Prof Dr. Juan Ricardo Cortés 2015 ENFERMEDADES DEL HÍGADO Y VÍAS BILIARES: EXPLORACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA Prof Dr. Juan Ricardo Cortés 2015

FUNCIÓN METABÓLICA DEL HÍGADO PROTEÍNAS El hígado es el principal sitio de metabolismo de los aminoácidos. Albúmina (15% de la síntesis proteica total): vida media 20 días: función - mantenimiento Pr oncótica total no en lesión - vehículo de transporte hepática aguda. Factores de coagulación: todos, excepto el factor VIII y el de von Willebrand, se producen en el hígado. Tienen una corta vida media por lo que en lesiones hepáticas agudas. El hígado también produce: - Colinesterasa plasmática: hidroliza succinilcolina, ésteres ... - Inhibidores de proteasas (antitrombina III, ...), proteínas de transporte (transferrina, haptoglobina y ceruloplasmina), complemento, proteína C-reactiva y amiloide A sérico.

CARBOHIDRATOS La concentración de glucosa en la sangre determinará si el hígado es productor o utilizador de la misma siendo el responsable de la formación, almacenamiento (glucógeno) y liberación de la GLUCOSA. Si los carbohidratos PRODUCCIÓN DE GLUCOSA glucógeno hepático GLUCOSA - + Glg sintetasa Glg fosforilasa ayuno 24 h Agotamiento de Glucog gluconeogénesis por ejercicio

LÍPIDOS Los lípidos llegan al hígado a través de la linfa y sangre como Qm. Para oxidar los ácidos grasos, éstos se convierten en Acetil Co-A, que luego se oxida a través del ciclo del ácido cítrico para producir ATP. Los ácidos grasos se esterifican con glicerol en el hígado para formar triglicéridos, que se incorporan a las lipoproteínas, sobre todo a las de muy baja densidad (VLDL). El factor principal que afecta a la producción de VLDL es la cantidad de ácidos grasos libres que llegan al hígado.

BILIRRUBINA Con la degradación de la unidad Hemo de los hematíes se generan 300 mg diarios de bilirrubina, que unida a la albúmina llega al hepatocito donde se conjuga con el ácido glucorónico (glucoronoconjugación) y se elimina por la bilis al tracto digestivo. Una pequeña parte de bilirrubina regresa al plasma por reabsorción de la bilis (circulación enterohepática), aunque ante necrosis hepática esta bilirrubina conjugada puede elevarse considerablemente. 300 mg/d

BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS El hígado es el lugar donde tienen lugar la mayor parte de los procesos de biotransformación que afectan a fármacos, hormonas, toxinas y también a los productos endógenos. El proceso fundamental de biotransformación consiste en la inactivación mediante la conversión de productos liposolubles en hidrosolubles y también en favorecer su eliminación en un medio líquido (orina, bilis). Dos reacciones son las encargadas de esta transformación: fase I : con reacciones de oxidación/reducción y catalización por el sistema del citocromo- P450. Los barbitúricos y las benzodiacepinas se inactivan por esta vía. fase II: con reacciones de conjugación que dan productos más hidrosolubles e inactivos. El conjugado más frecuente es el ácido glucurónico catalizado por la UDP-glucoronil transferasa.

FORMACIÓN DE BILIS La bilis elimina muchas sustancias endógenas y exógenas del hígado, a la vez que cumple una importante función como líquido digestivo. La bilis se forma en el hepatocito y después se modifica en su trayectoria por la vesícula biliar mediante reabsorción y secreción de electrolitos y agua. Por ello, las sales biliares, colesterol y fosfolípidos se concentran en forma importante en la vesícula biliar.

FUNCIÓN HEMATOLÓGICA El hígado tiene actividad eritropoyética entre la 9ª-24ª semana de gestación hasta dos meses después del nacimiento. Los pacientes con porfirias hepáticas agudas tienen un defecto de la síntesis del hemo hepático y se puede exacerbar su enfermedad por barbitúricos, benzodiacepinas, ketamina, halotano, etc.

