Síndrome Metabólico Carlos A. González Infantino Dr. Carlos A. González infantino

OMS 2005 hay 1.600 millones de personas mayores OBESIDAD OMS 2005 hay 1.600 millones de personas mayores de 15 años con sobrepeso en el mundo 400 millones tienen obesidad http://www.who.Int/inforbase ENNyS 2005 en Argentina hay 44,3% de mujeres entre 19 y 49 años con sobrepeso y el 19,4% padece obesidad https://appswho.int Aumento de la incidencia de Síndrome metabólico – Diabetes tipo2 – ECV Cánceres – Enfermedades hepáticas – Trastornos del sueño

Síndrome Metabólico Compleja constelación de trastornos que en conjunto aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 y de enfermedad cardiovascular. Antecedentes Epidemiología Etiopatogenia : Factores genéticos y ambientales Fisiopatología : Insulinorresistencia – Obesidad Central Diagnóstico Importancia de la Prevención y terapéutica

Una asociación convertida en síndrome 1923 Kylin describe la asociación hipertensión gota e hiperglucemia 1936 Himsworth divide la diabetes en insulinosensible e insulinorresistentes 1947 Jean Vague diferencia la obesidad androide y ginoide 1960-70 Escuela de Gotemburgo dirigido por Björntorp retoman los trabajos de Vague y le dan importancia al tejido adiposo central en su localización intraabdominal. 1988 Banting Lecture Gerald Reaven síndrome X Hace más de 80 años comenzó a gestarse lo que hoy conocemos como SM .una estructura de conocimientos para interpretar asociaciones fisipatologicas que en.definitiva hacen a la etipatogenia de la ECV. Como vemos la escuela de Marsella con Jean Vague abrió caminos importantes al diferenciar las obesidades y su implicancia metabólica, la escuela de Gotemburgo con Björton al continuar con los estudios de obesidad abdominal ,sus causas. describir a la obesidad abdominal como parte del sindrome de la civilizacián, Sin duda el poner este tema en un primer lugar de la Medicina Interna es gracias a Reaven. Muchos investigadores aportaron al tema entre ellos DeFronzo,Ferrannini,Alberti,Stern y Zimmet que establece las pautas para la primera definición de la OMS Trabajos epidemiológicos ponen en permanente revisión al tema 1989 Kaplan “cuarteto mortal” 1991 De Fronzo y Ferranini describen con precisión el Síndrome de IR 1998 - 2001 Alberti y Zimmet y en el 2001 Zimmet se refieren al cuadro como síndrome . OMS

Insulinorresistencia Enfermedad cardiovascular Tolerancia disminuída a la glucosa Disminución del HDL - col X Insulinorresistencia Hiperinsulinismo ipo Aumento de los triglicéridos Hipertensión Banting Lecture Gerald Reaven 1988

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR ¿ASOCIACION , SINDROME O ENFERMEDAD METABOLICA ? ¿ existe una única etiología ? En la etiopatogenia subyacente ¿ es posible disociar insulinorresistencia y obesidad ? genéticas drogas Obesidad central Alimentación sedentarismo edad lipotoxicidad IR HI genéticas Bajo peso al nacer glucotoxicidad Drogas edad DISLIPIDEMIA HTA DIABETES 2 DISFUNCION ENDOTELIAL INFLAMACION CRONICA ESTADO PROCOAGULATORIO ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Asociaciones en la Actualidad Más allá de la Obesidad e IR, cada factor de riesgo del Síndrome Metabólico, está sujeto a su propia regulación por factores genéticos y adquiridos

3 mecanismos etiopatogénicos potenciales ASOCIACION , SINDROME O ENFERMEDAD METABOLICA 3 mecanismos etiopatogénicos potenciales Insulinorresistencia Obesidad y desórdenes del tejido adiposo Constelación de factores independientes : moléculas de origen hepático vascular inmunológicas

Insulinorresistencia Se define como la mayor necesidad de insulina para ejercer ciertas acciones biológicas periféricas que le son propias. La insulinorresistencia genera una hiperinsulinemia compensadora

Acciones de la insulina Ingreso de glucosa Síntesis de glucógeno Síntesis de ADN Ingreso de aminoácidos Síntesis de proteínas Transporte de iones Síntesis de ácidos grasos Inhibición de la lipólisis Disminución de la neoglucogénesis antiapoptótica

Cascada de señalización de la insulina SRI-1 Sustrato Receptor de Insulina PI3K Fosfo Inositol 3 Kinasa PDK1 Quinasa 1 dependiente de PI3K PKB Akt MAPK Quinasas activadoras de la Mitogénesis

Diagnóstico de IR Insulinemia en ayunas. SÍNDROME METABÓLICO Diagnóstico de IR Insulinemia en ayunas. Relación glucemia/insulina en ayunas. Respuesta glucemia/insulina a CTOG. Respuesta glucemia a inyecc. IV insulina. Clamp euglucémico hiperinsulinémico. Hallazgos clínicos.

