HEPARINA: SU ROL EN EL TRATAMIENTO DE LA PREECLAMPSIA Prof. Dra. Liliana Voto

INTRODUCCION La preeclampsia constituye la mayor causa de morbimortalidad materna y perinatal en el mundo.

PATOGENESIS DAÑO ENDOTELIAL ISQUEMIA TISULAR VASCULOPATÍA PLACENTARIA DESORDEN MULTISISTEMICO Mala adaptación inmunológica Predisposición genética Mediadores vasculares Depósitos de fibrina Hipercoagulabilidad DAÑO ENDOTELIAL ISQUEMIA TISULAR Trombosis Vasoconstricción VASCULOPATÍA PLACENTARIA INFARTOS PLACENTARIOS TROMBOSIS PLACENTARIAS

HALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOS Pathologic Features of the Placenta in Women With Severe Pregnancy Complications and Thrombophilia Many A, Schreiber L, Rosner S, Lessing JB, Eldor A, Kupferminc MJ. Obstet Gynecol. 2001 Dec;98(6):1041-4. Los infartos placentarios únicos y múltiples, y la necrosis fibrinoide aparecen con más frecuencia en los casos de trombofilias. (68 vs 35%) Placental vascular lesions and likelihood of diagnosis of preeclampsia. Ghidini A, Salafia CM, Pezzullo JC. Obstet Gynecol 1997;90:542–5. La Necrosis fibrinoide, los infartos vellosos y otros patrones de daño vascular son hallados con más frecuencia en placentas de pacientes con preeclampsia severa y temprana comparada con placentas de pretérmino sin preeclampsia. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? Mousa HA, Alfirevic Z. Hum Reprod. 2000 Aug;15(8):1830-3 No se encontró un patrón específico de lesiones en pacientes con trombofilia positiva o negativa. 50% de infartos y trombosis placentarias en ambos grupos

PREECLAMPSIA Y TROMBOFILIAS Thrombophilia and Preeclampsia: The Evidence so Far. Kufperminc, MJ. Clin Obstet Gynecol. 2005 Jun;48(2):406-15. PREECLAMPSIA LEVE PREECLAMPSIA SEVERA Déficit de Antitrombina - ++ Déficit de Proteína S Déficit de Proteína C ? RPCA Factor V Leiden MTHFR C677T Hiperhomocisteinemia Factor II G 20210ª + Sindrome antifosfolípido Defectos combinados + asociación posible; ++ asociación establecida

PREECLAMPSIA Y TROMBOFILIAS Inhibidor lúpico en hipertensión inducida por el embarazo y retardo en el crecimiento intrauterino idiopático. Grand B.,Blanco A.,Falco A.,Voto L.,Lazzari M. Medicina 49:437,1989. Lupus anticoagulant in pregnancy induced hypertension and intrauterine growth retardation. Grand B.,Blanco A.,Falco A.,Voto L.,Lazzari . Fibrinolysis 4:44supp1,1990. Estudio prospectivo. Prevalencia de Anticoagulante lúpico en: Embarazadas normales: 3% Hipertensión Gestacional: 19% Retardo en el crecimiento intrauterino:22 %

PREECLAMPSIA Y TROMBOFILIAS 1300 casos en 16 estudios Problemas - Diferentes definiciones de preeclampsia - Hipertensión gestacional, PE leve, severa, recurrente - Primíparas y/o multíparas - Selección grupos controles, diferencias étnicas.

PREECLAMPSIA Y TROMBOFILIAS Thrombophilia Is Significantly Associated With Severe Preeclampsia: Results ofa Large-Scale, Case-Controlled Study Mello G et al. Hypertension. 2005;46:1270-1274. CASOS: 808 mujeres blancas, gestas simples complicadas con preeclampsia. CONTROL: 808 mujeres blancas con embarazos normales previos Estudios completos de TF hereditarias y adquiridas. PREECLAMPSIA SEVERA CONTROL PREECLAMPSIA LEVE N° 406 404 402 TROMBOFILIAS (+) 50.7% 17.2% 16.7% SOLO SIGNIFICATIVO PARA PROTROMBINA Y MTHFR EXCEPTO ↓ PS, PC, AT

