Dermatosis eosinofílica asociada a enfermedades hematológicas María E. García Solano1 , Sebastián Ortiz Reina2 , Carolina Pereda Carrasco3, Socorro Montalban Romero2, Gloria Garijo López 1. 1 Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario los Arcos del Mar Menor 2 Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Santa María del Rosell 3 Servicio de Dermatología del Hospital Universitario los Arcos del Mar Menor

Caso clínico 1: Abril 2013: Mujer 80 años A. Médicos: LLC estadio IIB, diagnosticada en agosto 2003 informe de hematología de abril 2013 : LLC estadio IIB diagnosticada en agosto 2003: COP *6ciclos y en segunda línea fludarabina 2 ciclos en RC. Progresión mayo 2007 : fludarabina oral (un ciclo) con remisión hasta julio 2008 con DTL y esplenomegalia por lo cual se inicia fludarabina oral y rituximab (un ciclo) con neutropenia que ha precisado neulasta y neupogen. En marzo 2010, tercera línea de qtx con bendamustina y rituximab un ciclo por toxicidad hematológica tipo anemia grado 4. Actualmente en remisión con patrón de colestasis disociada. Trat. Crónico: pantoprazol desde hace +/-8a después del inicio de las lesiones cutáneas,  orfidal desde años antes de la aparición de estas lesiones, sinemet plus y venlafaxina desde junio

Caso clínico 1: Presentación clínica Todos los veranos, desde junio del 2003, excepto en el 2012: brotes de una ampolla, durante +/-1mes, en junio y julio, en cara, MMSS o MMII. marzo del 2013:  frecuencia de brotes, con dos ampollas/brote, pero más pequeñas Brote: prurito localizado  placa eritematosa  ampolla. Dice que se rasca la ampolla y la rompe. La erosión secundaria remite en una semana No afectación de mucosas.

Dermatitis espongiótica con, acantosis, espongiosis y ampollas intraepidérmicas Infiltrado inflamatorio en dermis superficial y profunda.

Presencia de PMN-Eosinófilos en la epidermis asociados a espongiosis y en el interior de las ampollas intraepidérmicas.

Infiltrado inflamatorio crónico intersticial, constituido por linfocitos y eosinófilos. 20X

Infiltrado inflamatorio crónico, en dermis, intersticial, perivascular y perianexial, constituido, mayoritariamente, por linfocitos y ocasionales eosinófilos. 10X

CD45 + CD3 + CD5 + CD20 (-/+) Proceso reactivo con infiltrado linfoide mixto de predominio T.

Caso clinico 1:Diagnóstico anatomopatológico Inmunofluorescencia: ( - ) Dermatitis espongiótica con infiltrado crónico, perivascular, intersticial y perianexial, superficial y profundo, con eosinófilos: Dermatosis eosinofílica en el contexto de una Leucemia Linfática Crónica (LLC).

DiagnÓstico diferencial Principales dermatosis en las que puede observarse espongiosis eosinofílica Enfermedades ampollosas autoinmunes Pénfigo (vulgar, foliáceo, herpetiforme) Penfigoide ampolloso Herpes gestacional Eccemas agudos Dermatitis atópica Eccema alérgico de contacto Parasitosis y picaduras de artrópodos Toxicodermias Incontinencia pigmenti Eritema toxico del recién nacido Foliculitis pustulosa eosinofílica

Caso clínico 2: Octubre 2014: Hombre 72 años Datos clínicos: Picaduras-like del linfoma vs Sarcoidosis A. Médicos: Linfoma de células grandes, rico en células T/histiocitos y Sarcoidosis

Caso clínico 2: Presentación clínica Lesiones papulosas eritematosas infiltradas en MMSS Lesiones papulosas eritematosas infiltradas. Se realizan 2 Biopsias-punch de MMSS (brazo derecho)

Edema e infiltrado inflamatorio en septos. A) Piel con leve atrofia epidermica. Dermis hipodermis de un infiltrado inflamatorio crónico perivascular, dispuesto alrededor de estructuras vasculares y constituido mayoritariamente por células plasmáticas y linfocitos, que se acompaña de algún PMN-Neutrófilo. En la hipodermis se observa edema en los septos y una respuesta inflamatoria, de similar características a las descritas en dermis. Atrofia epidérmica. Dermis e hipodermis con infiltrado inflama-torio crónico perivascular constituido mayo-ritariamente por células plasmáticas y linfocitos (ocasionales PMN-N y Eosinófilos). Edema e infiltrado inflamatorio en septos.