Diagnóstico (cont.) CLAMP euglucémico hiperinsulinémico. SÍNDROME METABÓLICO Diagnóstico (cont.) CLAMP euglucémico hiperinsulinémico. De Fronzo et al El paciente se hace hiperinsulinémico por infusión constante de insulina para llegar a concentración de 100 mU/l. Así la cantidad de glucosa que es necesario administrar simultáneamente para mantener normoglucemia, indica captación de glucosa y es inversamente proporcional al grado de RI Prueba muy sensible y específica en pacientes con tolerancia a la glucosa, incluyendo diabetes. Su aplicación es complicada

M Clamp hiperinsulinémico euglucémico M 8 6 Glucemia mg/dl 4 120 100 80 60 40 20 8 6 4 2 Glucemia mg/dl M Insulinemia µU/dl Infusión de Glucosa mg/Kg/m M 00 40 60 0 20 40 60 80 100 120 minutos

Diagnóstico de Insulino Resistencia SÍNDROME METABÓLICO Diagnóstico de Insulino Resistencia Por examen físico: “acantosis nigricans” Por laboratorio: Insulina basal: > 20 mU /dl Insulina post carga glucídica:  100 mU/dl Indice HOMA-R: > 4 HOMA - R = Gl(mg/dl) x I (mU/dl) 405

ACANTOSIS NIGRICANS Incidencia: Edad: mayor frecuencia en adultos 5% población general 70% en los obesos Edad: mayor frecuencia en adultos Sexo: 3:2 (F:M) Relación con la DM: mayor frecuencia en diabéticos tipo 2 Marcador cutáneo de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina

ACANTOSIS NIGRICANS

CINTURA.

Impacto de la concentración de insulina sobre el desarrollo de los factores de riesgo CV Síndrome de Insulinorresistencia : hiperinsulinismo . 2930 hombres y mujeres de 35 – 64 años Hiperinsulinemia: Factor de riesgo de las anomalías del síndrome. Estudio Cardiológico de San Antonio Cuartilos de insulina Riesgo relativo I IV ( IC 95% ) * Hipertensión 5,5 11,4 2,0 ( 1,1 – 3,7 ) Hipertrigliceridemia 2,6 8,9 3,5 ( 1,6 – 7,4 ) Col HDL bajo 16,2 26,3 1,6 ( 1,1 – 2,4 ) Col LDL alto 16,4 20,1 1,2 ( 0,9 – 1,6 ) Diabetes tipo II 2,2 12.2 5,6 ( 2,0 – 11,9) * Ajustado por edad, grupo étnico y sexo Haffner SM, Valdez RA y Col. Diabetes 1992; 41 (6) 715 - 22

. Cintura: mujer > 80 hombre > 94 cm. OBESIDAD ANDROIDE

Tejido adiposo AGL IR

Historia Natural de la DBT tipo 2 asociada a la obesidad R. A. DeFronzo Diabetes Vol. 58 2009 San Antonio Metabolism (SAM) y Veterans Administration Genetic Epidemiology Study (VAGES) NTG n = 318; IGT n = 259; T2DM n = 201. 1 1 Obesidad asociada con un 29% de disminución de la insulino sensibilidad IS 1 2 Obeso + IGT un descenso de 28% más. Total IS ↓57% antes de ser T2DM 2

Sustancias generadas por el Tejido Adiposo AGL ,proteínas de fase aguda, adipocitokinas Perfil de la IR Aumento de AGL Leptinorresistencia Hipoadiponectinemia Aumento de FNT Aumento de PAI-1 AGL Tejido adiposo Leptina FNT Adiponectina PAI-1 Otras Resistina

