FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS Y DE SUS COMPLICACIONES

DEFINICIÓN La diabetes mellitus es una enfermedad endocrino-metabólica muy frecuente en todos los grupos humanos y una de las principales causas de morbi-mortalidad en el mundo. Su signo distintivo es la HIPERGLICEMIA. Por ello, su diagnóstico va a depender de la comprobación de que existan cifras de glicemia en ayunas elevadas. Esto, no presenta ninguna dificultad y puede diagnosticarse fácilmente cuando se constaten cifras elevadas de glucosa en ayunas, pero en otros casos pueden encontrarse niveles de glucosa normales o muy ligeramente por encima de 110 mg/100 ml y sin embargo la capacidad de metabolizarla puede estar disminuida. En estas circunstancias administrando una sobrecarga de glucosa oral (TEST DE HIPERGLICEMIA PROVOCADA) y determinar su concentración en sangre en las 2 horas posteriores a la ingestión, pueden revelar cifras anormalmente altas.

1.- Cifras de glicemia en ayunas superior a 140 mg/100 ml o Se han propuesto muchos criterios para decidir cuando una respuesta a la sobrecarga de glucosa es anormal; los más aceptados son los del National Diabetes Data Group, que afirma que debe considerarse como diabético a un paciente cuando tenga: 1.- Cifras de glicemia en ayunas superior a 140 mg/100 ml o 2.- Cifras de glicemia mayores de 200mg/100 ml en 2 medidas realizadas a las 2 horas de administrada una sobrecarga oral de 75g de glucosa. Como se podrá comprobar a partir de este momento, LA GRAN CULPABLE DE TODOS LOS PROBLEMAS DEL DIABÉTICO ES LA HIPERGLICEMIA.

DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE (TIPO-1). CLASIFICACIÓN La mayor parte de los pacientes diabéticos suele encajar dentro de la siguiente clasificación que los divide en dos grupos: DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE (TIPO-1). DIABETES MELLITUS NO INSULINO-DEPENDIENTE (TIPO-2).

DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE Estos pacientes son totalmente dependientes de la administración de insulina exógena para mantener sus niveles de glicemia normales y no desarrollar complicaciones como la acidosis diabética (ceto-acidosis). Los pacientes suelen tener las siguientes características: .- edad de debut antes de los 30 años de edad (muchas veces en edades infantiles o adolescencia, de ahí su denominación de diabetes juvenil). .- fenotipo delgado. . – fácil tendencia al desarrollo de cetoacidosis. .- ausencia de producción de insulina por destrucción, casi siempre por auto-anticuerpos contra las células b de los islotes de Langerhans. .- pueden desarrollar crísis hipoglicémicas en relación con la administrción de la insulina.

DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE Estos pacientes presentan las siguientes características: .- edad de debut por encima de los 30 años (de ahí su denominación como diabetes del adulto). .- los pacientes son obesos o están en sobrepeso. .- no requieren de insulina para su compensación. .- se mantienen compensados con dietas reducidas en calorías o dietas de ese tipo más la administración de drogas hipoglicemiantes orales. .-baja tendencia a desarrollar cetoacidosis.

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN 4.- Secundarias a otras enfermedades. Aunque la etiología no es conocida en la mayoría de los casos, se pueden considerar los siguientes mecanismos: 1.- Disminución de la producción de insulina por parte de las células b, producida por destrucción autoinmune de las mismas (diabetes tipo-1). En otros casos, la disminución es ocasionada por alteraciones en los genes que codifican la producción de insulina y de glucocinasa. 2.- Por resistencia periférica (no respuesta) de los receptores de insulina (diabetes tipo 2). 3.- Mecanismo mixto que combina la disminución en la producción de insulina con la resistencia de los receptores a la insulina (diabetes tipo-2). 4.- Secundarias a otras enfermedades.

1.- POR DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE INSULINA Se producen auto-anticuerpos anti-células b, que desencadenan una respuesta inflamatoria en los islotes de Langerhans, con la presencia de linfocitos Tc CD8+ que producen poco a poco la destrucción y desaparición de las células b. Los auto-anticuerpos mejor identificados son los que se producen contra la hormona insulina y la enzima glucocinasa (responsable de la fosforilación de la glucosa y su conversión en glucosa-6-P). Se considera que los factores que desencadenan la respuesta inflamatoria auto-inmunitaria son de tipo genético (predisposición genética, HLA- II DQ) y por determinadas infecciones virales. En otros casos, el problema radica en el gen que codifica la producción de insulina, determinando que la proinsulina no se transforme en insulina o bien que la alteración en la constitución de la insulina determine una baja afinidad por los receptores.

