Cambio a DRV/r monoterapia  MONOI  MONET  PROTEA  DRV600

 Diseño  Objetivo –No inferioridad en proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/ml a S48 (análisis por ITT, pérdida/discontinuación/cambio= fallo, algoritmo snapshot) ; límite inferior de IC95% para la diferencia= - 12%, poder 80% –Subestudio de SNC: HIV RNA en líquido cefalorraquídeo (LCR) basal y a S48 función neurocognitiva: test neuropsicológicos DRV/r 800/100 mg QD + 2 NRTIs (optimización a D0**) DRV/r 800/100 mg QD Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta 282 adultos HIV+ 1 º línea TARV 2 NRTIs + (IP o INNTR) Sin historia de fallo virológico previo HIV-1 RNA < 50 c/ml Exclusión si CD4 nadir < 100/mm 3 o actual CD4 < 200/mm 3 N = 137 N = 136 S48 * La randomización fue estratificada por status anti-HCV (+ o -) ** TDF, ABC o ZDV + 3TC o FTC Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia S96 4 sem. en DRV/r + NRTIs PROTEA SNC: sistema nervioso central Antinori A. AIDS 2015; 29:

DRV/r QD + 2 NRTIs DRV/r QD monotherapy Edad (media), años4345 Mujeres15%19% Duración de TARV, media años En primera combinación NRTI71%58% En IP/r / En INNTR76% / 23%69% / 26% Anticuerpos HCV +10%9% CD4 cel/mm 3 basal : > 350 / % / 6%90% / 10% Nadir CD4 cel /mm 3 : > 200 / % / 20%70% / 26% HCV RNA < 50 c/ml basal98%100% Sida7%10% Incluídos en el subestudio de SNC, N3437 Fallo al tratamiento definido por protocolo a S48, N (%)8 (6%)19 (14%) Características basales y disposición de los pacientes  Al basal, 8 pacientes tenían nadir de CD4 < 100/mm 3 (5 en la rama de monoterapia y 3 en la rama de triple terapia), y fueron excluidos de la población por protocolo Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia PROTEA Antinori A. AIDS 2015; 29:

HIV RNA < 50 c/ml a S48 (FDA análisis snapshot) DRV/r + 2 NRTIsDRV/r QD monoterapia % ITT (endpoint primario)Por protocolo N= Diferencia : - 8.7% (IC95% = ; - 1.8) Análisis: cambio- incluido  DRV/r monoterapia es no inferior a DRV/r + 2 NRTI  Análisis primario ajustado por grupo de tratamiento, status HCV, nadir CD4 y uso previo de IP: DRV/r QD mono no inferior a triple terapia (≠ - 5.8%, IC95%: ), pero la diferencia es inferior estadísticamente Por protocoloITT Diferencia : - 6.5% (IC95% = ; ) Diferencia : - 4.3% (IC95%= ; 1.2) Diferencia : - 4.7% (IC95% = ; 1) Análisis: cambio= fallo Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia PROTEA Antinori A. AIDS 2015; 29:

HIV RNA < 50 c/ml a S48 (análisis FDA snapshot) por nadir de CD4 basal DRV/r + 2 NRTIsDRV/r QD monoterapia % CD4 < 200/mm 3 CD4 ≥ 200/mm 3 N=  Predictores de fallo al tratamiento (modelo de regresión múltiple) : Menor nadir CD4 (p = 0.005) Uso previo de IP (p = 0.004)  Genotipo (3 pacientes con HIV RNA > 400 c/ml, 2 en la rama monoterapia, 1 en la rama triple terapia) No emergencia de mutaciones primarias a IP ITT, cambio=análisis fallo Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia PROTEA Antinori A. AIDS 2015; 29:

Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia  Eventos adversos mas comunes: infecciones o infestaciones (32%) y gastrointestinal (16%)  Eventos adversos serios, N = 14 (5%): 9 en la rama monoterapia y 5 en la rama triple terapia. Una muerte no relacionada en la rama monoterapia  Eventos adversos grado 2-4 considerados relacionados al tratamiento –Mas común en la rama monoterapia (N = 12; 9%) que en la rama triple terapia (N = 2; 1%) –En la rama monoterapia, principalmente eventos gastrointestinales y elevación del colesterol luego de discontinuar TDF  Discontinuación de DRV por evento adverso –N = 5 (4%) en la rama monoterapia, N = 1 (1%) en la rama triple terapia  Eventos adversos neurológicos, N = 27 (10%) : –13 en la rama monoterapia y 14 en la rama triple terapia –EA mas común = cefalea (N = 14)  1 caso de encefalomielitis en la rama monoterapia: –Requirió hospitalización; HIV RNA detectable en plasma y LCR; luego de intensificar con NRTIs incluyendo altas dosis de ZDV, re-supresión y resolución de los síntomas. NB : Nadir CD4 = 17/mm 3 Seguridad PROTEA Antinori A. AIDS 2015; 29:

 Mejora en todos los scores neurocognitivos a S48 en ambos grupos (efecto aprendizaje)  No diferencia entre ramas en el score global (NPZ-5) a través del tiempo  En S48 el score NPZ-5 estuvo significativamente asociado con sexo, raza y score NPZ-5 basal (p < ). Consumo de alcohol, tabaquismo, historia de eventos cardiovasculares y edad estuvieron también significativamente asociadas. No efecto de HIV RNA basal, CD4 basal o nadir de CD4.  Subestudio SNC –Al basal, HIV RNA < 50/ml en LCR en todos los pacientes –A S48 : HIV RNA en LCR < 50 c/ml en todos excepto 1 paciente en la rama monoterapia: HIV RNA 654 c/ml, no síntomas, nadir CD4 : 166/mm 3 –Concentración de neopterin en LCR, media (nmol/l) Monoterapia: 4.8±2.1 al basal vs 6.2±4.3 a S48 Triple terapia: 4.8±1.3 al basal vs 4.1±1.2 a S48 –Albumina en LCR (media): rango normal a S48 para ambas ramas Función neurocognitiva y subestudio de SNC Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia PROTEA Antinori A. AIDS 2015; 29:

 Resumen –En pacientes con supresión virológica en terapia triple estándar de primera línea (2 NRTIs + 1 INNTR o 1 IP), DRV/r monoterapia una vez por día, no demostró no inferioridad para supresión viral a S48 comparado con la terapia estándar de 2 NRTIs + DRV/r una vez al día –El CD4 nadir bajo (< 200/mm 3 ) fue un alto predictor de fallo al tratamiento en la rama monoterapia –Dos pacientes en la rama monoterapia con CD4 nadir < 200/mm 3 desarrollaron viremia tanto en LCR como en plasma, con un caso sintomático –No diferencias en función neurocognitiva o riesgo de eventos adversos neuropsiquiátricos entre DRV/r monoterapia y triple terapia Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia PROTEA Antinori A. AIDS 2015; 29: