Nikolaos P. Polyzos M.D. PhD CÓMO DISEÑAR UN ESTUDIO Nikolaos P. Polyzos M.D. PhD

Tipo de estudio y nivel de evidencia ECA s Meta análisis de ECAs Cohortes , estudios de control de caso casos y controle s, encuesta s transver sales Series de casos, informes de casos, pautas, opinione s de expertos NIVEL I NIVEL II NIVEL III

Que tipo de estudio debería llevar a cabo?

Depende de lo que esté buscando

Tipos generales de estudios Observacional: Buscar una asociación o relación Intervencional (ensayos clínicos) Validar un protocolo de tratamiento específico

Estudios de observación Estudios transversales Estudios de casos y controles, control de casos Estudios de cohorte

Estudio transversal

Encuestas transversales Una "fotografía" de la población en un momento específico Objetivo / Propósito Evaluar la  prevalencia  de condiciones agudas o crónicas Verificar la asociación entre características de la población

Ejemplo de estudio transversal Asociación del tipo de sangre y las características de la paciente con la reserva ovárica Determinación del tipo de sangre Determinación de los niveles de FSH Timberlake KS et al., Fertil Steril. 2013 

Estudio de casos y controles, control de caso

Estudios de casos y controles, control de caso (1) Casos (pacientes con una enfermedad) Controles (pacientes sin la enfermedad) Ventajas: Los estudios de casos y controles, control de caso son de organización simple Comparan retrospectivamente dos grupos La finalidad es identificar los predictores de un resultado

Estudios de casos y controles, control de caso (2) Exposición Enfermedad (?) CASOS (presente) Investigador (?) CONTROLES (ausente) por ej, IMC por ej, Endometriosis Cohorte retrospectiva o

La endometriosis infiltrante profunda se asocia con un índice significativamente menor de masa corporal: un estudio de casos y controles con control de 476 casos. Casos - Endometriosis Controles - No endometriosis Verificar las diferencias en el IMC

Estudio de cohorte

Estudio de cohorte Seguir una cohorte específica Una cohorte es un grupo de personas que comparten una característica o experiencia común dentro de un período definido  Ventajas: Se puede examinar la relación causal y la capacidad predictiva de un marcador

Estudio de cohortes - retrospectiva Exposición Enfermedad - resultado Si (?) Investigador No (?) por ej, Resultado del embarazo por ej, Valores HAM Cohorte retrospectiva o

Ejemplos de cohorte retrospectiva Predictores de la respuesta ovárica en mujeres tratadas a las que se les administró corifolitropina alfa para FIV/ICSI. Polyzos et al., Fertil Steril 2013 Hormona Anti Mulleriana para la evaluación de la respuesta ovárica en donantes de ovocitos tratadas con antagonistas de la HLG GnRH. Polyzos et al., RBMonline 2013 Archivos de pacientes examinados en retrospectiva Valores registrados de HAM Verificar quienes fueron las pacientes embarazadas y quienes no quedaron embarazadas.

Estudios de cohorte - prospectiva Exposición Enfermedad - resultado Si (?) Investigador No (?) por ej, Valores HAM por ej, resultado del embarazo Cohorte retrospectiva o

Ejemplo de una un cohorte prospectiva El valor predictivo de la hormona Anti-Mülleriana circulante en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que reciben citrato de clomifeno: un estudio prospectivo observacional. Mahran et al., JCEM 2013 Pacientes reclutadas prospectivamente antes del inicio del tratamiento Valores registrados de HAM Se espera hasta que los ciclos finalicen para evaluar cuántas respondieron

Ensayos clínicos

Tipos de ensayos clínicos Randomizados vs. No Randomizados Brazo de tratamiento -- con o sin control del brazo de control Ensayo de la seguridad y efectividad de una droga o intervención

Ensayos clínicos Fases I - IV Fase I Ensayo de seguridad de grupos pequeños (de 10 a 15 pacientes( Fase II Estudios piloto para confirmar la efectividad de la droga (menos de 100 pacientes)

