RESILIENCIA de lo molecular a lo social Andrea Marquez Lopez Mato Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) www.ipbi.org.ar

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Médica Psiquiatra. PNIE. Dolor Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA- Barceló) Miembro Honorífica FLAPNIE, SAPINE y AAPNIE Secretaria Científica FLAPB Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) Presidente AAPB Presidente electa CANP Vicepresidente SAPNE Secretaria internacional AAP Secretaria adjunta FLAPB Secretaria GENBA LOPEZ MATO EX

CRISIS VULNERABILIDAD: RESILIENCIA: responder a la crisis con distress PELIGRO MAS OPORTUNIDAD VULNERABILIDAD: responder a la crisis con distress RESILIENCIA: responder a la crisis saliendo fortalecido

Estrés Cannon (1929) Situación amenazante Reacción de lucha-huida Selye (1935) Sind. general de adaptación Respuesta NA y adrenal Mason (1968) Evaluación cognitiva fundamental Bohus (1994) Respuesta depende de las características y duración de estresores, la posibilidad de controlar o predecir la situación, de las estrategias de afrontamiento y de los sistemas biológicos de respuesta

Hans Selye

Procesamiento De Amenaza

Factores ambientales Factores inducidos Percepción inmediata del Estresores/Amortiguadores Factores ambientales Evaluación Cognitiva y simbólica (límbica y cortical) Factores inducidos Percepción inmediata del estrés Glutamato / GABA Respuestas de corto plazo neuroquímicas NA5-Ht Adr DA Ach Hist Respuestas de largo plazo neurohormonales CRH / Opioides Oxy / Vaso Tomado de Arzt, Bonet Conductas Emociones Cogniciones Respuestas funcionales Respuestas funcionales

SANO ESTRÉS CRONICO O DEPRESION

Todos los estreses son iguales? Estrés AGUDO: situación de amenaza para la vida propia o de la cria, con o sin adaptación Estrés POSTTRAUMATICO: respuesta crónica biológica y cognitiva a estrés agudo Estrés CRÓNICO: situación que compromete la homeostasis biológica o el equilibrio psíquico (predispone a la depresión) López Mato, PNIE I, 02

Estrés versus Depresión ESTRÉS  ESTRÉS AGUDO CRONICO    PTSD DEPRESION Lopez Mato, 99

Tanto la hiperactividad como la hipoactividad adrenal provocan daño hipocampal Toda patología pasiquiátrica es por carencia o por exceso (NT, NH, mimos)

Estrés y Enfermedad Sistémica Disfunción SNA Resistencia insulinica ESTRES CRONICO Obesidad central CLHPA SNA CONDUCTA ALTERADOS Hipertensión Inflamación Activación plaquetaria TRASTORNOS AFECTIVOS o DE ANSIEDAD Disf. Endotelial Disf. ovárica Densidad ósea REACTIVIDAD ALTERADA A LOS ESTRESORES Otros Efectos Rozanski, 05

Estrés Crónico o Depresión Fenotipo vulnerable Sistema CRH Lesión Primaria Neuropéptidos TRH / GH NA y 5HT Sistema Inmune DA ? ACh ? Lopez Mato, 02

Predisposición genética Eventos adversos tempranos Fenotipo vulnerable Hiperactividad eje CLHHPA Hiperactividad NA Disminución neurogénesis Aumento neurotoxicidad Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales Eventos Vitales o Traumas de Adultez Cambios Conductuales y Emocionales Alteraciones Biológicas - Depresión - Ansiedad Lopez Mato, modificado de Nemeroff, 02

EPIGENESIS Predisposición genética Eventos adversos tempranos Fenotipo vulnerable Vulnerabilidad al estrés ante eventos vitales con producción de patología Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma Lopez Mato, 02

Estudio en ratas Protocolo típico de stress en primeras etapas de la vida Evaluaciones bioquímicas desde semana 6 de nacimiento y durante 10 meses siguientes

Resultados: Ratas secretaron hormonas de stress en niveles muy altos durante todo el estudio (> corticosterona) Aumento de vasopresina en región del hipotálamo relacionada a regulación de hormonas de stress Metilación disminuida en región específica de gen de vasopresina por desactivación de MeCP2 (proteína que asiste proceso de metilación del ADN) Al madurar: menor habilidad para lidiar con stress, problemas persistentes de memoria en comparación con grupo control.