POR TANTO LAS HEPATOPATÍAS PRODUCEN IMPORTANTES ANOMALÍAS ENDOCRINAS FUNCIÓN HUMORAL El hígado participa en la biotransformación de muchas hormonas: - degrada el 50% de la insulina segregada por el páncreas . - la tiroxina (T4) se convierte en triyodotironina (T3) en el hígado. - inactiva la aldosterona, los estrógenos , los andrógenos y la ADH. POR TANTO LAS HEPATOPATÍAS PRODUCEN IMPORTANTES ANOMALÍAS ENDOCRINAS

EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN HEPÁTICA EVALUACIÓN CLÍNICA - Debe incluir una historia y exploración física completa. Atención a la ingestión de fármacos y alcohol, exposición a agentes químicos y/o tóxicos, antecedentes familiares de hepatopatías, ictericia, prurito, dolor abdominal y alteración en el color de heces u orina. PRUEBAS DE LABORATORIO I. Transaminasas II. Fosfatasa alcalina III. Albúmina sérica y factores de la coagulación IV. Bilirrubina sérica V. Función de transporte VI. Técnicas Radiológicas VII. Anticuerpos

ENZIMAS HEPÁTICAS: DISTRIBUCIÓN SUBCELULAR GOT y GPT: citoplasma y mitocondria FAL: membrana sinusoides, venas central y periportal GGT: membrana canalículo biliar, ductus periportales

TRANSAMINASAS La elevación de aspartato aminotranferasa (AST o GOT) y la alanín aminotranferasa (ALT o GPT), sugiere lesión hepatocelular. Las concentraciones normales de AST y ALT son < de 35-45 unidades/L El grado de elevación : - orienta sobre la agudeza y gravedad de la lesión - no tipifica la función hepática ni su pronóstico - elevaciones marcadas son mejor indicador de lesión aguda que de procesos crónicos.

VIDA MEDIA ENZIMAS HEPÁTICAS GPT 47 horas GOT 17 horas FAL 9 días GGT 4 días

ENZIMAS HEPÁTICAS: ¿CÓMO SE LIBERAN? Alteraciones permeabilidad membranas por lesión celular de hepatocito (AST y ALT) Incremento síntesis en enfermedades hepáticas: FAL y GGT

ENFERMEDADES HEPÁTICAS Lesión hepatocelular: lesión del hepatocito Transaminasas Colestasis: lesión canalículo biliar FAL y GGT

FOSFATASA ALCALINA La actividad normal de la FA sérica es de 25-85 UI/L. Las concentraciones más elevadas indican colestasis intrahepática u obstrucción biliar. El de gamma GT + marcado de FA enf. Hepatobiliar. La FA también aumenta en suero embarazo enf. Óseas (Paget, Mx…).

FOSFATASA ALCALINA Distribución tisular: Hueso, hígado, riñón, intestino y placenta Enzima de membrana Función metabólica: Transporte lípidos en intestino Calcificación ósea

ALBÚMINA SÉRICA Y FACTORES DE COAGULACIÓN La concentración normal de la albúmina en el suero es de 3.5 a 5.5 g/dL. Su vida 1/2 es de 20 días con lo que resulta ser útil como indicador de enf. hepática crónica pudiendo ser normal en la enfermedad aguda. Las vidas 1/2 de los factores de la coagulación son más cortas (4-6h el factor VII) por lo resultan muy útiles en la valoración de la enf. aguda. La mejor estimación de la función hepática: TIEMPO DE PROTROMBINA Las prolongaciones del TP > de 3-4 seg (± INR>1.5) son significativas. Sólo se precisa un 20-30% de actividad del factor normal para la coagulación adecuada; así prolongaciones TP = enf. hepática grave. Si no se corrigen con vit K parenteral indican enf. hepática muy intensa. Fibrinógeno, protrombina y fact. V, VII y X

PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Patrón electroforético Proteína Función principal Albúmina Pr. Oncótica Unión Ca, bili, horm. Alfa-1 globulinas Antitripsina Inhibe enzimas prot. Alfa-2 globulinas Haptoglobinas Ceruloplasmina Protrombina Unión Hb Transporte Cu Proenzima trombina Beta-1 globulinas Fibrinógeno Transferrina Factor I Transporte Fe Beta-2 globulinas Glicoproteínas Gamma globulinas Inmunoglobulinas Anticuerpos

FUNCIÓN DE TRANSPORTE Las alteraciones en la función de transporte del hepatocito producen de FA plasmática. Como la placenta, el hueso y el intestino también contribuyen a la actividad de la FA, para discriminar la procedencia del aumento de la enzima se determina simultáneamente la 5´- nucleotidasa y/o de la gamma-GT.

UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HEPÁTICAS Diagnóstico Cronicidad Severidad Monitorización Pronóstico Transaminasas ALP y GGT Albúmina Tiempo de protrombina

FÁRMACOS Y TOXINAS QUE PROVOCAN DAÑO HEPÁTICO Antibióticos: Tetraciclinas, Penicilinas, Sulfamidas Anestésicos Inmunosupresores: Metrotexato, azatioprina Toxinas alimenticias: aflatoxinas, hongos Esteroides Psicotropos Disolventes orgánicos Analgésicos Anticonvulsivantes

HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA Transas < 330 U/L Indice AST/ALT > 2 FAL > 5 veces límite superior GGT enzima inducible por otras drogas Hemograma:  VCM Tº protrombina y albúmina Otras alteraciones: ácido úrico, TG, glucemia, fósforo

HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNE Tipo 1: Anticuerpos: - ANA: 50-80% - ASMA: 50-70% (severidad) - AMA: 20% - ASGPR: 80% (recidiva)  Transas  IgG Otras enf. autoinmunes

HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNE Tipo 2: tipo 1 pero ANA y ASMA (-) anti-LKM (+)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON CIRROSIS BILIAR PRIMARIA ANCA: (-) cirrosis biliar primaria (+) 50% hepatitis autoinmune Título AMA: > 1/160 cirrosis biliar primaria < 1/160 hepatitis autoinmune

ICTERICIA

DEFINICIONES Ictericia: es la coloracion amarillenta de piel, mucosas y escleras. Es detectada cuando los niveles plasmaticos son mayores a 2.5 – 3 mg/dl. (VN<1 mg/dl; bilirrubina conjugada VN <0.4mg/dl) Pseudoictericia: Coloración amarilla de la piel que no se debe a hiperbilirrubinemia. Exceso de consumo de β carotenos. Hiperbilirrubinemia subclinica: se define por valores de bilirrubina 1 – 2 mg/dl.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA Globina Se forman diariamente 250 - 300 mg de bilirrubina 80% proviene de GR, el restante 20% proviene de otras hemoproteinas (mioglobinas, citocromos) Hb Biliverdina reductasa Hem + Fe3 Biliverdina Bilirrubina Contrastes radiológicos y fármacos (sulfonamidas, ampicilina, salicilatos, fenilbutazona, furosemida) pueden desplazar a la bilirrubina de su unión con la albúmina y facilitar su difusión a los tejidos. Bilirrubina - Albumina

CLASIFICACIÓN

ICTERICIA PREHEPÁTICA Hemolisis Eritropoyesis Ineficaz Reabsorción de Grandes Hematomas

ICTERICIA POR HEMOLISIS Bilirrubina total Normal o aumentada Bilirrubina conjugada Bilirrubina no conjugada Aumentada Urobilinogeno en orina Aumentado Bilirrubina en orina Normal Albumina Globulina Transaminasas hepáticas FAL LDH Aumentada si hay hemolisis APP Se Produce cuando se supera la capacidad hepática de captación y conjugación, produciendo hiperbilirrubinemia a predominio no conjugada. Asociada a anemia, reticulocitosis, hipersideremia, disminución de haptoglobina y de la vida media eritrocitaria

ERITROPOYESIS INEFICAZ Hay destrucción de precursores eritrocitarios intramedulares Se presenta con anemia y aumento en la sideremia No presenta disminución en la vida media eritrocitaria

Alteracion metab. y excr. ICTERICIA HEPÁTICA Alteracion metab. y excr. Deficit en la captacion Alteracion en la conjugacion Deficit de excrecion canalicular Lesion hepatocelular Hepatitis infecciosa Hepatitis toxica Cirrosis

Crigler-Najjar tipo I Crigler - Najjar tipo II Enfermedad de Gilbert Sd. De Dubin- Johnson Sd. De Rotor Incidencia Muy raro Raro 2 – 7% de la poblacion Herencia Ar AR Defecto bioquimico No actividad UDP-GT Menor act. UDP-GT Menor act, GT. Defecto captacion aniones No actividad cMOAT Alteracion excrecion con almacenamiento bilirr. Bilirrubina > 20 mg/dl NO conjugada 10 – 20 mg/dl NO conjugada 2 – 5 mg/dl NO conjugada 2 – 5 mg/dl CONJUGADA 2 – 5 mg/dl CONJUGADA Modificadores Dism. Con fenobarbital Dism. Con fenobarbital. Aumenta con ayuno o ac. Nicotinico Aum. Con estrogenos Bx hepatica Normal Pigmento en hepatocitos centrolob. Bilis Menor bilirr. (no conj) Poca bilirr (monoglucuronato) Aum. Monoglucuronato Coproporfirinas en orina Coproporfirina I > III Coproporf. Totales aumentadas Aumento isomero I Pronostico Malo Bueno Tratamiento Transplante Fenobarbital Innecesario innecesario

