A T O S NEFROTOXICIDAD EN EL PACIENTE HEPÁTICO Martín Prieto Servicio de Medicina Digestiva Hospital Universitario La Fe

A T O S SUPERVIVENCIA POST-TH SEGÚN AÑO DEL TH Fuente: Registro Europeo de Trasplante Hepático

A T O S NEFROTOXICIDAD DESPUÉS DEL TRASPLANTE TACROLIMUS VS. CICLOSPORINA Parámetro Tacrolimu s (%) Ciclosporina (%) Aumento creatinina Oliguria ,5 Insufic. renal ,5 Plosker GL et al. Drugs 2000

A T O S INSUFICIENCIA RENAL EN LA CIRROSIS Los pacientes cirróticos con creatinina sérica normal pueden, de hecho, tener insuficiencia renal. La creatinina sérica no es un indicador fiable de la función renal en la cirrosis en fase avanzada. La función renal se valora de una forma más fiable con métodos como el aclaramiento de inulina o de I 125 -Iotalamato.

A T O S CAUSAS DE INSUFICIENCIA RENAL ANTES DEL TH Insuficiencia renal funcional (síndrome hepatorrenal) Glomerulopatías intrínsecas –Inespecíficas: gloméruloesclerosis Hepática –Específicas Procesos comórbidos: diabetes

A T O S AFECTACIÓN RENAL EN LA ENF. HEPÁTICA Deficiencia  1 -antitripsina GN membranoproliferativa Fibrosis hepática congénitaNefronoptisis Hepatitis BGN membranosa GN membranoproliferativa Poliarteritis nodosa Hepatitis CGN membranoproliferativa Cirrosis alcohólicaNefropatía IgA Hepatitis autoinmuneGN por inmunocomplejos Acidosis tubular renal Cirrosis biliar primariaAcidosis tubular renal GN membranosa Cirrosis de cualquier tipoGN por inmunocomplejos Poliquistosis hepáticaPoliquistosis renal Enf. De WilsonSíndrome de Fanconi TirosinemiaSíndrome de Fanconi

A T O S INSUFICIENCIA RENAL AGUDA EN EL POST-TH INICIAL Prevalencia: 20%-40% Etiología: –Necrosis tubular aguda Isquémica (asociada a menudo con sepsis) Inducida por fármacos nefrotóxicos Secundaria a deplección de volumen –Secundaria a fármacos inhibidores de la calcineurina

A T O S INSUFICIENCIA RENAL AGUDA POST-TH PrecozTardía Tº aparición (días post-TH) Ptes con IRA (%) 10%4% Fact. etiológicos Coagulopatía aumento Br Infecciones % con HD 54%60% Exitus si HD (%) 0%100% Platz K et al. Transplantation 1994

A T O S INSUFICIENCIA RENAL AGUDA POST-TH TACROLIMUS VS. CICLOSPORINA Tipo I. renalTacrolimusCiclosporina IR precoz43% 18% 38% IRA precoz18% HD precoz8%12% IR tardía29%23% IRA tardía7%2% HD tardía3%2% Platz K et al. Transplantation 1994

A T O S NEFROTOXICIDAD AGUDA POR ICN Patogenia: vasoconstricción renal aguda que condiciona una disminución del flujo sanguíneo renal. Dosis-dependiente. Reversible. Oliguria con baja fracción de excreción de sodio en orina. Sedimento urinario normal.

A T O S TRATAMIENTO DE LA NEFROTOXICIDAD AGUDA POR ICN Evitar administración concomitante de fármacos nefrotóxicos. Evitar la formulación intravenosa de los ICN. Administrar la menor dosis posible del fármaco ICN. Asociar un fármaco inmunosupresor no nefrotóxico.

A T O S CAUSAS DE INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA POST-TH Nefrotoxicidad crónica por fármacos ICN. Agravamiento de glomerulopatía presente pre- TH. –Crioglobulinemia (VHC). –Glomerulopatía por depósito IgA (alcohol).