“Imprinting” de Konrad Lorenz = “Troquelado” de Rof Carbalo = “Experiencias primitivas” de S. Freud = “Huella” de H. Laborit Los organismos no se hacen, crecen. El genoma no es un plano para construir un organismo, sino una receta para “cocinarlo” Los condimentos son nuestras vivencias Lopez Mato, 05

Distrés: adaptación patológica (cuando el estrés es cuatro AB) Estrés: homeostasis fisiológica (si Ud. no tiene estrés esta muerto.) Selye S3 no : SO Distrés: adaptación patológica (cuando el estrés es cuatro AB) S3 a S4 Lopez Mato, 00

CRISIS VULNERABILIDAD: RESILIENCIA: responder a las crisis con distress RESILIENCIA: responder a las crisis saliendo fortalecido

RESILIENCIA   Resiliencia correspondería a la capacidad humana de hacer frente a las adversidades de la vida, superarlas y salir de ellas fortalecido e, incluso transformado. Es la capacidad de superar la adversidad y construir sobre ella. Grotteberg (1996)

Fenotipo resiliente Genética adecuada Infancia enriquecida Capacidad de regulación PNIE Aumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas Neuroplasticidad y adaptación Eventos Vitales o Traumas de Adultez Personalidad asertiva, y autoregulada Homeostasis y alostasis adecuada Creatividad Autonomía Apego Interrelación Lopez Mato, 04

Genética de la Resiliencia SERT Caspi, 03 MAO-A Brunner, 95 Triptofano-hidroxilasa Nielson, 98 Polimorfismo del 5-HT1B Lappalainen, 98 COMT Siever, 00 BDNF Polimorfismo del 5-HT2 Domscha, 09 NPY Domscha, 09 GCBP5 2010-2011 26

Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x) Ansiedad y Depresión 847 hombres de una población total de 1300 estudiantes neozelandeses (multicultural) Determinación genética de diferentes alelos de SERT (l-l; l-x; x-x) Sometidos a escalas de eventos stress entre 21 y 27 años 2 alelos largos (32%): NO depresión post stress 2 alelos cortos o 2 alelos mixtos (68%): SI depresión post stress Caspi A; Sugden K Science 2003 Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Caspi, Science, 03

SERT y… Depresión Ansiedad Violencia Suicidio y… Las personas que nacen con algún alelo corto de SERT tiene más predisposición a responder con miedo ante el alerta Weinberger, APA, 04

SERT o NO SERT DEPRESIVO www.ipbi.com.ar

SERT y Liderazgo

genes s/s SERT + genes val/val BDNF : Mayor vulnerabilidad genes L/L SERT + genes met/met BDNF : Mayor resiliencia Lopez Mato, 07

Versiones de BDNF: met y val

Berlin 2011

Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and without PTSD Rachel Yehuda. APA 2010

GR sensitivity and PTSD Evidence From Endocrine and Gene Expression Studies 211 African American with high rates of trauma and PTSD Carriers of rs9296158 showed GR supersensitivity with PTSD Baseline cortisol levels were decreased in PTSD only in patients with the GG genotype. Expression of 183 transcripts & 32 genes (including FKBP5, IL8 and STAT pathways) was correlated with PTSD symptoms. Results suggest that the inheritance of GR sensitivity FKBP5 polymorphisms can determine specific types of H-P-A axis dysfunction within PTSD, which are also reflected in gene-expression changes (subset of GR-responsive genes) Thus, these findings indicate that functional variants in FKBP5 are associated with biologically distinct subtypes of PTSD. Using Polymorphisms in FKBP5 to Define Biologically Distinct Subtypes of Posttraumatic Stress Disorder Mehta D, Gonik M; Klengel T, Rex-Haffner M; Menke A, Rubel J; Mercer K, Pütz B, Holsboer F, Binder E. Arch Gen Psychiatry.  2011

