Terapia combinada en DM 2 Criterios de control y bases del tratamiento de la DM2 Dr. Javier Lafita Servicio de Endocrinología Hospital de Navarra

Prevalencia de Diabetes Mellitus en Navarra Riesgo Vascular en Navarra (RVN). Viñes JJ, Guembe MJ, González Diego P, Amézqueta C, Sobejano I, Grijalba A, Moreno C, Serrano M.Pamplona: Gobierno de Navarra, Anales del Sistema Sanitario de Navarra,2008; Monografía nº 4: 1-117.

Retinopatía Diabética Complicaciones de la diabetes El 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones en el momento del diagnóstico Ictus Retinopatía Diabética Incremento mortalidad 2 – 4 veces por enfermedad CV y ACV5 Primera causa de ceguera en adultos1,2 Enfermedad Coronaria Nefropatía Diabética 8/10 individuos con diabetes muere por enfermedad CV6 Primera causa de insuficiencia renal terminal3,4 Vasculopatia periférica Neuropatía Diabética 2 a 4 veces aumento de la mortalidad cardiovascular y de ictus Primera causa de amputación no traumática de EEII7,8 1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

UKPDS Diabetes Tipo 2. . . Una Enfermedad Progresiva Efecto del Tratamiento sobre la HbA1c Valores de la mediana (7.0% vs. 7.9%) 8.7% 9 Convencional Intensivo 8.4% 8.1% 8 7.5% Acción de la ADA 7.4% Mediana de HbA1c (%) 7 6.6% Objetivo de la ADA 6 6.2% límite alto del rango normal 3 6 9 12 15 Años desde la randomización Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.

UKPDS 33. Control intensivo con sulfonilureas y/o insulina vs UKPDS 33. Control intensivo con sulfonilureas y/o insulina vs. tratamiento convencional Evento RR Log Rank (p) Cualquier end-point 0,88 (0,79 – 0,99) 0,029 Muerte secundaria a diabetes 0,90 (0,73 – 1,11) 0,34 Mortalidad global 0,94 (0,80 – 1,10) 0,44 IAM 0,84 (0,71 – 1,00) 0,052 Ictus 1,11 (0,81 – 1,51) 0,52 Amputación o muerte por PVD 0,65 (0,36 – 1,18) 0,15 Microvascular 0,75 (0,60 – 0,93) 0,0099 Lancet 1998; 352: 837–53

(UKPDS 35): prospective observational study Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study BMJ 2000;321;405-412

Objetivo para HbA1c : Recomendaciones de las guías IDF (Región Oeste del Pacífico)7 HbA1c  6.5% CDA (Canadá)4 HbA1c  7% Australia8 HbA1c  7% NICE (UK)5 HbA1c 6.5–7.5% ADA (US)1 HbA1c < 7% IDF (Mundial)3 HbA1c < 6.5% AACE (US)2 HbA1c 6.5% ALAD (Latino América)6 HbA1c < 6–7% Las guías recomiendan mantener las cifras de HbA1c lo más próximas posible a la normalidad manteniendo el perfil de seguridad 1ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf 3IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167. 7Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8NSW Health Department, 1996.

UKPDS: 10 años de seguimiento Mediana: 8,5 (7,3 – 9,7) HbA1c Mediana: 8 (6,9 – 9,4) Mediana: 7,9 (6,8 – 9,2) Años N.Eng.J.Med 2008; 359: 1577 - 1589

UKPDS – 10 años después NEJM 2008; 359:1577 - 1589

UKPDS – 10 años después

Medias de HbA1c, según el tiempo de evolución (Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006) Año: p = 0,01 Evolución: p < 0,001 Interacción: p= 0,065

Medias de HbA1c, según tipo de tratamiento (Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006) Año: p = 0,018 Tratamiento: p < 0,001 Interacción: p= n.s.

Conclusiones: - El control de la diabetes tipo 2 presenta un empeoramiento progresivo, a lo largo de la evolución, lo que obliga a escalonar correctamente el tratamiento - Una mediana de glucemia de 201 (163 – 247) vs 222 (180 – 264), durante 15 años, consigue una reducción de complicaciones microangiopáticas del 7 al 40%. Seguido de un periodo de 8 años con mediana similar de glucemia de 205 (166 – 254), el grupo de control intensivo desde el diagnóstico presenta una menor mortalidad y disminución de algunas complicaciones macrovasculares, lo que de nuevo confirma la memoria glucémica

Position statement of the ADA and A.C.C. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J.A.C.C. 2009; 53: 298 - 304

Position statement of the ADA and A.C.C. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J.A.C.C. 2009; 53: 298 - 304

Conclusiones ADA – ACC 2009 Puede mantenerse el objetivo de control de HbA1c < 7% o inferior en pacientes: con corta evolución de la diabetes, larga esperanza de vida, y sin enfermedad cardiovascular significativa. El objetivo debe ser menos estricto en pacientes con historia de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares avanzadas o patologías asociadas que lo contraindiquen. Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192 J.A.C.C. 2009; 53: 298 - 304

¿De qué fármacos disponemos para el tratamiento oral de la diabetes?