E INSULINORRESISTENCIA ACIDOS GRASOS LIBRES E INSULINORRESISTENCIA PANCREAS MUSCULO HÍGADO Ciclo glucosa-ácido graso Sobre actividad de la vía de la hexosamina Aumento de TG intramiocelular Alteraciones de las propiedades de la membrana plasmática Incremento intracelular de Malonil CoA Apoptosis de células  con menor secreción de insulina Aumenta gluconeogénesis hepática Disminuye clearence de Insulina Mayor síntesis de TG y VLDL 1

AGL : insulinorresistencia en hígado Shulman GI N Engl J Med 2014

Hígado e hipótesis portal AGL y SM ¿La obesidad es el mecanismo patogénico , incluso de la misma IR ? Hígado e hipótesis portal Músculo : AGL e IR

PAPEL DEL AUMENTO DE LOS ACIDOS GRASOS LIBRES EN LA LIPOLISIS DEL TEJIDO ADIPOSO VISCERAL AUMENTO DE LA NEOGLUCOGENESIS ↑ NADH2 ↑ ACETIL CoA AGL AUMENTO DE VLDL ↑ IDL ↑ LDLp-d ↓ HDL2 AGL TG APOB100 ↑ LIPOLISIS TESTOSTERONA > RECEPTORES β2 ↑ LIPOGENESIS CORTISOL > RECEPTORES α2 DISMINUCION DEL CLEARENCE DE INSULINA AGL

La distribución del tejido adiposo del muslo está asociada con IR en obesidad y en DM tipo2. 11 obesos c/DM2 - 40 obesos c/GT - 15 delgados c/GT. DEXA – TAC – Clamp euglucémico hiperinsulinémico ° Obesos GT • Delgados GT Obesos DM2 Bret H Goodpaster y col. Am J Clin Nutr 2000 ; 71: 885 – 92

AGL: insulinorresistencia en músculo Randle ´63 Shulman GI N Engl J Med 2014

Síndrome metabólico y adiponectina Alta concentración en el plasma.( 5 a 10 gr/ml ). Mantiene una correlación negativa con el BMI y el TAV Disminuyen expresión de VCAM y E- Selectina. Inhiben el aumento de TNF , inducido por la activación de FNB. Inhibe la expresión de SR-A receptor scavenger A 1 de los macrófagos. Inhibe la proliferación y migración de c.musculares lisas de la pared vascular. Etc. Factores ambientales Genética Grasa visceral Adiponectina TNF- Resistina Insulinorresistencia Hiperlipidemia DM Hipertensión Aterosclerosis Matsuzawa Y. Et al “Adiponectin and Metabolic Syndrome”. Arterioscler Thromb Vasc Biol. ( 2004 )

Dislipemia , obesidad e insulinorresistencia

Dislipemia , obesidad e insulinorresistencia En la Dislipemia de la obesidad central y de la insulinorresistencia el factor primario es la hipertrigliceridemia postprandial y en ayunas. Como consecuencia de ella, hay un remodelaje de las lipoproteínas Con aumento de remanentes ( VLDL ) Con descenso de colesterol HDL Con LDL p - d

VLDL, Insulinorresistencia y Obesidad abdominal Adaptación Current Opinionin Lipidology 1998,9: 197-202 Insulina No  en IR VLDL 1 Síntesis De la circulación AGL TG Acumulación de TG VLDL 2 Apo B-100 IDL - LDL degradación TAV o IR o ambas ?

Catabolismo de VLDL y LDL e IR Apo B 100 TG C Tejido Extrahepático C FL A E HDL Apo B 100 TG C E VLDL Apo E y C LPL IDL E TG C Apo B 100 C Apo B 100 LDL Catabolismo de VLDL y LDL e IR Tejido Extrahepático Datos de Harper Bioquímica Ilustrada Ed 16º 2004

Participación de QM y VLDL en la concentración pico de TGs en período postabsortivo normal Por IR o por > TAV ? Síntesis QM TG Apo B 100 AGL VLDL 100 % Concentración de TG en período postabsortivo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 horas

Hígado Consecuencias de la trigliceridemia post prandial y remodelación de las HDL Transporte reverso del colesterol CE ABCA1 CL CL CL CL Discoidal HDL Pre ß-2 HDL EEC Vía Linfática . .. preß-1 HDL VLDL LDL Apo A1 Pobre en lipidos Hígado PTCE LCAT SRBS LH Discoidal HDL 3 α HDL 2 Plasma Datos de Stipanuk M. Biochemical and Physiological Aspects of Human Nutrition Ed. Saunders 2000. pag 357

