Universidad de Sevilla. Departamento de Medicina Master en investigación médica, clínica y experimental Infecciones nosocomiales 8-11 de junio 2015 Tema 8 Epidemiología y manejo clínico de la infección nosocomial en pacientes inmunodeprimidos Juan Gálvez Acebal Profesor Asociado de Medicina U Clinica Enf Infecciosas, Microbiología y M Preventiva HHUU V Macarena-V Rocío

Objetivos Conocer las características generales de los principales grupos de pacientes inmunodeprimidos

Guión Generalidades Características de los grupos principales de pacientes inmunodeprimidos Neutropenicos Trasplantados Terapias biológicas Análisis de un trabajo original sobre el manejo de infecciones en pacientes inmunodeprimidos

Generalidades Huésped con mecanismos de defensa alterados de forma congénita o adquirida Población en aumento Infecciones graves, mortalidad elevada Cronología en función del grado de afectación Relacionadas con la enfermedad subyacente Relacionadas con la asistencia sanitaria/nosocomiales Etiología variada y a veces múltiple Patógenos habituales Patógenos oportunistas Bacterias, virus, hongos, parásitos

Inmunodepresión El nivel de afectación es variable y abarca un amplio número de procesos Primaria: Inmunodeficiencias, congénitas Adquirida: Inmunodeprimidos Enfermedad causal (infección VIH) Secundaria a tratamiento inmunosupresor Neoplasias Trasplantes Enfermedades autoinmunes Otros pacientes con menor compromiso (inmunocomprometidos) diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, hepatopatía crónica, neonatos.

Microorganismos Flora endógena Ambiental Latentes: Pneumocytis jiroveci, toxoplasma Colonización: Cutánea (S aureus, S epidermidis) Digestiva (E coli, Klebsiella sp. Enterobacterias BLEE, Candida sp) Ambiental Aire: Aspergillus sp Alimentos: Listeria monocitogenes, Salmonella sp. Agua: Legionella sp Injerto y trasfusiones: CMV, EBV Relacionados con la asistencia sanitaria, nosocomiales Transmisión cruzada: microorganismos MR

Infecciones en pacientes neutropenicos Neoplasias sólidas y hematológicas Mayor superviviencia, pautas más potentes de quimioterapia, trasplantes Factores de riesgo Duración e intensidad de la neutropenia Estado de la enfermedad subyacente Fármacos: citarabina, anticuerpos monoclonales Trasplante de progenitores hematopoyéticos Alteración barrera cutáneo-mucosa: mucositis, traslocación flora entérica Defectos inmunidad celular: inmunosupresores, enf injerto Defectos inmunidad humoral: mieloma

Neutropenia Neutrófilos en sangre periférica < 1000/mmcc Distinto riesgo de infecciones Bajo: 500-1000, < 10 días, neoplasia sólida Alto: < 500, > 10 días, neoplasia hematológica Infecciones: bacteriemia, mucosas, piel, tej blandos, pulmón Microorganismos: Bacterias: Staphylococcus sp, Streptococcus sp, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacterias Hongos: Aspergillus sp. Candida sp. Emergentes

Manejo inicial de la neutropenia febril Valoracion inicial Gravedad Riesgo Ingreso/ambulatorio Reevalución 48-72 h Evolución Resultados Ajuste tratamiento Neutropenia febril peristente Guías IDSA 2011

Infecciones en trasplantados Población en aumento Aumento progresivo del número de trasplantes Aumento de la supervivencia Alto riesgo de infección Variable en el tiempo Interrelación infección y rechazo Etiología muy diversa, a veces múltiple Síntomas inespecíficos Tratamientos complejos. Interacciones Reacciones adversas

Evolución de los trasplantes en España Trasplantes hepáticos Evolución de los trasplantes renales Evolución de los trasplantes cardiacos Memoria 2011 Red Española de Trasplantes

Trasplantados Factores de riesgo para la infección Huésped: Comorbididad: Enfermedad subyacente, diabetes, desnutrición. Gravedad Edad avanzada Colonización previa por microorganismos MR Procedimiento quirúrgico: Tipo de trasplante: Intestino=hígado>pulmón=páncreas>corazón>riñón Preservación del órgano, colonización del injerto Cirugía prolongada, reintervención Grado de inmunosupresión: Esteroides, azatioprina Ciclosporina, tacrólimus, sirólimus Suero antilinfocitario, antitimocito, anticuerpos monoclonales OKT3 Micofenolato Factores epidemiológicos Institución Ambiental

Cronología de las infecciones en pacientes trasplantados

Estudio multicentrico prospectivo (N=3926 trasplantados; 2935 organos sólidos) Incidencia: 3 episodios/10.000 días de trasplante en renales a 44/10.000 en alogénico de tej hematopoyetico Origen más frecuente: cateter IV por ECN Incremento de BGN NoF multirresistentes Mortalidad cruda 7,8%

Incidencia 0,23 episodios/ 1000 días de trasplante Mayor incidencia en trasplantados renales La forma clínica más frecuente fue la cistitis Etiologías más frecuentes: E coli, (25% BLEE) P aeruginosa, Klebiella spp

Incidencia 72 episodios/´100 días de t pulmonar

Baja incidencia El 25% no se relacionó con la toma previa de antimicrobianos El 50% ocurrió en los primeros 2 meses Ningun caso mortal