Historia Natural de la Diabetes Tipo 2 Glucosa en Plasma 100 200 150 300 250 350 Glucosa post-prandial mg/dl Glucosa en ayunas Riesgo de Diabetes Disfunción de la célula- En comparación al valor normal Resistencia a la Insulina 200 % Nivel de Insulina 100 Función de la célula  -10 -5 5 10 15 20 25 30 Años Adaptado de R.M. Bergenstal, International Diabetes Centre

Músculo y tejido adiposo Principales lugares donde actúan los grupos de antidiabéticos orales Páncreas Secreción insuficiente de insulina Sulfonilureas Meglitinidas Músculo y tejido adiposo Inhibidores de la DPP-4 Análogos de GLP-1 Hígado ↓Glucemia Producción hepática excesiva de glucosa Resistencia a la insulina Intestino Biguanidas TZD TZD Biguanidas Inhibidores de la DPP-4 Análogos de GLP-1 Inhibidores de la α-glucosidasa Absorción de glucosa Biguanidas DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; TZD=tiazolidindionas. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.

Importancia de la antropometría en el desarrollo de la Diabetes tipo 2 Masa grasa similar Diabetes No Diabetes Finnish Diabetes Prevention Study Group 2001 Diabetes Prevencion Program Research Group 2002

Metformina Mecanismo de acción: Activación de la AMP protein-quinasa; estímulo de la tirosina-quinasa del la subunidad β del receptor de insulina y del factor del crecimiento epidérmico intracelular. Incremento de los trasportadores de glucosa en fibroblasto

UKPDS – 10 años después Metformina NEJM 2008; 359:1577 - 1589

Metformina Clinica: Disminución de la producción hepática de glucosa y mejoría, probablemente indirecta, de la captación de glucosa. Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 1,5 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, puede asociarse con el resto de fármacos Contraindicaciones: - IRC (ClCr < 30) - ¿IC?, ¿Respìratoria? o Hepática graves - Edad > 80 años Efectos secundarios: Digestivos (intolerancia total 5%) Vigilar niveles de vitamina B12 ¿Acidosis láctica ? Endocrinología. H. de Navarra

Glitazonas: Mecanismo de acción Receptores PPAR-γ Endocrinología. H. de Navarra

Glitazonas: Mecanismo de acción TNF  Ac. Grasos Libres  PPARg Resistina  Leptina  Angiotensina II  Adiponectina  PAI-1  Endocrinología. H. de Navarra

Glitazonas Clinica: Potencian el almacenamiento de triglicéridos y lipogenesis Mejoran la utilización de la glucosa Incrementan el peso Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Rara hipoglucemia Recomendación: Tratamiento asociado a Metformina, cuando ésta fracasa o en lugar de Metformina si intolerancia; sóla o asociada a secretagogos. No recomendada su utilización con insulina Contraindicaciones: - Insuficiencia cardiaca grado I o superior - Rosiglitazona no seguridad en C. Isquémica probada - Hipertransaminasemia > 2,5 LAN Efectos secundarios: Edemas e Insuficiencia Cardiaca Anemia ¿Cardiopatía isquémica? Osteoporosis Endocrinología. H. de Navarra

NEJM 2007; 356: 2457 - 2471

Metaanálisis Rosiglitazona y Riesgo Vascular NEJM 2007; 356: 2457 - 2471

RECORD: Kaplan-Meier análisis de objetivos secundarios RECORD: Kaplan-Meier análisis de objetivos secundarios. Interim analisys 7 6 5 4 3 2 1 12 24 36 48 60 Incidencia acumulada (%) Infarto agudo de miocardio (Adjudicado) Rosiglitazona Control Meses 7 6 5 4 3 2 1 12 24 36 48 60 Incidencia acumulada (%) Insuficiencia cardiaca congestiva (Adjudicado) Rosiglitazona Control Meses NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS > Con RSG; descrito en ficha técnica Home PD, et al. N Engl J Med. 2007 Jul 5;357(1):28-38.

Lancet 2005; 366: 1279 - 1289

Prevención cardiovascular con Pioglitazona PROACTIVE study. Lancet 2005; 366: 1279 - 1289

Prevención cardiovascular con Pioglitazona PROACTIVE study. Lancet 2005; 366: 1279 - 1289

Mecanismo de acción de Sulfonilureas y Glinidas

Sulfonilureas Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina Endocrinología. H. de Navarra Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia. Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a insulina Contraindicaciones: - Insuficiencia renal - Alergia a Sulfamidas Efectos secundarios: Hipoglucemias Aumento de peso Algunas pueden afectar el precondicionamiento cardiaco

UKPDS – 10 años después NEJM 2008; 359:1577 - 1589

Estudio ADVANCE – Resultados NEJM 2008; 358:2560 - 2572

Glinidas: Repaglinida y Nateglinida Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina, incluida la precoz Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia (No Nateglinida). Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a Insulina. Repaglinida: utilizable en insuficiencia renal moderada Contraindicaciones: - No asociar a fibratos por riesgo de hipoglucemia Efectos secundarios: Hipoglucemias (menos intensas en algunos trabajos) Endocrinología. H. de Navarra