Ensayos clínicos Fases I - IV Fase III Grupos grandes de pacientes para confirmación estadística del efecto y la incidencia de los efectos colaterales (>100 pacientes) Fase IV Estudios de post comercialización, sintonía fina, ajustes y nuevos hallazgos infrecuentes o extraordinarios en una población muy grande

Ensayos clínicos randomizados NIVEL I Evidencia

Estudios controlados randomizados Descripción: Luego de la evaluación de la elegibilidad y el reclutamiento, pero antes de que comience la intervención a estudiar, se asigna al azar la administración de una u otra de las alternativas de tratamiento en estudio

Estudios controlados randomizados Ventajas: El ECA se considera por la mayoría la forma más confiable de evidencia científica en la jerarquía de evidencia que influye en las políticas y la práctica de la atención sanitaria

Estudios controlados randomizados Desventajas: Costos Tiempo Eventos infrecuentes adversos

Diseñar un estudio clínico y especialmente uno randomizado Diseñar un estudio clínico y especialmente uno randomizado... ...es tan fácil? se asigna al azar

Puede ser...

El protocolo del estudio Posiblemente la parte más importante del estudio

Protocolo de estudio adecuado Cuestionario de la investigación – base racional Diseño de estudio exacto Criterios de inclusión - exclusión Procedimiento de randomización, encubrimiento de la asignación, cegamiento Horario del muestreo de sangre y la supervisión Intervenciones definidas claramente

Protocolo de estudio adecuado Resultados primarios Análisis estadísticos adecuados Factibilidad del estudio Administración de los datos Consideraciones éticas

Cuestionario de investigación e hipótesis Simple - Una pregunta y una respuesta De acuerdo con la evidencia disponible Pregúntese: ¿Por qué éste estudio es tan valioso? ¿Puede cambiar la práctica clínica?

Diseño del estudio (1) Grupo paralelo Cruzado - Crossover Cada participante se asigna a un grupo al azar, y todos los participantes reciben (o no) una intervención Cruzado - Crossover Con el tiempo, de tanto en tanto, cada participante recibe (o no) una intervención de modo azaroso

Diseño del estudio (2) Cluster (Grupo) Se seleccionan grupos existentes de participantes, (por ejemplo comunidades, escuelas) para recibir o no una intervención

Diseño del estudio (3) Factorial Cada participante se asigna al azar a un grupo que recibe una combinación específica de intervenciones o no intervenciones. (por ej, el grupo 1 recibe Vitamina X y Vitamina Y, el grupo 2 recibe Vitamina X y placebo Y, el grupo 3 recibe placebo X y Vitamina Y, y el grupo 4 recibe placebo X y placebo Y)

Población a incluir… Definida claramente Fácil de reclutar De fácil seguimiento La muestra debería ser representativa (representar a la población)

Población poco clara... Resultados no replicables 47 estudios randomizados usando 41 definiciones de baja respuesta ovárica, para bajas respondedoras. No más de 3 ensayos usaron la misma definición. Hasta los ensayos usados para el mismo grupo de investigación usaron una definición diferente. Revisión sistemática de los estudios randomizados para el tratamiento de la baja respuesta ovárica: las bajas respondedoras: Hay luz al final del túnel? Quiénes son las mujeres de baja respuesta ovárica?

Procedimiento de randomización (1) Randomización simple Randomización en bloque Lista generada por computadora

Procedimiento de randomización (2) Generación de secuencias de asignación Es apropiada cuando las secuencias sirven para evitar el sesgo en la selección: se generan números al azar por computadora, una tabla de números al azar, sorteo por medio de sobres, arrojar una moneda, mezclar las cartas, tirar los dados, etc. Es inadecuada si estas secuencias pueden relacionarse con prognosis y entonces presentar sesgo en la selección: número de registro de caso, fecha de nacimiento, día, mes o año de admisión, etc. Juni P et al., BMJ 2001

Randomización y ocultamiento de la asignación de pacientes Es un procedimiento para proteger el proceso de randomización de modo tal que el paciente a ser asignado no sea conocido antes de ingresar al estudio Métodos para asegurar sobres cerrados, opacos, numerados consecutivamente contenedores numerados consecutivamente randomización controlada por farmacia randomización central Juni P et al., BMJ 2001

