Consultoría estadística en un Instituto de Investigación Sanitaria Daniel Cuadras (Servei d’Assessoria Estadística) Núria Porta (Unidad Central en Investigación Clínica y Ensayos Clínicos-CAIBER) I Jornades de Consultoria Estadística i Software Barcelona, 27 de setembre de 2011

IDIBELL El Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) es un centro de investigación creado el año 2004, participado por el Hospital Universitario de Bellvitge (HUB), el Instituto Catalán de Oncología (ICO), la Universidad de Barcelona (UB), y el Instituto de Diagnóstico por la Imagen.

Plataformas IDIBELL Biobanco Estabulario Genómica Citómica Microscopia UCICEC Servicio Estadística

Servicio de Asesoría en Estadística

Introducción El Servicio de Asesoría en Estadística del IDIBELL se crea en julio de 2010, después de una reorganización interna de la Unidad de Biomarcadores y Susceptibilidad (UBS) del ICO. Su función es ofrecer soporte estadístico a todas las áreas de investigación del Biopol’H (IDIBELL, ICO, HUB, UB), con la posibilidad abierta de ofrecer servicios externos, realizar cursos, etc. La mayoría de clientes tienen como objetivo publicar un artículo, una comunicación a un congreso, un trabajo de investigación, una tesis doctoral... Gracias a la financiación parcial del Instituto de Salud Carlos III, el precio interno de este servicio es muy competitivo y razonable. Además, consultas cortas se resuelven gratuitamente. Consultas específicas de ensayos clínicos se derivan a Núria Porta, estadística de la UCICEC-CAIBER. Ambos servicios comparten instalaciones.

Organigrama Víctor Moreno Núria Porta (UCICEC) Daniel Cuadras Director Colaboradora Ensayos Clínicos Daniel Cuadras Técnico Bioestadístico Contacto con clientes de Ensayos Clínicos. Diseño, estadística y gestión de datos EC. Colaboración puntual análisis estadísticos diseños observacionales. Contacto con clientes generales. Realización de análisis estadísticos. Presentación de resultados. Contabilidad y facturación.

Tipos de servicios y tarifas 2011 Asesoría Interna: Consulta corta donde el trabajo principal lo ha realizado o realizará el propio investigador. Ejemplos: recomendar el camino a seguir, revisar lo que ya se ha hecho, realizar algún análisis simple, revisar la parte estadística de un artículo, calcular un tamaño muestral, etc. Precio: gratuito para el investigador (financiado por IDIBELL). Proyecto Interno: Trabajo completo que se realiza a partir de los datos proporcionados por el investigador, generando un informe detallado. Precio: se carga a la línea de coste IDIBELL del investigador, al precio interno de 17€/h. Proyecto Externo: Trabajo completo para clientes que no tienen línea de coste IDIBELL. Precio: Se factura a 50€/h para entidades públicas, y 85€/h para entidades privadas (+18% IVA en ambos casos).

Estudios observacionales Gran parte de las consultas y proyectos provenientes del HUB consisten en analizar datos clínicos relativos a pacientes ordinarios, que han seguido un tratamiento, han sido operados, etc. Los objetivos pueden ser muy diversos. Comparar grupos, encontrar relaciones entre variables, analizar la supervivencia, realizar clasificadores, etc. Normalmente, el número de pacientes en cada estudio es muy reducido, especialmente cuando se estratifica por subgrupos. En cambio, el número de variables acostumbra a ser muy grande, aunque sólo un subgrupo de ellas es de interés. Las técnicas estadísticas que se requieren son, en la mayor parte de los casos, estándar y sencillas. El obstáculo principal es el escaso tamaño muestral, y también que el investigador pueda interpretar los resultados. Casi siempre se usa SPSS por ser popular entre los médicos.

Estudios genéticos y biológicos La mayoría de las consultas y proyectos que provienen del ICO y de los investigadores biomédicos del propio IDIBELL, están relacionados con el análisis de datos genéticos o biológicos y su influencia en enfermedades como el cáncer. Estos datos requieren el uso de herramientas bioinformáticas avanzadas, así como una gran potencia computacional. El número de muestras por estudio puede ser también reducido, pero el problema principal es la gran dimensionalidad de los datos (se analizan simultáneamente miles de sondas o polimorfismos). Esto hace que controlar el False Discovery Rate sea primordial. Las técnicas estadísticas y bioinformáticas que se requieren son, en estos casos, novedosas y complejas; que requieren estar al día continuamente para aplicar los métodos más adecuados, y también adaptarse a las necesidades específicas desarrollando nuevos métodos o modificando los existentes. Se utiliza el software R con los paquetes pertinentes. Es necesario explicar con detalle el output a los investigadores para que puedan interpretarlo.

