy es una forma de QT largo de descripción reciente. Las alteraciones se deben a una mutación en el gen CACNA1C que codifica para el poro (Cav1.2) del canal de calcio cardiaco tipo-L116. Este tipo de QT largo es poco frecuente, pero es el más letal. La mutación induce una ganancia de función con alteración de Ica, con pérdida dependiente de voltaje del canal que origina una prolongación del potencial de acción que da lugar a un ECG con un QT largo severo.

27 Diagnóstico SQTL Para su diagnóstico, además del intervalo QTc, también es importante analizar la morfología de la onda T. Las ondas T con muescas, bifásicas o con polaridad alternante, latido a latido, son datos a valorar (criterios de Schwartz).

28 Ondas T patológicas (onda T alternante, onda T mellada y onda T bifásica) a la izquierda, y su valor en el diagnóstico clínico del SQTL, según la puntuación de Schwartz, a la derecha.

29 Tratamiento Síndrome QTL Torsades de Pointes (TdP) El magnesio es muy eficaz para la supresión de las repeticiones a corto plazo de Torsades de Pointes (TdP) y es el agente de primera elección para el tratamiento inmediato tanto de las formas congénitas como adquiridas, independientemente del nivel de magnesio del suero. Se administra un bolo de 2 g de sulfato de magnesio en un periodo de 2 a 3 minutos, seguido por una infusión intravenosa de magnesio a 2-4 mg/minuto. Se puede dar un segundo bolo si la TdP repite mientras recibe la infusión intravenosa de magnesio.

30 Tratamiento Síndrome QTL Marcapasos temporal endovenoso a frecuencias de 100 lpm es otra medida eficaz para prevenir la repetición a corto plazo de TdP. El isoproterenol se usa después del empleo de magnesio y marcapasos cardiaco. El isoproterenol controla la repetición de TdP aumentando la frecuencia cardiaca, sobre todo cuando la recurrencia de la Torsade depende de la bradicardia o de pausas.

31 Estratificación de riesgo La evolución en el SQTL es muy variable y está influida por la duración del intervalo QTc, los factores ambientales, la edad, el genotipo y la respuesta al tratamiento. Las arritmias ventriculares son más frecuentes en SQTL1 y SQTL2, pero son más letales en SQTL3. Las mujeres son particularmente susceptibles a las arritmias malignas en el posparto.

32 Estratificación de riesgo Alto riesgo del SQTL si se asocia con: 1. Sordera congénita (síndrome de Jervell-Lange-Nielsen). 2. Síncope recurrente por taquiarritmias ventriculares 3. Antecedentes familiares de muerte súbita. 4. QTc > 500 ms. 5. Bloqueo auriculoventricular 2:1. 6. Alternancia eléctrica en la onda T. 7. Genotipo de SQTL tipo 3.

33 Síndrome de QT corto Descrito en 2000, es una entidad de alta malignidad, caracterizada por un intervalo QT corto (< 330 ms), con onda T alta y picuda y el intervalo entre el pico y el final de la onda T no prolongado. La mayoría de los pacientes con síndrome de QT corto tienen una historia familiar de muerte súbita y/o fibrilación auricular. La edad a la aparición de manifestaciones clínicas suele ser la infancia, por lo que se ha catalogado como una posible causa de muerte súbita del lactante.

34 Síndrome de QT corto Herencia autosómica dominante y alta penetrancia. Las mutaciones que inducen este síndrome se localizan en cinco genes, de los cuales tres (KCNQ1, KCNJ2 y KCNH2) codifican para canales de potasio, con ganancia de función y, por lo tanto, acortamiento de la repolarización. Los otros dos genes CACNA1C y CACNB2b se asocian con el Síndrome de Brugada y canales del calcio.

35 Reducción en el ingreso de sodio y/o de calcio, o un incremento en la salida de potasio Síndrome de QT corto

36 Exacerbación de la salida de potasio con acortamiento del tiempo de repolarización y del intervalo QT en el ECG Síndrome de QT corto

37 QTc < 330 msg y ondas T acuminadas y voltaje superior al QRS en precordiales derechas

38 Síndrome de QT corto tipo 1 Se produce por mutaciones en el gen KCNH2 (HERG) que inducen una rápida activación de las corrientes de potasio, con ganancia de función de IKr y acortamiento de los potenciales de acción ventriculares. Los eventos cardiacos se asocian a situaciones adrenérgicas como el ruido o el ejercicio. También se ha relacionado con FA (fibrilación auricular familiar).

39 Síndrome de QT corto tipo 2 y 3 El síndrome de QT corto tipo 2 se ha relacionado con dos mutaciones en el gen KCNQ1 que comportan una ganancia de función del canal de potasio, lo que lleva a un acortamiento del potencial de acción con FA. Se puede manifestar in útero en forma de bradicardia y con fibrilación auricular. El síndrome de QT corto tipo 3 se ha relacionado con mutaciones en el gen KCNJ2 localizado en el cromosoma 17, comportando una aceleración de la fase 3 del potencial de acción.