B) Biopsia de piel de similar morfología a la descrita, con proceso inflamatorio más intenso , en el que se observa un incremento en el número de PMN-Eosinófilo, que se distribuyen también por el intersticio y que se acompaña de vasculitis de pequeños vasos, tanto en dermis como hipodermis. Biopsia de similar morfología a la descrita, con proceso inflamatorio más intenso , en el que se observa un incremento en el número de PMN-Eosinófilos, que se distribuyen también por el intersticio y que se acompaña de vasculitis de pequeños vasos, tanto en dermis como hipodermis.

Caso clínico 2: Diagnóstico anatomopatológico A) Dermatitis perivascular e intersticial con presencia de eosinófilos (dermatitis eosinofílica), que se acompaña de una paniculitis septal sin vasculitis con eosinófilos (paniculitis eosinofílica). B) Dermatitis perivascular e intesticial rica en eosinófilos (dermatitis eosinofílica con vasculitis ) con vasculitis, que se acompaña de una paniculitis septal con vasculitis de pequeños vasos (paniculitis eosinofílica con vasculitis). NOTA: la morfología observada aparece en lesiones como, erupciones medicamentosas y picadura v/s picadura-like de artrópodos, entre otras, y se han descrito asociada a procesos hematológicos neoplásicos.

Diagnóstico diferencial El cuadro histológico de las picaduras, a no ser que se identifiquen partes del insecto en la misma, es inespecífico. El principal diagnóstico diferencial lo constituyen las reacciones por hipersensibilidad. Se plantea clínicamente el diagnóstico de papulosis linfomatoide. A veces en las picaduras, el infiltrado eosinofílico es tan marcado que el cuadro histológico es indistinguible de un síndrome de Wells. Los hallazgos histológicos de las picaduras de arácnidos son inespecíficos y plantean diagnóstico diferencial con el pioderma gangrenoso, dermatosis facticiales, vasculitis primarias e infecciones que producen celulitis y fascitis necrotizantes. El cuadro histológico de las picaduras, a no ser que se identifiquen partes del insecto en la misma, es inespecífico. El principal diagnóstico diferencial lo constituyen las reacciones por hipersensibilidad. Un detalle histológico útil, aunque no siempre presente, es la forma en uve del infiltrado. Si se plantea clínicamente el diagnóstico de papulosis linfomatoide, la ausencia de células linfoides grandes y atípicas será una clave histológica importante. En ocasiones, el infiltrado linfoide es tan denso que se plantea el diagnóstico histopatológico de linfoma cutáneo. El predomino de infiltrado linfoide T, especialmente distribuido en zonas altas de la dermis, la morfología en uve, y la evolución del paciente permiten su clasificación. A veces en las picaduras, el infiltrado eosinofílico es tan marcado que el cuadro histológico es indistinguible de un síndrome de Wells. La correlación clinicopatológica es necesaria para llegar al diagnóstico. Los hallazgos histológicos de las picaduras de arácnidos son inespecíficos y plantean diagnóstico diferencial con el pioderma gangrenoso, dermatosis facticiales, vasculitis primarias e infecciones que producen celulitis y fascitis necrotizantes.

Caso clínico 3: Octubre 2014: Mujer 80 años A. Médicos: Eritrodermia a estudio, sospecha de síndrome paraneoplásico secundario a proceso hematológico maligno (Macroglobulinemia de Waldenström)

Caso clinico 3: foto Epidermis sin alteraciones morfológicas reseñables.

Caso clinico 3: detalle Dermis superficial un infiltrado inflamatorio perivascular e intersticial con predominio de linfocitos y PMN-eosinófilos

Caso clinico 3: Diagnóstico anatomopatológico Dermatosis eosinofílica en el contexto de una neoplasia hematológica como síndrome paraneoplásico.

Diagnostico diferencial Dermatitis perivasculares e interticiales superficiales con presencia de PMN-Eosinófilos Erupción polimorfa del embarazo Urticaria (lesión reciente) Eritema fijo medicamentoso Picadura de insecto Penfigoide ampolloso Pénfigo vulgar Herpes gestacional

Caso clínico 4: Septiembre 2014: Mujer 63 años A. Médicos: Paciente con Mieloma múltiple

Caso clínico 4: Presentación clínica Placas eritematosas y pruriginosas en MMII (segundo brote) Placas eritematosas y pruriginosas en ambos muslos (segundo brote)

Epidermis ortoqueratósica con acantosis, alargamiento irregular de crestas y focos de espongiosis que se manifiestan por acentuación de los puentes, verticalización de queratinocitos y formación de pequeñas vesículas, que focalmente contienen escasos linfocitos y eosinófilos. La dermis está expandida con fibras de colágeno separadas por espacios claros y ocupada por un infiltrado inflamatorio perivascular e intersticial más intenso en dermis superficial pero también presenta en dermis reticular y que está constituido por linfocitos, ocasionales histiocitos y numerosos PMN-Eosinófilos. Focalmente en dermis profunda hay focos de aspecto necrobiótico constituidos por un material denso eosinófilo adherido al colágeno y rodeado por escasas células de aspecto histiocitico (figuras en llama).

