QUINOLONAS Farmacología III Universidad de Costa Rica

Presentación del tema: "QUINOLONAS Farmacología III Universidad de Costa Rica"— Transcripción de la presentación:

1 QUINOLONAS Farmacología III Universidad de Costa Rica
Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología III QUINOLONAS Dr. Alejandro Mora Mora

2 Cita histórica Finales de los 60
“Ya es hora de cerrar el capítulo de las enfermedades infecciosas y declarar la victora sobre la pestilencia” General William H. Stewart

3 Desarrollo de antibacterianos

4 Desarrollo de antibacterianos

5 Acciones globales

6 Desarrollo Acído nalidíxico Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina

7 Desarrollo 8 – metoxi - fluoroquinolonas Moxifloxacino

8 FQ disponibles First Second Third Fourth Generation Generic name
Brand name (manufacturer) Year of FDA approval First Nalidixic acid NegGram (Sanofi) Second Norfloxacin Ciprofloxacin Ofloxacin Enoxacin Lomefloxacin Zoroxin (MSD) Ciproxina (Bayer) Floxstat (Janssen) Penetrex (Aventis) Maxaquin (Searle) 1986 1987 1990 1991 1992 Third Levofloxacin Sparfloxacin Gatifloxacin Elequine (Janssen) Zagam (Aventis) Tequin (BMS) 1996 1999 Fourth Trovafloxacin Moxifloxacin Trovan (Pfizer) Avelox (Bayer) 1997

9 Quinolonas en estudio Disponible Abortado

10 Quinolonas en estudio Sitafloxacina: sin nueva investigación.
Clinafloxacina: realizó estudios fase III pero nunca ha sido sometida a aprobación

11 DNA Girasa

12 Topoisomerasa IV

13 Mecanismo de acción Evitan la duplicación, transcripción y reparación del DNA bacteriano, por inhibición de la topoisomerasa II (DNA Girasa) y la topoisomerasa IV Efecto bactericida Mecanismo dual

14 Mecanismo de acción

15 DNA Girasas Girasa Topoisomerasa IV

16 Espectro de actividad FQ
Drug Gram-positive Gram-negative Anaerobic* Pseudomona species Atypical STD organisms Ofloxacin + +++ ++ Ciprofloxacin ++++ Levofloxacin Pathogen Gatifloxacin Moxifloxacin Trovafloxacin * Only moxifloxacin and trovafloxacin produce nefable anaerobic activity

17 Propiedades farmacocinéticas
Drugs Half-Life (h) Oral Bioavailability Peak Serum Concentration Oral Dose (mg) Ciprofloxacin 3-4.5 85 3 500 Enoxacin 3-6 90 4 400 Levofloxacin 5-7 95 8 400/750 Lomefloxacin Norfloxacin 3.5-5 80 1.5 Ofloxacin Pefloxacin 10 6 Sparfloxacin Moxifloxacin 16-22 --1 16 89 4.1

18 Farmacocinética Riñón = orina Pulmón Tejido prostático Bilis
Alto volumen de distribución Mayor concentración que en plasma Riñón = orina Pulmón Tejido prostático Bilis Macrófagos Neutrófilos

19 Farmacocinética La mitad de la concentración plasmática LCR Hueso
Útero Músculo Fluido prostático

20 Volumen de distribución
Aminoglucósidos L/kg -lactámicos L/kg Macrólidos L/kg Fluoroquinolonas ~ 2-3 L/kg

21 Eliminación Renal Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Lomefloxacina
Levofloxacina Ajuste de dosis en IR

22 Eliminación Extra renal = hepática
Trovafloxacino Sparfloxacino Grepafloxacino Ajuste de dosis en IH Moxifloxacino no requiere ajuste en ningún caso

23 Efectos sobre el SNC Disminución del umbral convulsivo
Inhibición del Rx GABA y el Rx NMDA ¿Potenciado por el uso concomitante de AINES? Más frecuente en mujeres Hiperactividad central, insomnio, despersonalización.