40 Factores que acortan el intervalo QT

41 Síndrome QT corto-Tratamiento Existen algunos ensayos acerca del uso de drogas antiarrítmicas (sotalol, ibutilida, flecainida y quinidina) con la finalidad de prolongar la repolarización (y el periodo refractario ventricular y/o auricular). La quinidina ha sido la mas efectiva en suprimir la ganancia de la función en el IKr, con prolongación del intervalo QT. El diagnostico del síndrome de QT corto lleva a la indicación de un cardiodesfibrilador.

42 Síndrome de Brugada El síndrome de Brugada, descrito por primera vez en 1992, se caracteriza por un patrón electrocardiográfico característico en precordiales derechas y la predisposición a presentar arritmias ventriculares y muerte súbita. El síndrome de Brugada es un trastorno eléctrico primario, y no está asociado a una cardiopatía estructural.

43 Síndrome de Brugada Syndrome of right bundle branch block, ST segment evaluation from V1 to V3 and sudden cardiac death]. Brugada J, Brugada R, Brugada P. Rev Esp Cardiol Mar;51(3): Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. Brugada P, Brugada J. J Am Coll Cardiol Nov 15;20(6):1391-6

44 Síndrome de Brugada Es una enfermedad con herencia autosómica dominante y penetrancia variable. Se han descrito más de 70 mutaciones distribuidas en varios genes, lo que demuestra la heterogeneidad genética. La mayoría de las mutaciones se producen en genes relacionados con los canales de sodio, aunque también pueden estar afectados otros canales (interacción multifactorial).

45 Síndrome de Brugada Epidemiología La prevalencia se sitúa en torno a 5/ habitantes. Se considera endémico en ciertas regiones del sudeste asiático, donde se le conoce como síndrome de la muerte súbita inexplicada (sudden unexplained death syndrome [SUDS]), bangungot (en Filipinas), pokkuri (en Japón) o lai tai (en Tailandia). Es la causa de un 10% de todas las muertes súbita (MS) y hasta un 20% de las MS que acontecen en corazón normal.

46 Síndrome de Brugada Un 20-25% de los pacientes afectados por el síndrome de Brugada presenta mutaciones en el gen SCN5A. Las mutaciones conllevan un cierre prematuro o falta de activación del canal de sodio. Esto induce un acortamiento de la fase 1 del potencial de acción, dejando a la corriente de potasio Ito sin oposición en esta fase, y la creación de un gradiente de voltaje, que es el sustrato ideal para generar arritmias por reentrada. Otro gen relacionado con el canal de sodio es el GPD1-L. Esta mutación es origen de una parte de las muerte súbitas del lactante.

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48 Síndrome de Brugada Patrones electrocardiográficos (ECG) Se conocen tres patrones ECG distintos: a) patrón tipo I, caracterizado por una elevación descendente del segmento ST 2 mm en más de una derivación precordial derecha (V1-V3), seguida de ondas T negativas. b) patrón tipo II, con elevación del segmento ST 2 mm en precordiales derechas seguida de ondas T positivas o isobifásicas, lo que confiere al electrocardiograma un aspecto de silla de montar, c) patrón tipo III, definido como cualquiera de los dos anteriores si la elevación del segmento ST es 1 mm.

49 Patrones ECG- S. de Brugada V1 V2 V3

50 Síndrome de Brugada

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52 S. de Brugada Taquicardia ventricular polimorfa

53 Canalopatías 1. Alteración de los canales de sodio: 1. Síndrome de QT largo 2. Síndrome de Brugada 3. Síndrome de Lev-Lenègre 2. Alteración de los canales de potasio: 1. Síndrome de QT largo 2. Síndrome de QT corto 3. Fibrilación auricular 3. Alteración de los canales de calcio: 1. Combinación síndrome de Brugada y QT corto 2. Síndrome de Timothy 3. Taquicardia ventricular polimórfica

54 Combinación síndrome de Brugada y QT corto La mutación en el gen CACNA1C causa una alteración en la unidad alfa de los canales de calcio tipo-L induciendo una pérdida de función del canal, relacionada con la asociación al síndrome de Brugada y QT corto tipo 4, con patrón de herencia autosómica dominante. Con el mismo fenotipo, la mutación en CACNB2b causa una alteración en la unidad de los canales de calcio tipo-L, y se produce la combinación síndrome de Brugada y QT corto tipo 5.

55 Síndrome de Brugada Diagnóstico Los consensos de 2000 y 2005 definieron que el diagnóstico definitivo de síndrome de Brugada sólo debe establecerse cuando el patrón ECG tipo I se acompaña con al menos uno de los siguientes datos clínicos: Fibrilación ventricular (FV) documentada, Taquicardia ventricular (TV) polimórfica documentada, Inducibilidad de arritmias ventriculares durante el estudio electrofisiológico (EEF), Síncope o respiración agónica nocturna, Historia familiar de MS con edad previa a los 45 años o patrón ECG tipo I en otros miembros de la familia.