Epidermis ortoqueratósica con acantosis, alargamiento irregular de crestas y focos de espongiosis que se manifiestan por acentuación de los puentes, verticalización de queratinocitos y formación de pequeñas vesículas, que focalmente contienen escasos linfocitos y PMN-Eosinófilos. Epidermis ortoqueratósica con acantosis, alargamiento irregular de crestas y focos de espongiosis que se manifiestan por acentuación de los puentes, verticalización de queratinocitos y formación de pequeñas vesículas, que focalmente contienen escasos linfocitos y PMN-Eosinófilos.

Biopsias punch

La dermis está expandida ocupada por un infiltrado inflamatorio perivascular e intersticial más intenso en dermis superficial pero también presenta en dermis reticular y que está constituido por linfocitos, ocasionales histiocitos y numerosos PMN-Eosinófilos.

Focos de aspecto necrobiótico constituidos por un material denso eosinófilo adherido al colágeno y rodeado por escasas células de aspecto histiocítico (figuras en llama).

Caso clínico 4: Diagnóstico anatomopatológico Dermatitis eosinofílica con espongiosis morfológicamente consistente con el diagnóstico clínico de Síndrome de Wells.

Caso clínico 4: El síndrome de Wells o celulitis eosinofílica fue descrito por Wells en 1971 como dermatitis granulomatosa recurrente con eosinofilia. Para algunos autores el síndrome de Wells no constituye una entidad clínica distintiva y lo consideran más bien un patrón de reacción histopatológico común a muchas entidades con eosinofilia tisular. Probablemente deba reservarse este diagnóstico para los casos con los rasgos clínicos típicos, el patrón histopatológico característico y el curso clínico recurrente.

Diagnostico diferencial Clínicamente, debe tenerse en cuenta como parte del diagnóstico diferencial de cualquier presentación atípica de la celulitis que no responda a antibióticos. Un dato clínico que nos ayuda en el diagnóstico es la eosinofilia periférica.

Diagnostico diferencial Histológicamente, el diagnóstico diferencial del síndrome de Wells incluye, la celulitis bacteriana, pero también puede simular urticarias, eccemas, picaduras de insecto, penfigoide ampolloso o toxicodermias entre otros.

Lesión cutánea asociada Diagnóstico diferencial Resumen de los casos Clínica Lesión cutánea asociada Diagnóstico diferencial Caso 1: Mujer 80 años Leucemia linfática crónica Dermatosis eosinofílica espongiótica Enfermedades ampollosas autoinmunes Pénfigo (vulgar, foliáceo, herpetiforme) Penfigoide ampolloso Herpes gestacional Eccemas agudos Dermatitis atópica Eccema alérgico de contacto Parasitosis y picaduras de artrópodos Toxicodermias Urticaria Incontinencia pigmenti Eritema toxico del recién nacido Eritema fijo medicamentoso Foliculitis pustulosa eosinofílica Celulititis bacterianas … Caso 2: Hombre 72 años Linfoma B de células grandes rico en células T/histiocitos Picadura-Like de insecto Caso 3: MW o Linfoma linfoplasmocítico Dermatosis eosinofílica Caso 4: 63 años Mieloma múltiple Síndrome Wells