2.- POR RESISTENCIA A LA INSULINA. En estos casos el receptor de insulina NO RESPONDE a la unión de la insulina, y NO SE PRODUCE ENTRADA DE GLUCOSA A TRAVÉS DE LA MEMBRANA CELULAR . Aquí podemos encontrarnos distintas variantes: .- Pacientes que tienen una insulinemia de alto nivel que logra una respuesta parcial de los receptores, logrando cifras de glicemia normales o ligeramente altas. .- Pacientes con marcada insulinemia pero que mantienen gran hiperglicemia. Cualquiera que sea el caso, la hiperglicemia mantenida de forma prolongada en estos pacientes constituye un gran stress para las células b, que están persistentemente estimuladas por la hiperglicemia a producir cantidades elevadas de insulina sin efecto, llegando, finalmente, a agotarse y desencadenando una baja producción de insulina con hiperglicemia.

La resistencia a la insulina puede producirse por tres mecanismos: Presencia de anticuerpos circulantes anti-insulina. b) Defectos intrínsecos de los mecanismos de transducción de señales moleculares en los sustratos del receptor de insulina (IRS). c) Factores secundarios que afectan a las células diana.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DIABETES MELLITUS Y SU FISIOPATOGENIA Las manifestaciones clínicas básicas de la diabetes mellitus, que constituyen un síndrome clínico que despierta la sospecha inmediata del trastorno son: poliuria, polidipsia y polifagia, todos consecuencia de dos fenómenos que ocurren simultáneamente: el aumento de la glicemia y la disminución de la entrada de glucosa en la célula. CONSECUENCIAS DE LA HIPERGLICEMIA Al estar aumentada la glicemia (generalmente mayor de 180mg%), en los glomérulos renales se va filtrar una enorme cantidad de glucosa, que va a superar la capacidad de reabsorción de los túbulos proximales y por tanto ese excedente de glucosa en la luz tubular que no se puede reabsorber, origina la glucosuria (eliminación de glucosa por la orina) del diabético; además, toda esa glucosa que queda en la luz tubular sin poderse reabsorber, ejerce un efecto osmótico que provoca la extracción de agua desde las células tubulares hacia la luz tubular, aumentando el volumen de orina a eliminar (diurésis osmótica), lo que constituye la poliuria del diabético. Esta pérdida de agua provoca hemoconcentración lo cual genera estímulos en el hipotálamo que a su vez producen sensación de sed intensa, de ahí la polidipsia que desarrollan los pacientes.

CONSECUENCIAS DE LA GLUCOPENIA Al no poder penetrar la glucosa a través de la membrana celular, las células no pueden disponer de glucosa para obtener energía (a pesar de estar muy concentrada en sangre y líquido extracelular); es una situación de “carencia dentro de la abundancia”. Como consecuencia de esta situación, comienzan a liberarse y a actuar las hormonas del ayuno: glucagón, adrenalina y los glucocorticoides de la corteza suprarrenal. Estas hormonas estimulan en el tejido adiposo a la enzima lipasa sensible a hormonas (HSL , que en presencia de insulina se mantenía inhibida), y la misma hidroliza los triglicéridos acumulados en los adipocitos; al mismo tiempo, la falta de glucosa en los adipocitos, deprime la glucólisis y por tanto decae la producción de a-glicerofosfato que utiliza el adipocito para producir glicerol; la falta de glicerol hace que la síntesis de triglicéridos disminuya.

EN EL TEJIDO MUSCULAR el glucagón, la adrenalina y los glucocorticoides deprimen la síntesis de proteínas. Esto se produce porque al no entrar glucosa, no entran suficientes aminoácidos (que normalmente entran por acción de la insulina) y se estimulan las proteasas que degradan las proteínas musculares, liberándose aminoácidos (alanina sobre todo) a la sangre que son enviados hacia el hígado. EN EL HÍGADO, la falta de insulina y el aumento del glucagón, adrenalina y glucocorticoides, deprime la síntesis de glucógeno; también aumenta (por acción del glucagón sobre todo) la gluconeogénesis hepática a partir de los aminoácidos liberados por el tejido muscular.