A T O S NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR ICN Uno de los efectos secundarios más problemáticos a largo plazo. Se asocia a cambios estructurales en el riñón. Puede aparecer con niveles séricos bajos de ciclosporina o tacrolimus. Frecuencia de nefrotoxicidad crónica muy similar entre ciclosporina y tacrolimus. La función no siempre mejora al disminuir la dosis del ICN, pudiendo evolucionar hacia la IRC terminal.

A T O S FUNCIÓN RENAL A LARGO PLAZO EN RECEPTORES DE TH TRATADOS CON CICLOSPORINA Tiempo post-THCreatinina (mg/dl) Filtº. glomerular (ml/min/1.73 m 2 ) Pre-TH 1,1  0,6 94  37 1º mes 1,3 ± 0,6 57 ± 32 3º mes 1,4 ± 0,7 59 ± 26 1º año 1,5 ± 0,5 59 ± 25 2º año 1,6 ± 0,8 59 ± 26 3º año 1,6 ± 0,6 57 ± 31 4º año 1,8 ± 1,2 57 ± 31 Gonwa TA. Transplantation 1995.

A T O S FUNCIÓN RENAL A LARGO PLAZO POST-TH Meses post-TH Probabilidad creatinina normal (<1,7 mg/dl) 664,3% 1248,5% 1839,7% 3922,7% McCauley. Nephron 1990.

A T O S INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA POST-TH Nº ptes158 Edad (años)53 ± 10 (17-68) Sexo (H/M)109 (69%)/49 (31%) Cirrosis como indicación155 CHC pre-TH24 (15%) Diabetes post-TH31 (20%) HTA post-TH109 (69%) Dosis ciclosp (mg/kg/día)2.9 ± 1,1 Niv ciclosp (ng/ml)146 ± 49 Tº seguimº (meses)37 ± 16 Datos Hospital U. La Fe.

A T O S INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA POST-TH IR 20,3% No IR 79,7% Datos Hospital U. La Fe

A T O S ParámetroInsuficiencia renal (%) Creatinina sérica41% Aclaramº creatinina59% Flujo plasmático renal63% Filtrado glomerular67% Barrios C et al. Transplant Proc INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA POST-TH

A T O S MECANISMO DE LA TOXICIDAD RENAL CRÓNICA DE LA CICLOSPORINA  Endotelina Vasoconstricción renal  TXA 2  Calcio citoplásmico  Prostaglandina E 2  Óxido nítrico  Magnesio citoplásmico

A T O S HISTOPATOLOGÍA TOXICIDAD RENAL CRÓNICA POR CICLOSPORINA Arteriopatía (arteriola aferente) Atrofia tubular sin inflamación Fibrosis intersticial focal Áreas isquémicas focales con hipertrofia glomerular compensadora

A T O S EVOLUCIÓN DE LA NEFROPATÍA CRÓNICA POR FÁRMACOS ICN En la mayoría de los casos, el deterioro de la función renal no es progresivo. Algunos pacientes, sin embargo, evolucionan hacia la insuficiencia renal terminal.

A T O S IRC SECUNDARIA A FÁRMACOS ICN 883 receptores de TH (ciclosporina). I. renal crónica leve-moderada (Cr >1,5 mg/dl) en 78% de los ptes con supervivencia  5 años. 2,8% (25 ptes) desarrollaron IRC grave (creatinina >2,8 mg/dl). La mitad de los pacientes con IRC grave evolucionaron hacia IRC terminal y 11 (44%) fallecieron. Fisher NC et al. Transplantation 1998.

A T O S FACTORES RIESGO IRC GRAVE Precoz (Crs>2,3 mg/dl al 1º año) Tardía (Crs<2,3 mg/dl al 1º año) Tº hasta IRC grave (años) 2 (0,5-5)4,5 (2,5-9,5) Factores riesgo - Edad avanzada. - Infección CMV. - Hemodiálsis durante el TH. - Retrasplante. - Niv Ciclosp 1º m. - Dosis diaria Cic (ajustada a peso) al 5º año. - Dosis acumulada Cic (ajustada a peso) a los 5 años. Fisher NC et al. Transplantation 1998.