Dermatosis eosinofílica asociada a enfermedades hematológicas

Qué es un eosinófilo Célula efectora de la respuesta inmunitaria en la defensa antiparasitaria y con actividad antitumoral. Participa en la defensa inmune de las mucosas y, además, se ha comprobado in vitro que posee potente actividad antivírica, con inhibición de infecciones por virus ARN. El eosinófilo se desarrolla a partir de las células pluripotenciales de la médula ósea, permanece unas 24 horas en la circulación sanguínea y migra principalmente hacia pulmón, intestino y tracto genitourinario, con una supervivencia en los tejidos de varios días. Los individuos sanos poseen pocos eosinófilos circulantes (menos del 2%-10% de los leucocitos circulantes), ya que no es una célula esencialmente sanguínea, sino que alcanza sus mayores concentracion es en los tejidos. Los gránulos citoplásmicos del eosinófilo, específicos y distintivos, contienen 4 proteínas catiónicas que son citotoxinas responsables de la mayor parte de sus funciones: la proteína básica mayor (MBP), la peroxidasa de los eosinófilos (EPO), la neurotoxina derivada de los eosinófilos (EDN) y la proteína catiónica de los eosinófilos (ECP). La MBP constituye el centro de los gránulos, mientras que la EPO, EDN y ECP constituyen la matriz de los mismos. La MBP, además de ser una potente toxina, induce la liberación de histamina a partir de los basófilos y mastocitos y activa los neutrófilos y las plaquetas. En cuanto a sus funciones, el eosinófilo es una célula efectora de la respuesta inmunitaria en la defensa antiparasitaria y con actividad antitumoral. Tiene actividad fagocítica, puede ingerir microorganismos y destruirlos, pero su papel esencial es la eliminación de blancos biológicos como los helmintos, protozoos, bacterias y células tumorales. El eosinófilo participa en la defensa inmune de las mucosas y, además, se ha comprobado in vitro que posee potente actividad antivírica, con inhibición de infecciones por virus ARN. En relación con ello, son numerosas las situaciones que pueden dar lugar a un aumento de eosinófilos en los tejidos y/o sangre periférica, bien formando parte del patrón diagnóstico histológico, bien participando en la patogenia de la enfermedad únicamente a través del depósito de las proteínas de sus gránulos. Paul Ehrlich, en 1879, denominó eosinófilo a esta célula debido a la avidez con la que se tiñen sus gránulos citoplasmáticos con eosina.

Clasificación de las dermatotis eosinofílicas En la bibliografía dermatológica apenas existen revisiones de conjunto a propósito de las DE y, por tanto, son escasos los intentos de clasificación de las mismas. Se encuentran eosinófilos cutáneos en circunstancias tan diversas que resulta difícil establecer una clasificación exhaustiva y lógica de todas las posibles dermatosis implicadas.

Dermatosis eosinofílicas El primer autor en describir la asociación entre LLC y la reacción similar a picadura fue Weed en 1965 y desde entonces han aparecido otras publicaciones en la literatura médica. En todas ellas se destaca que la LLC es la entidad en la que con mayor frecuencia se observa esta dermatosis, aunque también se ha descrito asociada a otros procesos como la inmunodeficiencia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1), la agammaglobulinemia congénita, la linfocitosis natural killer y otras neoplasias hematológicas.

Lesiones cutáneas asociadas a LLC Los pacientes con trastornos linfoproliferativos malignos, además de las complicaciones infecciosas, presentan con frecuencia manifestaciones cutáneas que se dividen en específicas, cuando la piel se haya infiltrada por estas mismas células malignas, e inespecíficas.  En este último grupo se encuentran, entre otras, una erupción caracterizada por una eosinofilia tisular marcada, que en la clínica recuerda a las picaduras de insecto y que ha recibido diversas denominaciones. Se ha observado este tipo de lesión no específica sobre todo en el contexto de la leucemia linfática crónica (LLC) de células B, que constituye la forma más frecuente de leucemia crónica en los países occidentales

“Dermatosis eosinofílica de las enfermedades mieloproliferativas” En la actualidad, todavía no se ha podido demostrar con certeza si la picadura del insecto es necesaria para desencadenar el proceso, ya que la mayoría de los pacientes no recuerdan el antecedente de picadura ni existe un contexto epidemiológico favorable. Por otra parte, su carácter recidivante y su posible implicación pronóstica sugieren que, aunque la sintomatología sea similar a la de una picadura de insecto, su etiopatogenia es mucho más compleja. Término propuesto por Byrd y colaboradores, en 2001, parece menos confuso, ya que no presupone la picadura de insecto como un desencadenante obligatorio en el desarrollo de la erupción. Propusieron como criterios diagnósticos: Erupción papulosa, nodular o vesiculoampollosa refractaria a tratamiento. Histopatología: infiltrado linfohistiocitario rico en eosinófilos en dermis superficial y profunda. En paciente con enfermedad maligna hematológica. Exclusión de otras causas que justifiquen un infiltrado eosinófilico cutáneo. Descrita por primera vez por Weed, en 1965, como reacción similar a picadura de insecto. Y posteriormente, han sido publicados sobre 40 casos de dermatosis eosinofílica asociados hematológica malignidad en pacientes con LLC. Inicialmente se penso que puediera corresponde a una reacción de hipersensibilidad específica a las picaduras de insectos , particularmente a los mosquitos, la mayoría de pacientes con LLC que presenta esta reacción no recuerdan haber sido “picados por un mosquito” , y por lo que se acuña el término "reacción a picadura de insecto-like". Byrd… aunque hay pocos casos, la mayoría de ellos cumplen con estos criterios clínicos, histopatológicos e inmunológicos.