Con aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos en insulinoresistencia Un incremento de 2 veces del contenido de TGs ,incrementa un 26% la tasa catabólica de la Apo A1( FCR ) S. Rashid y col. Clinical Biochemistry 2003, 36 421- 429

Criterios para su definición Además del mecanismo etiopatogénico , hay otro problema, aún sin resolver Criterios para su definición

Síndrome Metabólico – Criterios diagnósticos OMS- IDF Mensura de la IR PTGO alterada o IR Más 2 de los siguientes criterios TA ≥ 140/ 90 TG > 150 HDL < 35 (H) - < 39 (M) Obesidad Abdominal Coc C/C > 0,9 (H) - > 0,85 (M) o BMI . 30 Microalbuminuria  30 mg / 24h ATP III 3 de 5 componentes Circ. Abdominal >102 (H) - > 88 (M) TA  130 – 85 TG > 150 HDL < 40 (H) - < 50 (M) Glucemia en ayunas  100 Review del ATPIII Amplifica la base etiológica a : Obesidad y desórdenes del TA Constelación de factores independientes IDF Consenso 2005 Mensura la Obesidad Central 94 (H) - 80 (M) con especificidad étnica Con el agregado de dos factores TG > 150 o en tto HDL col < 40 (H) - <50 (M) TAS > 130 TAD  85 o con tto Glucemia basal  100 o DBT2 AACE Diagnóstico clínico 2004 Sobrepeso obesidad IMC ≥ 25 TG ≥ 150 HDL ≤ 40 (H) ≤ 50 (M) TA ≥ 130/ 85 Glucemia basal 110 a 126 OTROS FACTORES DE RIESGO Antecedentes fliares de DM, HTA, ECV. Poliquistosis ovárica, edad, sedentarismo, Grupos étnicos vulnerables de DM2 o ECV

Prevalencia del Síndrome Metabólico en adultos norteamericanos 8814 hombres y mujeres mayores de 20 años , NHANES III con ATPIII Con 3 o más criterios del ATP III 24% de la población mayor de 20 años tienen S.M. JAMA 2002 vol 287 N° 3

Diferentes criterios SÍNDROME METABÓLICO OMS IR necesaria para Sínd.Metabólico TA > que en ATP III. BMI en lugar de circunferencia. Necesario ver el estado metabólico glucémico. ATP III Importancia en obesidad abdominal. No requiere demostración explícita de IR. AACE Híbrido entre ATP III y OMS. No indica número de FR sino criterio clínico C/diabetes declarada deja de ser Sind.Met. IDF Similar ATP III.- Importancia obesidad central. Señala medidas según etnías.- Glucemia en ayunas:  100 mg.%

¿ Cúal de ellos tiene un SM ? ¿ Cúal tiene riesgo de ECV ? Sindrome Metabólico Problemas de definición ¿El tratamiento del SM, difiere del tratamiento de cada uno de sus componentes ? Abdomen 123cm TA 140 - 100 mmHg Glucemia basal 98 mg/ dl Triglicéridos 145 mg /dl HDL colesterol 54 mg / dl Colesterol total 230 mg dl Abdomen 100 cm TA 135 - 90 mmHg Glucemia basal 98 mg/ dl Triglicéridos 160 mg /dl HDL colesterol 38 mg / dl Colesterol total 220 mg dl

Es un buen marcador inflamatorio para predecir eventos CV Tanto Ridker ( WHS ) como Sattar ( WOSCOP ) punto de corte de PCR : 3 mg / dl El RR de eventos CV no fue diferente entre aquellos con PCR elevada sin SM ,a los que tenían SM con PCR baja. Sin embargo : PCR elevada más SM ,el RR fue el doble a cualquiera de los dos tomados solos. ¿ Agregar otros elementos es la clave ? PCR Es un buen marcador inflamatorio para predecir eventos CV Es un marcador independiente para ECV Es un marcador independiente para IR PCR el SM y Riesgo de ECV ( en Woman´s Health Study ) 14 719 M a 8 años Ridker Paul M et al Circulation january 28, 2003 SM con y sin PCR como un predictor de EC y DBT en WOSCOPS ( West of Scotland Coronary Prevention Study ) ATP III con IMC 6447 H a 4,9 años Sattar Neveed et al Circulation july 2003