24 Cardiotoxicidad Arritmia de puntas torcidas = Torsade des Pointes
Asociado a: Cisapride Terfenadina Quinidina Macrólidos Inhibidores de PDE-5

25 Cardiotoxicidad Asociado a radical en posición 5
Común con sparfloxacina y grepafloxacina Menos frecuente con levofloxacina

26 Cardiotoxicidad Bloqueo de canales de K dependientes de voltaje, mayoritariamente el componente rápido de la corriente Provoca un aumento del intervalo QT

27 Efecto sobre intervalo QT
Moxifloxacino: aumento de 8 ms en intervalo QT corregido Incidencia riesgo-potencial: 0,2 – 0,5% Clínicamente insignificante

28 What Does a 5 to 10 msec QTc Increase Mean?
FDA concept paper notes importance of magnitude of mean maximal QT/QTc effect: < 5 msec no TdP msec no clear risk msec some concern > 20 msec substantially increased likelihood of being proarrhythmic QT is a surrogate. There is good evidence (dofetilide, sotalol, terfenadine) that the size of the effect relates to risk of TdP, but there could be other properties that mitigate or enhance risk. - Robert Temple, January 2003, Shady Grove Meeting

29 Recomendaciones Precaución en aquellos paciente que:
Tengan aumento del intervalo QT congénito Sufran bradicardia = mujeres Presenten hipokalemia o hipomagnesemia En tx con antiarrítmicos: principalmente Clase IA o Clase III En tx con otros fármacos que aumenten el intervalo QT

30 Ventaja para las 8-metoxi-fluoroquinolonas
Fototoxicidad Ventaja para las 8-metoxi-fluoroquinolonas Producción de especies tóxicas de oxígeno al contacto con rayos UV. Formación de un grupo halogenado

31 Sustituyente en el carbono 8
Fototoxicidad Sustituyente en el carbono 8

32 Condrotoxicidad EN EL 2008 LA FDA EXIGIO UN “BLACK BOX WARNING” PARA TODAS LAS QUINOLONAS QUE INDICAN AL PACIENTE EL RIESGO DE RUPTURA DE TENDONES Efecto quelante de magnesio Contraindicadas en menores de 18 años y embarazadas Ciprofloxacina aprovada por la FDA para paciente pediátrico con fibrosis quística, infecciones de vías urinarias recurrentes (>3) y otitis por P. aeruginosa Profilaxis de antrax

33 Hepatotoxicidad Trovafloxacina retirada del mercado por causar hepatitis fulminante Se puede presentar elevación de las transaminasas con otras quinolonas Moxifloxacino modificó su información para prescribir a inicios del 2008 incluyendo por primera vez casos de hepatotoxicidad

34 Hipoglicemias Relacionado a gatifloxacino y actualmente a levofloxacino Retiro por parte de la FDA Pacientes no responden a tratamiento con suero glucosado

35 En piel y tejidos blandos
Reacciones ampulosas severas. Síndrome de Stevens – Johnsson. Entes rectores de salud están exigiendo nuevos estudios de seguridad.

36 Nueva aprobación en Europa
Moxifloxacino IV fue recientemente aprobado en toda Europa en la indicación de NAC (mutuo reconocimiento)

37 Precauciones Uso en ancianos y en pacientes tratados con esteroides.
debido a la posibilidad de tendinitis. Pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Propensión a desarrollar reacciones hemolíticas al ser tratados con quinolonas. Pacientes con síndromes convulsivos. Posibilidad de colitis pseudomembranosa. Presencia de síndromes de aumento del intervalo QT o administración concomitante de fármacos que aumenten el intervalo QT o antiarrítmicos clase Ia y III.

38 Contraindicaciones Hipersensibilidad a quinolonas.
Embarazo y lactancia. Niños y adolescentes. Pacientes con antecedentes de patologías tendinosas. Pacientes con función hepática alterada o en hemodiálisis. debido a la carencia de estudios clínicos.

39 Infecciones de VU simples o complicadas
Indicaciones Infecciones de VU simples o complicadas Prostatitis (4 sem) Cistitis Simple: 3 días Complicada: 7-14 días Pielonefritis 7-14 días Agentes causales Escherichia coli Staphylococcus saprophyticus Klebsiella sp. Proteus sp.