Etiopatogenia Las células plasmáticas se diferencian a partir de los linfocitos B gracias a la estimulación de los linfocitos T CD4+, más específicamente los linfocitos T Helper-2(Th2). La Interleucina 5 es una citoquina producida por los Th2 y los mastocitos. Sus funciones son estimular el crecimiento de las células B y aumentar la secreción de inmunoglobulinas. Actúa también como mediador en la activación de los eosinófilos. Clones de células T alterados producen IL-5 en Eosinofilia idiopática.

Etiopatogenia Poco conocida, se piensa que la enfermedad puede ser secundaria a una alteración de la respuesta inmunológica (atribuida a la malignidad subyacente), donde la proliferación de las células B y el aumento de la secreción de IL5 por los LTh2, que provocaría un aumento del número de PMN-Eosinófilos. Etiopatogenia, poco conocida; La etiopatogenia es desconocida, se piensa que la enfermedad puede ser secundaria a una alteración de la respuesta inmunológica ,(atribuida a la malignidad subyacente), donde la proliferación de las células B y el aumento de la secreción de IL5 por los LTh2, que provocaría un aumento del número de eosinófilos. ------------------------------------------- IL- 5 , la más importante citoquina en el reclutamiento de eosinófilos, jugando probablemente una importante función en la estimulación del reclutamiento de abundantes eosinófilos. Los eosinófilos de la biopsia lesional han demostrado una mayor supervivencia, lo que sugiere un predominio de citoquinas, aumentando la función eosinofílica, que incluyen a IL-3, IL-4 e IL-5. Es posible que la sobreproducción de IL-4 e IL-5 promueva la proliferación de las células B neoplásicas, además de la estimulación de eosinófilos. Mientras que esta respuesta de hipersensibilidad en los pacientes LLC es similar a un proceso reactivo, es posible que las células B neoplásicas sean los desencadenantes de estas reacciones. Es de destacar que la mayoría de los tumores malignos asociados con una reacción a picadura de insecto-like derivan de células B, lo que indica que alteraciones inmunológicas similares pueden aumentar directamente tanto la proliferación maligna de células B y la reacción por hipersensibilidad a picadura de insecto-like. No es infrecuente encontrar la FPE en un terreno de disregulación inmune. Se han descrito anomalías en las inmunoglobulinas, defectos en la movilidad de los neutrófilos y alteraciones en las funciones supresoras de las células T. Entre las posibles patologías asociadas no resulta rara la asociación con malignidad hematológica, como síndrome mielodisplásico38, linfoma no Hodgkin36, 39, leucemia linfocítica crónica40, leucemia mieloide aguda, mieloma y macroglobulinemia de Waldenström41. Se han comprobado elevaciones en los niveles de citocinas de los linfocitos Th2 (IL-5, quimiotáctica para eosinófilos) en los pacientes con FPE y, por el contrario, las citocinas de origen Th1 (interferón gamma) están descendidas42, 43. En algunos trabajos se ha demostrado la existencia de inmunoglobulinas circulantes dirigidas contra el citoplasma de las células basales de la vaina epitelial externa folicular44 o contra la sustancia intercelular45, lo cual vincularía la enfermedad con fenómenos de autoinmunidad.

Neoplasias hematológicas malignas asociadas a dermatosis eosinofílicas Neoplasias malignas hematológicas de células B: LLC: la más frecuente. Linfoma del manto Leucemia linfoblástica aguda Linfoma B de células grandes Leucemia monocítica aguda Mielofibrosis Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldenström síndrome mielodisplásico38, linfoma no Hodgkin36, 39, leucemia linfocítica crónica40, leucemia mieloide aguda, mieloma y macroglobulinemia de Waldenström41

diagnóstico ante paciente adulto con dermatosis eosinofílica Historia clínica Fármacos Viajes Picaduras de artrópodos Laboratorio: hemograma, Ig E Parásitos en heces Mala respuesta al tratamiento. Dermatosis eosinofílica suele estar asociada con una evolución más agresiva de la LLC Dermatology. J L Bolognia et al. Second Edition. 371

Claves diagnósticas Erupción papulosa, nodular o vesiculoampollosa refractaria a tratamiento. Histopatología: infiltrado linfohistiocitario rico en eosinófilos en dermis superficial y profunda. En paciente con enfermedad maligna hematológica. Exclusión de otras causas que justifiquen un infiltrado eosinófilico cutáneo.

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