LESION HEPATOCELULAR Hepatitis toxica: Hepatitis infecciosa: Ictericia hepatocelular aguda Ictericia hepatocelular cronica Bilirrubina total Aumentada Bilirrubina conjugada Bilirrubina no conjugada Urobilinogeno en orina Aumentado Bilirrubina en orina Albumina Normal Disminuida Globulina Transaminasas hepáticas Aumentadas FAL >3 veces el valor normal LDH Prueba de BSF APP Bajo Hepatitis toxica: por fcos. Clorpromazina, eritromicina, sulfamidas, sulfonilureas, AINES, anticonceptivos orales. alcoholica Hepatitis infecciosa: Viral

Colestasis Intrahepaticas extrahepaticas No Obstructivas Obstructivas impedimento total o parcial para la llegada de bilis al duodeno Intrahepaticas No Obstructivas Farmacos Sepsis Embarazo Post Qx Sarcoidosis Linfona Colestasis recurrente benigna ICC Obstructivas CBP CEP Sarcoidosis hepatica TBC hepatica MTS Abscesos hepaticos Poliquistosis hep Enf de Caroli Fibrosis quistica extrahepaticas *Benignas: Coledocolitiasis Colecistitis ag. (mirizzi) Colangitis Pancreatitis ag. y cr. Hidatidosis Distomatosis Ascariasis Enf. Duodenales( ulcera peptica, diverticulitis, crohn) *Malignas Adenocarcinoma de pancreas Colangio carcinoma Ampuloma Linfoma - MTS

ENFOQUE CLÍNICO

En la actualidad es posible realizar el diagnóstico etiológico de certeza en más del 90% de los casos. Para ello es necesario relacionar: a) Anamnesis; b) Examen físico; c) Laboratorio d) Métodos por imágenes no invasivos e) Estudios invasivos y endoscópicos.

ANAMENSIS AHF: para enf. Hereditarias. Colestasis recurrente benigna Exposicion y contacto: viajes. Factores de riesgo para hepatitis virales. Transfusiones sanguineas, hemodialisis, trabajador en salud y lbt. Tatuajes Habitos toxicos: alcohol Farmacos: Paracetamol, rifampicina, novobiocina, fenotiazinas, trimetroprimsulfametoxazol, estolato de eritromicina, AINES, esteroides andrógenos y anticonceptivos orales, isoniacida, alfametildopa. Edad: hepatitis viral es frecuente en niños, leptospirosis en niños y jóvenes, obstrucción biliar de origen maligno en pacientes mayores. Sexo: importante en algunas enfermedades como por ejemplo colangitis esclerosante primaria que predomina en hombres mientras que la coledocolitiasis y cirrosis biliar primaria predominan en mujeres.

EXAMEN FISICO Valoracion del estado general Tº, TA, FC, FR, Peso., IMC Estado del sensorio Encefalopatia Piel Ictericia, hiperpigmentacion, lesiones por racado, equimosis, xantelasmas Eritema Nodoso TBC, sarcoidosis, sífilis Signos de cronicidad Edemas, ascitis, circulacion colateral Evidencia de alcoholismo Hipertrofia parotidea, spiders, atrofia testicular, contratura de dupuytren, polinerupatia, eritema palmar Hepatomegalia dolorosa Hep. Aguda viral, alcoholica. Sd. Budd chiari Higado nodular cirrosis Vesicula palpable indolora(signo de Curivoisier - Terrier) Ca. Cabeza de páncreas Vesicula palpable no dolorosa Colecistitis Examen CV IC, valvulopatias, ingurgitación yugular Adenopatías Sarcoidosis, linfoma Examen ocular Anillo de kayser fleischer Auscultacion hepatica Soplos (tu. Vasculares) Frote (Perihepatitis, abscesos, posterior a Bx)

LABORATORIO Citologico: Hepatograma: Hb ,Hto, indices eritrocitarios (anemias, cirrosis, eritropoyesis ineficaz) Gb: luecocitosis (proc. Infecciosos). Con neutrofilia es un hallazgo habitual en hepatitis alcoholica Leucopenia. Sind. mononucleosiforme. Eosinofilia Hepatograma: Bilirrubina total, directa e indirecta GOT y GPT: su elevacion indica daño hepatocelular. >10 veces el VN son tipicos de hep toxicas o viricas. Cociente GOT/GPT >2 pensar en hepatitis etilica FAL y GGT: marcado aumento en colestasis. LDH: su elevacion en un pte icterico sugiere hemolisis. 5-NUCLEOTIDASA APP: descenso por deficit de vitamina K o incapacidad de sintesis del higado. Prueba de Koller Proteinograma: descenso de albumina ( funcion hepatocelular) aumento de α2 globulinas (hepatonecrosis) hipoalbuminemia + hipergammaglobulinemia policlonal (cirrosis)