40 Indicaciones Patologías Respiratorias H. influenzae M. catarrhalis
EABC NAC Neumonía nosocomial Sinusitis OMA Agentes causales H. influenzae M. catarrhalis St. pneumonie

41 Sanford Guide 2009 reporta alta falla terapéutica
Indicaciones Agentes causales Salmonella Shigella E. coli Campylobacter V. cholerae Infecciones del TGI Diarrea Diarrea del viajero Fiebre tifoidea Cólera: CIP 1g Sanford Guide 2009 reporta alta falla terapéutica

42 Indicaciones Infecciones osteoarticulares
Osteomielitis crónica por Gram (-) Mínimo un mes de tratamiento Infecciones ginecológicas Anexistis Endometritis Salpingitis EPI

43 Indicaciones Infecciones no complicadas Infecciones complicadas
Infecciones de piel y tejidos blandos Infecciones no complicadas Infecciones complicadas Infecciones intra abdominales Moxifloxacino como monoterapia

44 Approved indications for Fluoroquinolone Therapy
Yes Acute exacerbations of chronic bronchitis Acute sinusitis Intraabdominal and pelvic infections Infectious diarrhea Pelvic Inflammatory disease Nongonococcal urethritis and cervicitis Uncomplicated urethral, cervical, and rectal gonorrhea Prostatitis Comoplicated UTI and pyelonephiritis Uncomplicated UTI Trova Moxi Gati Spar Levo Cipro Oflo Clinical indications FDA - Approved indications for Fluoroquinolone Therapy

45 Yes Yes

46 Sanford Guide 2009 Presenta mayor cantidad de usos “off label” para fluoroquinolonas que en ediciones anteriores

47 Selección apropiada de antibióticos

48 Clasificación de antibióticos
Concentración dependientes su efecto depende principalmente de la concentración máxima alcanzada por el fármaco descrito por la relación Cmax/CIM Tiempo dependientes su eficacia depende principalmente del tiempo de exposición de la bacteria ante el fármaco descrito por el % del día en que C es superior al CIM Schentag J, Gilliland K, Paladino J, What have we learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic theories, Pharm Theor, CID 2001:32 (Suppl I), S39-S46

49 Indicadores de susceptibilidad bacteriana
Concentración inhibitoria mínima 90 = CIM90 Relación Cmax / CIM90 Tiempo sobre CIM90 Area bajo la curva inhibitoria = ABCI ABCI = ABC / CIM90

50 Valores recomendados Cmax / CIM90: 8 SIT
ABCI: 125 SIT (serum inhibitory titer) El motivo: valores inferiores han sido asociados a desarrollo de resistencia

51 Valores Recomendados Valor Cmax / CIM90 < 3
Selección de resistencia durante la terapia 8 a 10 Eficacia microbiológica > 25 Máxima tasa de muerte bacteriológica

52 Area bajo la curva inhibitoria
Es la nueva medida farmacológica que integra ambos tipos de principios Es aplicable a todos las familias de antibióticos y nos permite comparar directamente entre ellos y saber cuál es el mejor en cada situación!

53 Area bajo la curva inhibitoria
Es la parte del área bajo la curva tiempo-concentración en que la concentración del medicamento es superior a la concentración inhibitoria mínima de un antibiótico específico frente a una bacteria

54 Area bajo la curva inhibitoria

55 ¿Qué valores afectan el ABCI?
Valor de CIM90 Vida media de antibiótico Dosis del antibiótico Si se incrementa la dosis aumenta el ABCI

56 Indices PK / PD AUIC Cmax/MIC Frente a S. pneumoniae 302 27
Moxifloxacino 400 mg 140 17 Gatifloxacina 400 mg 24 a 48 3 a 6 Levofloxacina 500 mg 65 3 Sparfloxacina 200 mg AUIC Cmax/MIC

57 Actividad comparativa de fluoroquinolonas contra S. pneumoniae

58 CONCENTRACIÓN PREVENTIVA DE MUTANTES

59 Concentración Preventiva de Mutantes
MPC es la MIC del mutante de primer paso menos susceptible de una población bacteriana heterogénea es la concentración de antibiótico más baja que previene (o bloquea) la aparición de mutantes resistentes

60 Ventana de Selección de Mutantes
Es un rango de concentraciones de antibiótico comprendido entre los siguientes límites: límite inferior: la concentración mínima que bloquea el crecimiento de cepas sensibles (CIM) límite superior: la CIM del mutante de primer paso menos susceptible (la MPC)

61 Ventana de Selección de Mutantes

62 Ejemplo práctico

63 Profesionales en farmacia: los expertos en medicamentos
MUCHAS GRACIAS! Profesionales en farmacia: los expertos en medicamentos