A T O S FACTORES RIESGO I. RENAL Parámetro I. Renal (n=32) No I. Renal (n=126) p Edad56 ± 8,552,3 ± 100,03 Sexo H/M27/582/440,03 Et. Alcohólica52%24%0,003 DM post-TH22%19%n.s. HTA post-TH66%70%n.s. Dosis Cic (mg/Kg/día) 2,6 ± 0.92,9 ± 1,10,10 Niv Cic ng/ml)136 ± ± 51n.s. Creat (mg/dl)2,1 ± 0,51,2 ± 0,30,0001 Seguimº (m)41 ± 1536 ± 16n.s. Datos Hospital U. La Fe.

A T O S TRATAMIENTO DE NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR FÁRMACOS ICN Reducir la dosis del fármaco ICN Conversión a tacrolimus (o ciclosporina) Retirada aislada del fármaco ICN Retirada del fármaco ICN y substitución por otro inmunosupresor no nefrotóxico

A T O S 12 pacientes con IRC por ciclosporina (Cr-s >2.1 mg/dl o aclaramiento Cr <35 ml/min). Seguimiento post-TH mínimo de 1 año y función del injerto estable. IMS mantenimiento: cic-aza-pdn.. Sandborn WJ et al. Hepatology AZATIOPRINA EN TRATAMIENTO DE NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CICLOSPORINA

A T O S AZATIOPRINA EN TRATAMIENTO DE NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CICLOSPORINA La dosis de ciclosporina se redujo progresivamente (50 mg cada 3 semanas) hasta su retirada completa. La Pdn se aumentó de 10 mg a 20 mg/día y la dosis de azatioprina se mantuvo en 2 mg/Kg/día. La función renal no mejoró. Seis pacientes desarrollaron rechazo agudo (3 desarrollaron rechazo crónico). Sandborn WJ et al. Hepatology 1994.

A T O S 30 pacientes con efectos secundarios por ciclosporina (nefrotoxicidad en 26). IMS mantenimiento: cic-pdn. Aza en algunos pacientes. Pauta de tratamiento similar al estudio de Sandborn, si bien la azatioprina se administró durante 6 semanas antes de iniciar la reducción de ciclosporina. La dosis de pdn se mantuvo igual (10-15 mg a días alternos). Chan C et al. Hepatology AZATIOPRINA EN TRATAMIENTO DE NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CICLOSPORINA

A T O S GrupoCr-S inicial Cr-S final p Susp cic (n=13) 2,4 ± 0,51,7 ± 0,40,0004 Reduc cic (n=12) 2,1 ± 0,31,8 ± 0,40,07 Chan C et al. Hepatology AZATIOPRINA EN TRATAMIENTO DE NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CICLOSPORINA

A T O S MMF EN NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR ICN AutorRef (año)Nº ptesICN PapatheodoridisTranspl (1999)5Ciclosp HerreroLiver Transpl (1999)11Ciclosp TorrasTr Proc (1999)32Ciclosp BarkmannTranspl (2000)22Cic (19), Tac (3)

A T O S MMF EN NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR ICN MMF: 1 gr/12 horas en combinación con prednisona a dosis bajas (3 estudios) o aislado (1 estudio). Mejoría de la función renal en la mayoría de los pacientes, más acusada en los pacientes en los que se pudo retirar el ICN y en los casos de instauración más reciente.

A T O S 1 1,5 2 2,5 Creatinina (mg/dL) Basal 50% reducción CyA Stop CyA Último control * * Herrero JI et al. Liver Transplant Surg EVOLUCIÓN CREATININA SÉRICA

A T O S EFECTOS SECUNDARIOS DEL MMF Síntomas gastrointestinales –Dolor abdominal –Náuseas/vómitos –Diarrea Mielotoxicidad –Anemia –Leucopenia/trombocitopenia

A T O S EFECTOS SECUNDARIOS DEL MMF Autor Nº ptes. Efectos secundario s (%) Retirada por Ef. Secund. (%) R. Agudo (%) Papatheodoridis520%0%20% Herrero1154%0%18% Torras3219%6%0% Barkmann2250%18%0% Total7034%9%4%