Otros estudios de laboratorio: Haptoglobina. Ferremia, transferrina, indice sat. Trasnferrina, ferritina, reticulocitos. Coombs Ceruloplasmina, cobre en suero y orina. α1- antitripsina Marcadores tumorales: αFP; ACE y CA 19.9 Serologias: Hepatitis virales. VEB. Inmunologia: AC anti nucleares (ANA), Anti mitocondrial(AMA), Anti musculo liso (ASMA), anti microsomas de higado y riñon (LKM1)

METODOS POR IMÁGENES ECOGRAFIA: Es el estudio inicial en todo paciente con ictericia. Detecta dilatación de la vía biliar en >95% de los casos de col estasis obstructiva extrahepática, detecta el lugar en el 80% y su causa en un 40% de los casos Causa de falsos negativos: obstrucción parcial, cirrosis, colangitis esclerosante: la fibrosis impide la dilatación. Hallazgos posibles en la ecografía de un pte ictérico Alteración hepática difusa o focal Lesiones solidas o de contenido liquido Dilatación de la vía biliar extrahepática Colelitiasis Engrosamiento de pared vesicular Distensión vesicular Coledocolitiasis Lesiones en cabeza de páncreas

Colangiopancreatografia por RM Gammagrafia TAC Permite descubrir dilatación biliar en >95% de los casos. Superior a ecografía para localizar obstrucción y su causa. Aunque con menor sensibilidad para detectar enf. Litiasica, ya que solo detecta las cálcicas. CPRE Permite la visualización directa del árbol biliar. 95% S y E en el dx de obstrucc. biliar Útil en sospecha de litiasis, permite su extracción. Determina mejor que la eco y la TAC la obstrucción extrahepática de vía biliar. 90% S Desventajas: Más cara, invasiva. Riesgos: Mortalidad: 0.2 % Pancreatitis: 3 % Hemorragia Colangitis CTPH Ecoendoscopia. Colangiopancreatografia por RM Gammagrafia

METODOS INVASIVOS Biopsia Hepatica Laparoscopia Laparotomia

ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS

Historia clinica + examen fisico + laboratorio+/- ecografia Hiperbilirrubinemia aislada Hiperbilirrubinemia + datos de hepatopatia Aumento bilirr. No conjugada Aumento bilirr. Conjugada Enf Hepatocelular Enf Colestasica Hemolisis/ eritropoyesis ineficaz Laboratorio/ ¿Biopsia? ¿Dilatacion Via Biliar? Enf. De Gilbert Sind. De Crigler - Najjar Diagnostico No Si Sind. De Rotor TC Ecoendoscopia Colangio - RM Sind. De Dubin - Johnson

Ictericia Hepatocelular Ictericia Colestasica Clinica Mal estado general. Anorexia Prurito Factores epidemiologicos Xantelasmas Signos de fallo hepatocelular (edema, Ascitis, encefalop) Esteatorrea Laboratorio Aum transaminasas > aum FAL Aum Fal > aum transaminasas Disminucion APP que no mejora con vit K Aumento de GGT Aumento bilirrubina conj y no conj Disminucion APP que mejora con vit K parenteral Aumento bilirr conj. > aum bilirr no conj

CONDUCTA La ictericia se asocia con riesgo para desarrollar Insuf renal, dada la inestabilidad hemodinamica de estos enfermos Se sugiere mantener una buena hidratacion, evitar hipotension arterial y el uso de farmacos nefrotoxicos En casos de esteatorrea por colestasis graves, se debe restringir la ingesta de grasas a 30-40g/dia e indicar suplementos con TG de cadena media + vit A (100.000 U/mes) D (100.00 u/mes o 50-100 mg/dia vit D3 via oral) K (10 mg/sem) y E (20 mg/dia VO) El prurito asociado con colestasis se trata inicialmente con colestiramina 12-20 g/dia (4g antes de las comidas)

Bergasa NV. The pruritus of cholestasis. J Hepatol 2005; 43: 1078-1088

MUCHAS GRACIAS