Eventos coronarios según análisis estratificados de PCR ( punto de corte de 3 ) y la presencia o no de SM Seguimiento de 6447 para predecir EC y DBT durante casi 5 años West of Scotland Coronary Prevention Study WOSCOPS SM con criterio de ATPIII ( el PA reemplazado por IMC ≥ 28,8 ) 12 SM PCR > 3 7 SM PCR < 3 No SM PCR > 3 % con ECV PCR es un buen marcador independiente para predecir EC y DBT. Mejora el poder predictor del SM 4 No SM PCR < 3 Años 5 Sattar et al Circulation 2003

El Síndrome Metabólico : Descanse en Paz Gerald Reaven Clinical Chemistry 51, Nº 6, 2005 El Síndrome Metabólico: Tiempo para una evaluación crítica ADA - EASD Kahn R, Buse J, Ferrannini E, Stern M. Diabetes Care 28, Nº 9, september 2005 Cuestionan la denominación de síndrome o enfermedad, la definición y la capacidad del SM como cuadro predictor de ECV. Como se llame o como se defina, la frecuencia de cada uno de los componentes del SM es tan alta, que la aparición conjunta de todos ellos no puede ser adjudicada al azar Neil JV y col.¿Síndrome X es o no es real ? Genet Epidemiol 1998

Síndrome Metabólico ¿ Ser o no ser ? El síndrome metabólico o enfermedad metabólica como también es considerado o la constelación de factores de riesgo que tienen una etiología subyacente, ya sea en la obesidad abdominal, en la IR o en otras circunstancias patológicas independientes, es una estructura de conocimientos de avanzada, para interpretar factores de riesgo de ECV. Se debe tener en cuenta, que muchos de ellos, son seguramente conocimientos provisorios en continua revisión. Aunque actualmente muy maduros, todavía estamos en un proceso evolutivo, en la etapa de dilucidar la etiopatogenia y de interpretar la fisiopatología. En los adultos con un factor de riesgo de SM , debe investigarse siempre la presencia de otros

1999 Definición OMS /// EGIR Harmonizing the Metabolic Syndrome Circulation ; 120: 1640-1645 2009 A Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity K.G.M.M. Alberti, FRCP; Robert H. Eckel, MD, FAHA; Scott M. Grundy, MD, PhD, FAHA; Paul Z. Zimmet, MD, PhD, FRACP; James I. Cleeman, MD; Karen A. Donato, SM; Jean-Charles Fruchart, PharmD, PhD; W. Philip T. James, MD; Catherine M. Loria, PhD, MS, MA, FAHA; Sidney C. Smith, Jr, MD, FAHA Los Separatistas Los Muéganos S.M. Grundy Cardiólogos NCEP ATP III 2001/ 2005 P. Zimmet K.G.M.M. Alberti 1999 Definición OMS /// EGIR Obesidad Abdominal Síndrome de IR Síndrome Metabólico 2005 Joint Scientific Statement 2005 G.M. Reaven R. Defronzo E. Ferrannini Continúan las controversias

La controversia continúa Harmonizing the Metabolic Syndrome Circulation ; 120: 1640-1645 2009 IDF: Task Force en Epidemiología y Prevención NHLBI AHA WHF IAS IASO La controversia continúa Metabolic Syndrome: Why the Controversy R E Pratley Current Diabetes Reports 7: 56-59. 2007 Metabolic Syndrome: perception or Reality C David W Lau Current Athersclerosis Reports; 11: 264-271. 2009 The Metabolic Syndrome – An Ongoining Story L Duvnjak. M Duvnjak Journal of Phsysiology and Pharmacology; Suppl 7: 19 – 24 2009 A comprehensive definition for metabolic syndrome Paul L. Huang Disease Models & Mechanisms 2, 231-237 (2009) doi:10.1242 …………… Circunferencia abdominal ( cm ) Población Organización hombres mujeres Europeos IDF ≥94 ≥80 Caucásicos OMS ≥94 RA ≥102 RMA ≥80 RA ≥88 RMA EEUU AHA/NHLBI ( ATP III) ≥102 ≥88 Canadá Health Canadá Asiáticos c/ japoneses ≥90 Asiáticos Japoneses Jap Obesity Society ≥85 Chinos Coop. Task Force Medio oriente/ mediterráneo Africa sub sahariana Et.de sud y centroamérica Criterios para el diagnóstico clínico del SM Medidas Puntos de corte Circunferencia abdominal Específicas de acuerdo a población y países Triglicéridos o medicación ≥ 150 mg/dl HDL o medicación H < 40 // M < 50 mg/dl TA o medicación S ≥130 // D ≥ 85 mmHg Glucemia basal o medicación ≥ 100 mg/dl Separatistas ADA EASD Heartwire 27 de julio 2010