Todo lo anterior lleva a una depleción de los depósitos de carbohidratos, de grasas y de proteínas, lo que origina una perdida de peso en el diabético semejante a la del ayuno prolongado. El origen de la polifagia (aumento del apetito) se estima que está relacionada con la disminución de la producción de leptina (hormona producida y liberada por los adipocitos cuando estos se rellenan de triglicéridos) dicha disminución en la producción de leptina, a su vez, es debida a la disminución de la masa del tejido adiposo. La leptina tiene la misión de inhibir las neuronas del llamado “núcleo de la saciedad” o núcleo ventro- medial del hipotálamo y deprimir a las del área hipotalámica lateral (“núcleo del apetito”) relacionadas con la sensación del hambre.

COMPLICACIONES METABÓLICAS AGUDAS DE LA DIABETES 1.- Cetoacidosis diabética. 2.- Coma hiperosmolar. 1.- CETOACIDOSIS DIABÉTICA Esta es una complicación propia de la diabetes tipo 1, insulino-dependiente. La administración diaria y en las dosis requeridas de la insulina, evita el desarrollo de la misma, que puede estar relacionada con: falta total o dosis insuficientes de insulina, estrés físico (cirugía, traumatismos, infecciones) o estrés emocional. Para que se desarrolle tiene que ocurrir simultáneamente una disminución de la insulinemia y un aumento en la producción y concentración del glucagón. El aumento de la producción de glucagón generalmente es secundario a la hiperglicemia secundaria a la hipoinsulinemia o al incremento en la liberación de adrenalina provocado por el estrés.

La hiperglicemia extrema se genera como resultado del estímulo de la gluconeogénesis hepática, provocada por el aumento del glucagón, así como la disminución de la utilización periférica de la glucsa. Esta hiperglicemia genera una diurésis osmótica con gran pérdida de líquidos e intensa deshidratación. Los cuerpos cetónicos (ácido aceto-acético, ácido b-hidroxibutírico y acetona) aumentan en sangre (cetosis), como resultado de una aumento en la b-oxidación de los ácidos grasos en el hígado (inducida por el glucagón aumentado) procedentes del tejido adiposo, donde el glucagón y también la adrenalina y la falta de insulina, han aumentado la hidrólisis de los triglicéridos. El aumento de los cuerpos cetónicos en sangre (cetosis) produce una acidosis metabólica que va ganando en intensidad con el decursar de las horas llegando a producir polipnea y coma; estos cuerpos cetónicos aparecen en la orina (cetonuria) y además uno de ellos, la acetona, que es volátil, se elimina por la respiración percibiéndose un aliento cetónico en el paciente. La cetoacidosis sin tratamiento conduce, junto a la deshidratación, a la muerte.

2.- COMA HIPEROSMOLAR Se produce como resultado del aumento de la osmolaridad del plasma sanguíneo (concentración de los solutos en el plasma; 280mOsM/L cifra normal) consecuencia de la gran hiperglicemia y la deshidratación que entroniza la glucosuria; esto produce un aumento de la osmolaridad plasmática tan alta como 350mOsM/L o más (450mOsM/L). Como resultado se produce una brutal deshidratación del organismo en general y muy particularmente significativa en el cerebro, donde las neuronas pierden agua intracelular por la enorme presión hiperosmótica que tiene el plasma y el líquido extracelular, quedando virtualmente “arrugadas”. Esto va produciendo toma paulatina del sensorio, convulsiones y finalmente coma que puede llevar a la muerte.

COMPLICACIONES CRÓNICAS DE LA DIABETES MELLITUS Ocurren en diabéticos de largo tiempo de evolución o precozmente, si no están tratados y compensados. Estas complicaciones son causa de morbilidad y mortalidad importante en estos pacientes. Esas complicaciones suelen ser: .- Retinopatía diabética .- Neuropatía diabética .- Nefropatía diabética Además, la diabetes se asocia con un riesgo de padecer aceleradamente de ateroesclerosis, con todos los riesgos que esta conlleva como son: insuficiencia arterial periférica de miembros con isquemia y necrosis gangrenosa, infartos del miocardio, infartos cerebrales, hipertensión arterial etc.