PTSD and FKBP5 1.143 European Americans (EAs) and 1284 African Americans (AAs) recruited for studies of the genetics of substance dependence were also screened for lifetime PTSD. SNPs FKBP5 (rs3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080) studied Childhood adversity significantly increased the risk for PTSD. In AAs, rs9470080 moderated PTSD risk with childhood abuse. TT genotype of this SNP had the highest risk for PTSD after childhood adversity exposure and the lowest risk for PTSD when safe childhood. Alcohol dependence interacts with childhood adverse events and FKBP5 polymorphisms, to increase the risk for PTSD. This study provides evidence of a gene × environment effect of FKBP5 and childhood abuse on the risk for PTSD in AAs. Interaction of FKBP5 with Childhood Adversity on Risk for Post-Traumatic Stress Disorder.  Xie P, Kranzler HR, Poling J,et al Neuropsychopharmacology (2010) 35, 1684–1692;

Figure 2 38 38

Gene Expression Profile in Persons Exposed to the WTC with and withoutPTSD Rachel Yehuda. APA 2010

Fenotipo resiliente Genética adecuada Infancia enriquecida Capacidad de regulación PNIE Aumento de neurogénesis, sinaptogénesis y podas Neuroplasticidad y adaptación Eventos Vitales o Traumas de Adultez Personalidad asertiva, y autoregulada Homeostasis y alostasis adecuada Creatividad Autonomía Apego Interrelación Lopez Mato, 04

La reproducción asistida provoca alteraciones conductuales en ratones Ángela Boto, El Mundo. Madrid, Marzo 04 Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.

Conclusiones de diferencias límbicas en reproducción asistida (ratones) Presentan, sobre todo los machos probeta, un menor grado de ansiedad. Se cree que estaría alterada la amígdala, alterándose la respuesta emocional del miedo, la agresividad y ciertas circunstancias de la supervivencia. Schultz concluye que las diferencias observadas son debidas a alteraciones en ciertas áreas cerebrales causadas por el procedimiento artificial de reproducción Schultz RM. The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Hum Reprod Update. 2002; 8 (4): 323-331.

Experiencias Tempranas - Ratitas hijas de madres buenas son buenas - Ratitas de madres malas cuidadas por madres buenas se hacen buenas - Ratitas de madres buenas cuidadas por madres malas siguen siendo buenas Ambiente enriquecido aumenta potencia sináptica Meaney, Nature Neurosci, 00

Nature y Nurture windows in time -Son tiempos determinados en que un gen depende para su expresión de cierto tipo de influencia ambiental - En humanos se corresponden con los de mayor cambios neuroplásticos cerebrales: infancia temprana (15 meses a 4 años ), infancia tardía (6-10 años), pubertad y adolescencia Ornitz, 96

HPA axis and gestation

La metilación del ADN no termina con el nacimiento. Qué fragmentos se transcriben y cuáles no, determinado por ambiente. Esto hará que un chico desarrolle resiliencia o sea vulnerable al estrés para siempre Los 650 genes de la corteza prefrontal se modelan por cuidado materno Chicos separados del dormitorio de los padres antes del mes presentan menor resiliencia de por vida. Tollenaar y cols, STRESS,10 Szif, STRESS, 10

Eventos adversos tempranos Experiencias traumáticas infantiles reales o fantaseadas para las escuelas psicodinámicas Los abusos o neglect en los tres primeros años de vida (época de mielinización activa del SNC y de maduración de todas las vías PNIE) dejan trazas o huellas de alteración de por vida, que se traducen en tendencia al estrés, al trastorno de personalidad o a otros desordenes psiquiátricos

Resiliencia Lopez Mato, PNIE II 04 Celular: FCN vs TNF Tisular: GH, PRL, TRH vs CRH Personal: adaptación, autonomía Social: apego, amparo, afrontamiento Lopez Mato, PNIE II 04