Tipos de análisis estadísticos Análisis de expresión genética de microarrays Estadística descriptiva Tests de comparación de medias Análisis de la supervivencia Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) Tablas de contingencia Regresión lineal Gráficos Análisis de tablas de concordancia Análisis de Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) Regresión logística Cálculo de tamaño muestral Bondad de ajuste Diseño de ensayos clínicos

Clientes Internos y Externos Diagnóstico por la Imagen HUB Servicio de Nefrología HUB Laboratorio de Oncología Molecular IDIBELL Curas Paliativas ICO Laboratorio de Genética Molecular IDIBELL Servicio de Pneumología HUB Unidad de Psiquiatría HUB Servicio de Anestesiología HUB Servicio de Traumatología HUB Servicio de Ginecología HUB Medicina Intensiva HUB Enfermedades Infecciosas HUB Laboratorio de Investigación Translacional ICO Unidad de Radiología HUB Laboratorio de Farmacocinética ICO Unidad de Microbiología IDIBELL Hematología Clínica ICO Programa Epigenética i Biología del Cáncer IDIBELL Endocrinología y Nutrición HUB Servicio de Angiología HUB Servicio de Anatomía Patológica HUB EXTERNOS Unidad de Anatomía y Embriología Humanas UB Escuela de Enfermería UB Servicio de Pneumología, Hospital Clínic Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Viladecans

Conclusiones y Perspectivas El Servicio de Asesoría en Estadística se ha consolidado como una herramienta útil, para toda la investigación del área de Bellvitge que requiere soporte estadístico. Se ha conseguido cubrir una demanda que hacía tiempo que existía, liberando al mismo tiempo de trabajo extra a otras personas o servicios. La mayor parte de los clientes están contentos con los servicios recibidos, y han regresado con otros proyectos o bien lo han recomendado a sus compañeros. El coste real del Servicio es escaso para el IDIBELL y para los investigadores internos, mientras que el beneficio en la calidad de la investigación ha sido muy grande. La demanda sigue creciendo, y podría ser factible ampliar el servicio, intentando cubrir las necesidades específicas. Para ello sería necesario aumentar la facturación para justificarlo. Se ofrecerán cursos de estadística para investigadores próximamente.

Unidad Central de Investigación Clínica y en Ensayos Clínicos (UCICEC-CAIBER)

Introducción El IDIBELL y sus centros sanitarios vinculados (HUB i ICO) disponían de infraestructuras y servicios de soporte para los ensayos clínicos, lo que ha permitido ser un referente para los promotores privados (industria, ejecución de ensayos clínicos), promover ensayos clínicos sin interés comercial gracias a ayudas provenientes de convocatorias públicas competitivas u otras fuentes. Especialmente en HUB  soporte no coordinado, no existía ‘ventanilla única’ para soporte global. HUB - Farmacia - Farmacología Clínica - Comité Ético de Investigación Clínica ICO - Unidad de Investigación Clínica IDIBELL - OTRI - Unidad de Ensayos Clínicos (HUB)

CAIBER Se decide crear una estructura global que incorpore y coordine las estructuras de apoyo que ya existían  aprovechar la creación por parte del Instituto de Salud Carlos III del CAIBER (Consorcio de Apoyo a la Investigación Biomédica en Red). Quién: Corporación (consorcio público estatal) Para qué: promover la salud y el bienestar de los ciudadanos Cómo: Generando conocimiento relevante que pueda ayudar a mejorar la práctica clínica y las políticas sanitarias, a través de la implementación de Ensayos Clínicos Cooperativos Contribuyendo a la traslación del conocimiento generado a la práctica clínica diaria

CAIBER

UCICEC-CAIBER

Estructura UCICEC-CAIBER IDIBELL GIC Idea, propuesta Coordinación Unidades Metodología/estadística Documentación/archivo Monitorización/seguimiento Soporte a la ejecución (UAC) Farmacia Administración /gestión económica Ensayo con Financiación, ejecución Comité ético de Investigación clínica Soporte a la gestión IDIBELL – USR/OTRI- GIC: grupo de investigación clínica (investigador ICO/HUB) Personal CAIBER: metodólogo/gestor proyectos, bioestadística/gestión datos, monitor, administrativa (ENERO 2010)