56 Tratamiento No hay ninguna medicación que prevenga las arritmias y la pérdida de conocimiento. El tratamiento fundamental es la prevención de la muerte súbita. Para ello es necesario un dispositivo que sea capaz de detectar la aparición de arritmias malignas y sea capaz de devolver al corazón al ritmo normal. Estos dispositivos son los desfibriladores automáticos implantables (DAI)

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58 Síndrome de Timothy El síndrome de QT largo 8 o síndrome de Timothy es una forma de QT largo de descripción reciente. Las alteraciones se deben a una mutación en el gen CACNA1C que codifica para el poro (Cav1.2) del canal de calcio cardiaco tipo-L116. Este tipo de QT largo es poco frecuente, pero es el más letal. La mutación induce una ganancia de función con alteración de Ica, con pérdida dependiente de voltaje del canal que origina una prolongación del potencial de acción que da lugar a un ECG con un QT largo severo.

59 Síndrome de Lev-Lenègre Es una rara entidad que se caracteriza por una alteración del sistema de conducción que lleva al bloqueo gradual de éste, arritmias ventriculares o asistolia. La mutación produce una reducción en la cantidad de sodio que entra en la células depen­dientes de sodio (células musculares del ventrículo y la aurícula y células del sistema His­Purkinje). Da como resultado la pérdida de función en la fase 0 del potencial de acción (apertura del canal). En 1995 se describieron por primera vez altera­ciones cromosómicas (19q13.2­13.3) que llevan a bloqueo de rama, y en 1999, las primeras muta­ciones, localizadas en el gen SCN5A58.

60 Taquicardia ventricular polimórfica Es un trastorno arritmogénico familiar caracterizado por una taquicardia ventricular bidireccional y po­limórfica, desencadenada exclusivamente por el estímulo adrenérgico (ejercicio vigoroso, miedo), con alta mortalidad. Se han identificado dos variantes genéticas, una autosómica dominante causada por mutación en el gen del receptor de la rianodina R y R2 (1q42­ Q43) y una recesiva, causada por mutación en la isoforma del gen de la calciquestrina (CASQ2). Ambos genes están implicados en la regulación del calcio intracelular y ambos defectos generan un aumento en la función de estas proteínas, con incre­mento de la salida de calcio del retículo sarcoplásmico y despolarizaciones tardías que facilitan las arritmias.

61 Taquicardia ventricular polimórfica El receptor de la rianodina es un canal de calcio intracelular que se encuentra en el retículo sarco­plásmico y se activa por la entrada de pequeñas cantidades de calcio permitiendo la salida del calcio almacenado. Se han identificado más de 70 mutaciones en R y R2. En el corazón, el receptor de la rianodina se asocia a dos enfermedades dife­rentes: la displasia arritmogénica de ventrículo de­recho tipo 2 y la TVP fami­liar. Es interesante que el mismo gen cause dos enfermedades tan distintas, una con alteración es­tructural y la otra sobre corazón estructuralmente normal. En la actualidad se está investigando si esta diferencia se debe al tipo de mutación, a modificadores genéticos o al am­biente.

62 Displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD) Es una enfermedad que se caracteriza por sustitución progresiva del tejido miocárdico por tejido adiposo y fibrosis, con afección progresiva del epicardio hacia el endocardio, típicamente en el ventrículo derecho. Suele afectar a 1/5.000 personas, aunque con una prevalencia aumentada en varones (80%). Los pacientes presentan arritmias ventriculares sintomáticas que se inician en el ventrículo derecho, síncope y muerte súbita. Es la causa del 5% del total de muertes súbitas, especialmente en jóvenes atletas.

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64 Angiografía: proyección oblicua anterior derecha Angiografía: proyección oblicua anterior izquierda

65 DAVD - Tratamiento Insuficiencia cardiaca y de las arritmias: Fármacos β2-bloqueantes Antiarrítmicos de clase III Ablación con catéter Desfibrilador cardioversor automático implantable (DAI) Trasplante cardiaco

66 MUERTE SÚBITA

67 Indicaciones de ECG en el RN Se aconseja realizar un ECG en el periodo neonatal, no de forma universal, pero sí de forma seleccionada, en determinadas etnias (Magreb y Próximo Oriente e India-Pakistán), o si hay antecedentes de muerte súbita familiar o de canalopatías en la familia. Sería aconsejable que este ECG se realizara al mes de vida, probablemente en atención primaria. Si el ECG neonatal pone sobre la pista de un posible SQTL, se debería confirmar mediante estudio genético e iniciar un tratamiento precoz.

68 Comentarios El avance en el conocimiento del genoma humano ha permitido abrir numerosas vías de investigación genética para todo tipo de enfermedades. El campo de la cardiología es uno de los que más se ha beneficiado del tremendo potencial de la genética y de la aplicación de la tecnología genético-molecular.


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