The Seventh ACCP CONFERENCE ON ANTITHROMBOTIC AND THROMBOLYTIC THERAPY Las mujeres con pérdidas recurrentes de embarazos (3 ó más), o con antecedentes previos de preeclampsia severa o recurrente, retardo en el crecimiento intrauterino idiopático, abrupto placentae o con cualquier otra muerte intrauterina inexplicable deben estudiarse AAF y trombofilias hereditarias. Chest 2004;126;627-644

International Consensus Statement on an Update of the Classification Criteria for Definite Antiphospholipid Syndrome (APS), August 6, 2005 - Sydney, Australia Morbilidad Obstétrica A Una o más muertes inexplicables de un feto morfológicamente normal ( documentado por ultrasonografía o exámen directo del mismo) , de más de 10 semanas de gestación. B Uno o más nacimientos prematuros de un neonato morfológicamente normal de menos de 34 semanas de gestación , ya sea por eclampsia, preeclampsia severa o insuficiencia placentaria severa (placenta <10th percentilo y/o infartos placentarios afectando >20% de la placenta), o C Tres o más abortos espontáneos consecutivos de menos de 10 semanas de gestación, sin alteraciones maternas anatómicas, hormonales y con exclusión de alteraciones cromosómicas maternas y paternas Journal of Thrombosis and Haemostasis, Vol 3: 1–12, 2005.

SON ESTAS PACIENTES CON RESULTADOS PERINATALES ADVERSOS Y TROMBOFILIAS (+) CANDIDATAS A TERAPIA ANTITROMBOTICA?

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA ESTUDIOS CLINICOS PACIENTES TROMBOFILIAS NEGATIVAS Prevention of preeclampsia with heparin and antiplatelet drugs in women with renal disease. North RA et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995 Nov;35(4):357-62. Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women. Mello G et al. Hypertension. 2005 Jan; 45(1):86-91. Epub 2004 Nov 22.

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA ESTUDIO RETROSPECTIVO DE COHORTES PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL EN EL EMBARAZO Prevention of preeclampsia with heparin and antiplatelet drugs in women with renal disease. North RA et al. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995 Nov;35(4):357-62. SIN TRATAMIENTO AAS 75 mg/día (50 – 150) Heparina 10000 UI/día AAS 75 mg/día (50 – 150) ó Dipiridamol 400 mg/día (200 - 400) N° 76 27 44 PREECLAMPSIA 27.6% 25.9% 2.3% EDAD GESTACIONAL AL ´PARTO 29 (22 – 38) 35.4 (33 – 38.2) MORTALIDAD PERINATAL 11.7% 0%

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA ESTUDIO RANDOMIZADO OPEN - LABEL PACIENTES TROMBOFILIAS NEGATIVAS Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women. Mello G et al. Hypertension. 2005 Jan; 45(1):86-91. Epub 2004 Nov 22. Polimorfismo DD de la ECA aumenta la recurrencia de resultados perinatales adversos y de alteraciones en el flujo uteroplacentario en pacientes con antecedentes de preeclampsia, con TF negativas. ECA DD representa un marcador predictivo de muerte fetal*. * Angiotensin converting enzyme DD genotype, angiotensin type 1 receptor CC genotype, and hyperhomocysteinemia increase first-trimester fetal-loss susceptibility. Mello G et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000;11:657– 662.

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA ECA DD (+) Historia de preeclampsia TF negativas. HBPM Dalteparina 5000 UI/dia Resultado perinatal Presión sanguínea materna Flujo uteroplacentario

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA RESULTADOS PERINATALES VARIABLE GR CONTROL GR TRATADO P N=39 N=41 PREECLAMPSIA 11 (28.2%) 3 (7.3%) <0.01 PE INICIO TEMPRANO < 34 SEM 8 (20.5%) 1 (2.4%) RCIU 17 (43.6%) 4 (9.8%) <0.0007 RCIU INICIO TEMPRANO < 34 SEM 14 (35.9%) 2 (4.9%) <0.0005 EG AL PARTO 34 (28 – 37) 37 (33 - 39) <0.02 PESO AL NACER 2380 (1420 – 3150) 3080 (2550 - 3480) <0.001