Ensayos con soporte activo (16) Servicio de Enfermedades Infecciosas HUB Prevención convulsiones en meningitis neumocócica Pruebas diagnósticas para tuberculosis Comparación pautas antibiótico largas-cortas en infección estafilococia. Curas Paliativas ICO Ratio conversión adecuado de metadona intravenosa a oral para evitar toxicidad. Servicio de Neumología HUB Impacto de la ventilación no invasiva precoz en la ELA Servicio Aparato digestivo HUB Técnicas para mejorar la calidad visual de la endoscopia urgente Servicio de Anestesiología HUB Reducción en los requerimientos sanguíneos en la cirugía del trasplante hepático. Reducción del dolor en miembro fantasma. Servicio de Cardiología HUB Efecto de omeprazol o ranitidina sobre la inhibición plaquetar inducida por clopidogrel Servicio de Cirugía maxilofacial i oral HUB Efecto protector de la toxina botulínica para los efectos de la radioterapia Servicio endocrinología y nutrición HUB Eficacia cirugía bariátrica en el tratamiento de la DMII en obesos grado I. Unidad de Psiquiatría HUB Efecto Terapia Electro-convulsiva en la prevención de recidivas en el Trastorno Depresivo Mayor. Hospital de Viladecans HV Influencia de la flora intestinal en la respuesta al tratamiento del estreñimiento crónico Eficacia analgésica en la cirugía anorectal benigna. Laboratorio de enfermedades neurometabólicas IDIBELL Validación de biomarcadores en la Adrenomieloneuropatía (AMN) Servicio de Neurología (HUB) Monitorización de niveles plasmáticos en Estatus Epilépticos Refractarios

Tipos de soporte estadístico/GD Diseño: desarrollo idea/propuesta, redacción memoria/protocolo Elección del diseño Aleatorización y enmascaramiento Definición variables principales Métodos estadísticos Cálculo del tamaño muestral Poblaciones de análisis … Gestión de datos Diseño/creación de la base de datos Supervisión desarrollo eCRD (plataforma web) Procesos de validación y cierre. Estadística Plan de análisis estadístico Análisis intermedio Programación estadística Informe estadístico final

Diseño Tipo de diseños: Aleatorizados de grupos paralelos (14) Exploratorio (2) Superioridad (9) No-inferioridad (3) Piloto de un brazo (1) Cross-over (1) Centros Unicéntricos (5) Multicéntricos (11) Tamaño muestral Mín 20 - Max 870 pacientes <100 pacs (6), 100-200 (9), >200 (1) Endpoint principal Porcentajes: éxito, respuesta terapéutica sí/no (12) Variables continuas (3) Curvas de supervivencia (1) Técnicas estadísticas Comparación grupos  análisis principal Estimación de efecto Modelos de regresión  análisis secundario

Gestión de datos Unicéntricos: recomendación CRD en papel Definición CRD Diseño BD Creación BD (ACESS) Validación BD (generación de queries) Cierre Multicéntricos: recomendación CRD electrónico (5+1) Soporte contratación externa (tecnología) OpenClínica Implementación específica Supervisión desarrollo y evolución estudio Interacción con usuarios y proveedor Diseño y validación BD.

Grupo funcional BE/GD - CAIBER El personal contratado por CAIBER para la Bioestadística (BE) y/o Gestión de datos (GD) depende del Grupo Funcional BE/GD CAIBER coordinado por Ferran Torres y José Ríos, del USEM H.Clínic El objetivo del grupo es generar unas inercias de trabajo parecidas para todas las UCICECS (dentro de las diferencias específicas de cada centro). Actividad primer año creación (febrero 2011): Creación/organización grupo funcional (febrero 2011) Creación/organización grupos de trabajo Elaboración objetivos principales/ secundarios: Elaboración PNTs comunes: existe gran variabilidad del perfil del estadístico que trabaj en un hospital Formación ¡¡¡Compartir conocimiento, experiencias y dudas!!!

Conclusiones y Perspectivas La UCICEC ha dado soporte en el diseño y desarrollo de proyectos en las últimas convocatorias competitivas, con un impacto relevante en la calidad de las propuestas, y en los resultados obtenidos (AES2010, MSPSI2010, Intramural CAIBER 2010, AES2011) Gran valoración de los investigadores de la aportación estadística/metodológica a sus proyectos: la necesidad de soporte estadístico en el HUB era real. Cambio de actitud: el investigador demanda ayuda desde el inicio (desarrollo de una idea), y no solo para “dar una n”. Actividad hasta ahora centrada en las fases de diseño y puesta en marcha, aunque con previsión de evolucionar con los proyectos e implicarse en todas las fases de un ensayo clínico. La generación de nuevos proyectos es constante.

UCICEC-IDIBELL y SAE

Gracias por su atención!!!