PKAN o Enfermedad neurodegenerativa por almacenamiento de hierro. Dr. Alex Espinoza Giacomozzi. Neurología DIPRECA. Dr Pedro Chana.

Introducción. Julius Hallervorden y Hugo Spatz ya desde 1920 demostraron que la neudegeneración con depósitos de hierro en los ganglios de la base está asociado con mov anormales desde la niñez. Llamándose Sd de Hallenvorden Spatz. Debido a su envolucramiento en eutanasia en Alemania se cambió de nombre. Se descubrió recientemente mutación en la Pantotenato Kinasa – 2 (PANK – 2).

Se asoció este gen con las anormalidades del metabolismo del hierro. Otro paso en la asociación de alteración del hierro y neurodegeneración, es la mutación del gen de la cadena liviana de hierro, transmitida en forma autosómica dominante, llamada neuroferritinopatías. Puede haber acumulación en ganglios de la base de hierro sin alteración de su metabolismo, como Enf de Parkinson, Alzheimer, ataxia de Friedreich ´s y Huntington.

Es un síndrome autosómico recesivo caracterizado por distonía, parkinsonismo y acumulación de hierro en cerebro. Clásico: ataque precoz con rápida progresión (100% PANK). Atípico: ataque tardío con lenta progresión (33% PANK).

Hierro y cerebro. Es importante para la función neuronal. Funciones: Es un componente esencial del citocromo a, b y c oxidasa. Componente del complejo hierro – sulfuro de la cadena oxidativa. Es un cofactor para la tirosina, triptófano hidroxilasa, ribonucleótido reductasa, succinato deshidrogenasa y aconitasa. Es esencial para la síntesis de lípidos, colesterol y un rol en el sistema GABA.

Existen altas concentraciones en globo pálido, sust nigra, nucleo dentado y corteza motora. Las neuronas lo almacenan como ferritina de cadena liviana o pesadas. La alteración de ferritina (por inserción de adenosina) produce la neuroferritinopatía. Existen múltiples vías de regulación para el metabolismo del hierro

Desórdenes genéticos de las vías de regulación del hierro. Incluyen: Neurodegeneración asociada a Pantotenato Kinasa (PKAN). Hipoprebetalipoproteinemia. Acantocitosis. Retinitis pigmentaria asociada a degeneración palidal (HARP). Neuroferritinopatía. Aceruloplasminemia. Hemocromatosis.

PKAN. Neurodegeneración asociado a mutación de Pantotenato kinasa, gen ubicado en cromosoma 20 p 13. Presentación clínica: Distonía. Parkinsonismo. Corea. Otros movimientos anormales. Retinitis pigmentaria. Retraso mental. Síndrome piramidal. Evidencia de depósitos de hierro en ganglios de la base (RNM).

Fisiopatología. Mutaciones: En la forma clásica, se debe a mutación del gen PKAN (missense Gly – 411 --- Arg y Thr – 418 --- Met). Forma atípica, mutaciones por cambios aminoacídicos.

PANK 2 mutaciones identificadas en pctes con PKAN Dos genes se encontraron alterados en más de un tercio de los pctes. Missense mutación G411R (27 fam). T418M (6 fam).

Los estudios han demostrado que la mutación de PANK 2 produce depleción de coenzima A. Esto produciría acumulación de cisteína (cofactor de hierro). Los aumentos de cisteína producen quelación local con acumulación en globos pálidos.

La forma clásica se manifiesta: Distonía, disartria y rigidez progresiva con muerte precoz. Comienza a los 10 años, quedando con gran invalidez a los 20 años. La forma atípica: Compromiso extrapiramidal es tardío, lento y variable, es heterogénea, se puede ver en varias enf neurodegenerativas. En 123 pctes de 98 familias: 66 clásicos y 57 atípicos. La gravedad de la enfermedad se correlaciona con los niveles pantotenato kinasa 2.

Genetic, clinic and radiographic delineation of Hallenvorden -Spatz sd Genetic, clinic and radiographic delineation of Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.; Westaway, Shawn K.; Levinson N Engi J Mcd, Volume 348(1).January 2, 2003.33-40 PKAN: Se inició antes de los 6 años (88%). Síntoma más común, alteración postural y de la marcha (78%). Síntomas predominantes, distonía, rigidez, coreoatetosis y disartria (98%). Distonía: craneal y extremidades. En la tardía: axial.

Sd piramidal 25%. Retraso mental 29%. Retinopatía pigmentaria 68%. Atrofia óptica 3%. Acantocitosis 8%. El cuadro clásico progresó en forma no lineal, con períodos de acentuación de los déficit que duraron entre 1 a 2 meses y períodos intercríticos amplios de estabilidad clínica. El 85% quedó limitado de su deambulación a los 15 años de evolución.

Atípicos: Edad de inicio 13 años (1 – 28 años). Alteraciones extrapiramidales (73%): distonía y rigidez menos severo y de progresión más lenta. El 64% mantuvo su deambulación en la adultez. 18% sd piramidal. Retinopatía pigmentaria y atrofia óptica 20%. Los atípicos con mutación de PAKN (39%) dificultades en el lenguaje (palilalia. Disatria) y síntomas psiquiátricos (alt personalidad, impulsividad, depresión y psicosis) con declinación cognitiva (33%).

Hallazgos radiológicos. Clásicos: “signo de ojos de tigre” en GPi. Atípicos: hipodensidad GPi. Atrofia cerebelosa, y depósitos de hierro en núcleo rojo y dentado. A la RNM: Áreas hipointensas en globos pálidos internos con un centro hiperintenso en el T2. “signo de ojos de tigre” (tb se ha descrito en PSP y DCB). Esto descrito para los pctes con mutación PANK 2 (clásica o atípica). Hayflick, Susan J et al N Engl J Med 2003: 348:33 – 40.

Hipointensidad Acumulación de fierro. Hiperintensidad Gliosis.

Hipointensidad globo pálido interno con centro hiperintenso

Tratamiento. Quelantes de hierro tienen una limitada acción, debido a la complejidad del sistema de transporte de hierro: Desferroxamina. Vitamina B6 es una opción terapéutica (especulación de autores). Debe ser evaluado.

Bibliografía. Neurodegenerative disease and iron storage in the brain. Madhavi Thomasa and Joseph Jankovicb. Mov disorder. Shevell M. Hallervorden and history. N Engl J Med 2003; 348:3–4. Ke Y, Ming Qian Z. Iron misregulation in the brain: a primary cause of neurodegenerative disorders. Lancet Neurol 2003; 2:246–253. Genetic, clinic and radiographic delineation of Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.; Westaway, Shawn K.; LevinsonN Engi J Mcd, Volume 348(1).January 2, 2003.33-40