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA Indices de resistencia de las arterias uterinas en las diferentes semanas del embarazo en mujeres con historia de preeclampsia. HBPM Control

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA Valores de presión arterial Sistólica (A) y Diastólica (B) en el periodo preconcepcional y durante la gestación en mujeres con historia de preeclampsia. Media ± SD. HBPM Control

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA Low-molecular-weight heparin lowers the recurrence rate of preeclampsia and restores the physiological vascular changes in angiotensin-converting enzyme DD women. Mello G et al. Hypertension. 2005 Jan; 45(1):86-91. Epub 2004 Nov 22. HBPM reduce la recurrencia de resultados clínicos adversos y determina patrones de flujo uteroplacentario y de presión sanguínea materna fisiológicos.

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS ESTUDIOS CLINICOS PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS Low-molecular-weight heparin combined with aspirin in pregnant women with thrombophilia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction: a preliminary study. Riyazi N et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1998 Sep;80(1):49-54. Recurrence rate of pre-eclampsia in women with thrombophilia influenced by low-molecular-weight heparin treatment? Kalk JJ et al.Neth J Med. 2004 Mar;62(3):83-7. Low-molecular-weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilias. Kupferminc MJ et al. Hypertens Pregnancy. 2001;20(1):35-44.

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA AUTOR N° TRATAMIENTO RECURRENCIA AAS HBPM PREECLAMPSIA RCIU OTROS (NE) Riyazi 1998 26 SI NE 38% 15% - Kupferminc 2001 33 Nadroparina ? 9.1% Kalk 2004 Enoxaparina 30% 3.8% ↓ N° PACIENTES RECURRENCIA DE PREECLAMPSIA SIMILAR A VALORES HISTÓRICOS

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS REVISIÓN COCHRANE PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS Heparina para las mujeres embarazadas con trombofilia adquirida o heredada. Walker MC, Ferguson SE, Allen VM La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 2 Existe muy poca investigación sobre la prevención de resultados obstétricos adversos en mujeres con trombofilia. La heparina, a través de su actividad antitrombótica, podría potencialmente mejorar los resultados perinatales en estos embarazos.

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS REVISIÓN COCHRANE PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS Heparina para las mujeres embarazadas con trombofilia adquirida o heredada. Walker MC, Ferguson SE, Allen VM La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 2 OBJETIVO Determinar en mujeres con una trombofilia si la heparina reducía la incidencia de los siguientes resultados perinatales : • nacimiento de mortinatos; • restricción del crecimiento intrauterino; • ruptura de placenta; • preeclampsia.

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS REVISIÓN COCHRANE PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS Heparina para las mujeres embarazadas con trombofilia adquirida o heredada. Walker MC, Ferguson SE, Allen VM La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 2 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicancias para la práctica No existe información proveniente de ensayos aleatorios que pueda tener influencia sobre la práctica actual. Implicancias para la investigación Se requiere que los estudios posteriores evalúen el efecto de la heparina sobre los resultados del embarazo para las mujeres con una trombofilia.

USO DE HEPARINA EN PREECLAMPSIA PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS REVISIÓN COCHRANE PACIENTES TROMBOFILIAS POSITIVAS ESTUDIOS EN MARCHA de Vries 2000 Low molecular weight heparin (FRagmin) in pregnant women with a history of Uteroplacental Insufficiency and Thrombophilia (The FRUIT study).. JIP de Vries, Division of Maternal-Fetal Medicine, University Hospital, Free University Amsterdam. Ongoing study Starting date of trial not provided. Rodgers 2000 Thrombophilia in Pregnancy Prophylaxis Study (TIPPS). Mark Rodgers, Ottawa General Hospital, 501 Smyth Road, Ottawa, Ontario Canada K1H 8L6. Ongoing study July 2000. Rodgers M.

COMENTARIOS FINALES “La administracion de Heparina en pacientes con Preeclampsia está relacionada con la asociacion de la misma a la presencia de Trombofilias”. LS Voto, 2006

COMENTARIOS FINALES “El arribo a los verdaderos misterios del origen de la preeclampsia es un camino que aún debemos transitar”. LS Voto, 2006

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION Prof. Dra. Liliana Voto