Factores genéticos y ambientales Isquemia Episodios afectivos NGF BDNF Glu GCs Trk A Trk B NMDA PI3-K Akt Ca GSk-3 GR ADs Trk B BDNF -catenina Resiliencia celular GRB2 SOS RasGTP Raf MEK ERK CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS GTP GDP m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Elk-1 CREB Bcl-2 RSK-2 ERK: Extracellular signal regulated MAP kinasa Rsk: Ribosomal 6 kinasa SH2: src homology – 2 domain; SHc: src homology containing protein SOS-GRB2: proteínas de ligazón; GRB2: growth factor binding pr 2 Raf: serina treosina kinasa Ras: una pequeña proteína C 3 tipos de MAP kinasa: ERKs, JNK y p38 PI3: fosfoinositol 3 kinasa, se liga con IRS (insuline responding sustrate) Elk 1: factor de transcripción Trk = tropomiosin-related receptor kinase Bcl-2 Manji y col., Mol Psychiatry,00. Nature Medicine,01. Manji & Duman, Psychopharmacology Bull,01

HSP o PCT o HSP HSP aumentan en cualquier stress Aumentan en cualquier condición que supere las fluctuaciones homeostáticas Nombre adecuado debería ser el de proteínas de respuesta al estrés. Y no heat shock proteins o proteínas del choque térmico. Cell stress and chaperones. Stress 07

Interactions with substrates Major Chaperones Interactions with substrates ?

Resiliencia Personal Sistémica -Hiperactivación prefrontal -Efectiva modulación de la amígdala -Rápida recuperación y respuesta al stress -Cortisol basal bajo vs ocitocina alta -Anticuerpos anti influenza elevados Lopez Mato, 07

Oxitocina The touch hormone Interactúa con CRH-ACTH INHIBIENDO eje Estimula secreción de PRL Posee ritmo diurno opuesto al cortisol Liberado por estimulación de pezón Liberado por caricias (mucosas, piel) Liberado en respuesta a emociones positivas MÁS OCITOCINA: RELACIONES MÁS PLACENTERAS

Oxytocin and no fear

Oxytocin and no fear

Oxytocin and no fear

Oxytocin and no fear

Oxytocin and conflict Presented as poster Circadian Rhythms International Society of Psychoneuro endocrinology ISPNE Berlin 2011

Resiliencia A utonomía A utoregulación A nálisis resolutivo de problemas A mbiente familiar cálido pero demandante A fecto del grupo de pares A mparo social A ltas expectativas parentales A mplio repertorio de oportunidades ante cambios vitales Lopez Mato, 01. Modificado de Braverman, 00

Pilares de la Resiliencia Imagen personal de autoestima Ideales morales Imaginación creativa Ingenio humorístico Introspección Independencia Interrelación Iniciativa Lopez Mato, 04 modificado de PPRGCBA

Resiliencia Cuándo? Ante situaciones de crisis Cuanto más temprano mejor

Resiliencia Por qué? Porque permite la sobrevivencia Porque permite crecer Porque es neuroplástica Porque es socioplástica

Resiliencia Para qué? Para adaptarse a los cambios Para cambiar oportuna y adecuadamente Para crecer con oportunidades

Resiliencia Cómo? AMOR Y AMPARO Lopez Mato, 00 Terapia con FCN (subcutánea, IV, génica con virus o fibroblastos modificados) Dietas con restricción calórica pobres en hidratos de carbono simples Tratamiento antidepresivo sostenido AMOR Y AMPARO Lopez Mato, 00

EPIGENESIS Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma Predisposición genética Eventos adversos tempranos EPIGENESIS Fenotipo vulnerable O resiliente Fenotipo = genotipo + ambiente Genoma más ambioma Transcriptoma. Proteoma La era de los oma Lopez Mato, 02

VULNERABILIDAD VS RESILIENCIA ACRITUD

MUCHAS GRACIAS Andrea Marquez Lopez Mato Instituto de Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) www.ipbi.org.ar