Estudio multicentrico de 176 episodos Máxima incidencia en primeros meses (57%) , excepto en t pulmonar que se incrementa en el tiempo Relación con un curso postoperatorio más complicado (precoz) o rechazo/disfunción de injerto (tardío)

Infecciones en pacientes con terapias biológicas Pacientes con enfermedades autoinmunes reumatológicas, digestivas, cutáneas Disminución de la respuesta inmune Anti TNF: Infliximab, adalimumab, etanercept Linfocitos B CD20+: rituximab Linfocitos T CD28+: abatacept Riesgo de infección variable En general las infecciones nosocomiales tradicionales son menos prevalentes en estos pacientes Especial predisposición a padecer tuberculosis Puede ser de adquisición nosocomial

Incidencia de infecciones en pacientes con enfermedades reumáticas sometidos a terapias biológicas. BIOBADASER 2000-2006

Los microorganismos más frecuentes fueron: Staphylococcus aureus Registro español de infecciones en pacientes reumatológicos que reciben terapias biológicas. BIOBADASER 2000-2006 Los microorganismos más frecuentes fueron: Staphylococcus aureus Escherichia coli Mycobacterium tuberculosis Virus Varicella zoster Herpes simplex No se menciona lugar de adquisición, es posible que se relacionen con la aistencia sanitaria

Introducción Objetivo: Las micosis invasivas son frecuentes en los pacientes con neoplasias hematológicas y trasplantados Incidencia creciente Mayor morbimortalidad Las guías de expertos recomiendan realizar tratamiento antifúngico a todos los pacientes con fiebre y neutropenia persistente > 5-7 días Escasas evidencias Aumento de toxicidad, resistencias y costes Algunos estudios observacionales proponen realizar tratamiento dirigido en función del riesgo y caracteríticas clínicas de cada caso Objetivo: Valorar la eficacia de un protocolo diagnóstico-terapéutico de infecciones fúngicas invasivas, basado en la valoración del riesgo y criterios clínicos, en pacientes con neutropenia febril persistente

Método: Pacientes Estudio prospectivo de cohortes de pacientes con neoplasias hematológicas o trasplante de médula ósea. S Hematología, hospital universitario terciario Periodo 2007-2009 Pacientes incluidos Edad > 14 años Neutropenia postquimioterapia o postrasplante (<500/mm3) Fiebre persistente (>38ºC) mas de 96 horas, refractaria a antibioterapia, sin causa conocida Se excluyeron pacientes con neoplasias sólidas o neutropenias debidas a otras causas. Aprobación comité ético

Método: Definiciones Neutropenia febril persistente. Diagnóstico final Fiebre de causas infecciosa (No fúngica) Fiebre tumoral Fiebre medicamentosa Infección fungica invasora (IFI) probada, probable, posible criterios EORTC Pacientes de alto riesgo IFI: Trasplante alogénico MO Leucemia mieloblástica en tratamiento quimioterápico de inducción o reinducción. Eficacia del protocolo, respuesta combinada a: Respuesta al tratamiento de IFI demostrada Ausencia de IFI de brecha durante el tratamiento Supervivencia al 7º día de finalizar el tto. Suspención del tratamiento: toxicidad, fracaso Resolución del cuadro febril durante neutropenia (temp < 38º 48h) Mortalidad cruda 30 días y relacionada con IFI

Método: Protocolos  

Método: neutropenia febril persistente Determinación seriada de galactomanano sérico TACAR tórax/LBA Eco/TAC abdómen

Método: Analisis estadístico Análisis descritivo Síndrome clínico Diagnóstico final Evolución Comparación IFI probaba/posible, mortalidad en función protocolo realizado (tratamiento antifúngico o no) Sensibilidad, especifidad, valor predictivo positivo y negativo estrategia diagnóstica-terapéutica Paquete estadístico SPSS

Resultados Se incluyeron 87 episodios en 72 pacientes Edad media 47 años (15-75) 48% mujeres 41,7% Riesgo elevado

Resultados: Tratamiento antifúngico Se indicó tto antifúngico en 61,2% de los episodios, 74,3% en pacientes de alto riesgo Caspofungina 28,2%, voriconazol 25,9%, Anfotericina 7,7%, fluconazol 3,8%

Resultados: Diagnósticos finales El diagnóstico más frecuente fue infección no fúngica (54,1%) Fiebre sin focalidad Infiltrado pulmonar sin dx

Resultados Elevada sensibilidad y valor predictivo negativo Baja especificidad (Bajo número de Dx probados y probables)

Resultados: Características IFI

Resultados: Evolución y comparación con otras series Mortalidad cruda 30 días 15,3%: 21,7% pacientes con tto. Antifúngico y 3,8% pacientes sin tto antifúngico Mortalidad en subgrupo de alto riesgo 10%, relacionada IFI 3%

Conclusiones El abordaje diagnóstico-terapéutico de pacientes con neutropenia febril persistente basado en la valoración del riesgo y la presentación clínica permite seleccionar aquellos pacientes con baja probabilidad de IFI que no precisan tratamiento antifúngico Elevada sensibilidad y valor predictivo negativo Practica segura, sin aumento de la mortalidad ni aumento incidencia IFI Evitan tratamientos innecesarios Mayor número de pacientes de alto riesgo Permite selección más apropiada del fármaco antifúngico Limitaciones No es un ensayo clínico aleatorizado Baja especificidad (Casos posibles/probables) Aplicación protocolo/disponibilidad de pruebas diagnósticas