Síndrome metabólico Cada vez tenemos mayor acceso a alimentos con mayor aporte energético Nos movemos menos Vivimos más

El que corresponde a cada Tratamiento Cambios en el Estilo de vida El que corresponde a cada uno de sus componentes

Obesidad e Insulinoresistencia Ensayos Clínicos que demuestran Prevencion / Retraso en la progresión de TGA a DBT- 2 Estilo de Vida Malmo Study Da Qing Study Finnish Diabetes Prevention Study Estilo de vida y/o Medicación DPP metformina, (troglitazona) TRIPOD: troglitazona STOP-NIDDM: acarbosa NAVIGATOR: nateglinide y valsartan DREAM: rosiglitazona y ramipril XENDOS: orlistat ACT NOW: pioglitazone

Tratamiento del sobrepeso y obesidad En el marco de un cambio en el estilo de vida Alimentación saludable, hipocalórica Actividad Física Fármacos

Vegetales y hortalizas Almuerzo y cena En relación al SM se ha estudiado la influencia de dietas bajas en hidratos ricas en ácidos grasos poliinsaturados y monoinsaturados, la ingesta de fibra, la dieta mediterránea y el índice glucémico. Micronutrientes como K / Mg /Ca entre otros. Soja y otras sustancias fitoquímicas. Almidones o cereales con fibra Carnes Magras – Legumbres huevos La evidencia sugiere que la dieta mediterránea, protege frente al SM. Esta incluye bajo contenido en grasa saturada y trans, alto en monoinsaturados y poliinsaturados, ingesta balanceada de hidratos y alto en fibras, frutas y vegetales. Vegetales y hortalizas Porciones pequeñas No olvidarse del desayuno y de la merienda !!

F. I. T. T. (FRECUENCIA – INTENSIDAD – TIEMPO - TIPO) CARACTERISTICAS DE LA ACTIVIDAD FISICA INCORPORADA SIEMPRE COMO ESTILO DE VIDA AEROBICA: DE GRANDES GRUPOS MUSCULARES EVALUAR F. I. T. T. F. I. T. T. (FRECUENCIA – INTENSIDAD – TIEMPO - TIPO) FRECUENCIA 3 A 5 VECES X SEMANA INTENSIDAD: FCE ( Frecuencia Cardíaca de Ejercitación) al 60 o 70% de la FCR ( Frecuencia Cardíaca de Reserva) FCE 60 o FCE 70 FCR = FCM – FCRP ( Frecuencia Cardíaca Máxima – Frecuencia Cardíaca en Reposo) FCE 60 = FCRP + 0,6 ( FCM – FCRP) TIEMPO: 30 A 45 MIN. POR DIA TIPO DE BAJO IMPACTO

¿ Metformina ? En la actualización de 2012 de los “Standards of medical care in diabetes”  el único tratamiento farmacológico que se recomienda para la prevención de la diabetes tipo 2 es la metformina: Se considera indicado en pacientes con intolerancia a la glucosa, glucemia basal alterada, o un nivel de HbA1c de 5,7-6,4%, especialmente si presentan un índice de masa corporal (IMC) > 35 kg/m2, edad <60 años, o se trata de mujeres con diabetes gestacional previa. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2012. Diabetes Care. 2012 Jan;35 Suppl 1:S11-63

↑AMP / ATP ↓ AMP / ATP Eje catabólico produce ATP/ frena crecimiento AMPK PP2C AMPK – P Anabolismo Catabolismo ↓ ↓ LKB1 cinasa CaMKK Síntesis de AG Síntesis de colesterol Gluconeogénesis Síntesis de proteínas Captura y oxidación de AG Captura y oxidación de glucosa GASTO DE ATP PRODUCCION DE ATP ↓ AMP / ATP E ATP AMPK

Efecto de biguanidas y tiazolidinedionas en la IR e insulinosensibilidad

Muchas gracias