Randomización y estado “Ciego" de los sujetos Son procedimientos que evitan que los participantes del estudio, los cuidadores o evaluadores de resultados externos sepan (mediante la randomización) que intervención ha recibido Tipos Simple ciego Doble ciego Abierto

Control de los pacientes Primera consulta Día de la estimulación Evaluación 1 2 3 4 6 7 8 10 Día de la HCG OPU ET OPU +   14 días ET +  35‑42 días ET +   49- 56 días Ciclo Examen clínico Signos vitales y peso x Prueba de embarazo Análisis de laboratorio (laboratorio local) - Química / Hematología - FSH, LH, E2, P - HAM ECOGRAFÍA Procedimientos de Fertilización Asistida Medicación previa y concomitante Cuando se use medicación previa o concomitante (S)AEs Cuando hay eventos adversos Resumen del ciclo En la discontinuación o terminación del ciclo Estado del sujeto En la discontinuación o terminación del estudio

Intervenciones definidas claramente DÍA DE LA ADMINISTRACIÓN MEDICACIÓN 1 2 3 4 5 6 7 8 10 Grupo de investigación Droga A x Droga B Grupo de referencia Droga C Droga D Ambos grupos Droga E

Elección de resultados primarios Seleccionar un resultado primario Momento exacto en el cual se mide el resultado primario También pueden seleccionarse los resultados secundarios No seleccionar los resultados sustitutos, por ej, embarazo – ni ovocitos, ni embriones Juni P et al., BMJ 2001

Cálculo del tamaño de la muestra Potencia: Qué tamaño de muestra se necesita? El cálculo se basa en: 80% de potencia esperada, nivel de significación P< 0,05 Reclutamiento estimado de muestra basado en la evidencia previa No arme un tamaño de muestra basándose en supuestos poco realistas Durante la formulación del protocolo, describa las estadísticas a utilizar.

Desarrollo del análisis estadístico Quién será la "persona detrás de los números?" Parte crucial de cualquier ensayo clínico Análisis incorrecto = resultados incorrectos Prueba inadecuada / Test inadecuado = estudio no válido Un error estadístico puede poner en riesgo años de trabajo

Determinar la factibilidad de llevar a cabo el ensayo ¿Están disponibles los recursos? (financiación, personal) ¿Se puede reclutar una cantidad apropiada de pacientes? ¿Será fácil hacer el seguimiento de los pacientes? (sujetos)

Administración de los datos Formularios de informe de caso (FIC CRF) Plantillas uniformes para extraer los datos

Consideraciones éticas Comité de Revisión Institucional (CRI / IRB) Aprobación del CRE / ERB (Comité de Revisión Ética) Consentimientos informados Registros del ensayo Agradecimientos al auspiciante / patrocinador

Aprobación del CRI IRB (Comité de Revisión Institucional) Todas las instituciones deben tener (por ley o normativa) un Comité de Revisión Institucional para evaluar si es ético llevar a cabo un determinado estudio Envíe su protocolo y espere por la aceptación antes de llevar a cabo un estudio Siga las instrucciones institucionales y explique detalladamente la base racional, la población, las intervenciones y los objetivos del estudio

Informe a sus pacientes adecuadamente Informe a sus pacientes adecuadamente... Obtenga su consentimiento escrito... Información muy detallada del tratamiento (drogas, duración, procedimientos) Estándar por excelencia actual Esperanza de que el nuevo tratamiento marque una diferencia Evite los términos científicos...mántengalo comprensible (niveles de 6°- 7°- 8° grado) Lista de posibles efectos colaterales y quién asume la responsabilidad Obtenga las firmas, generalmente se necesita un testigo

Aceptación de las autoridades competentes nacionales Las autoridades regulatorias son responsables de los medicamentos de uso en humanos Solamente para medicamentos o dispositivos Es ILEGAL llevar a cabo el ensayo de un producto medicinal sin tener la aprobación de las autoridades nacionales competentes

¡Registre su ensayo! Luego de la aprobación del CRI / IRB correspondiente, registre su estudio en un registro de ensayos clínicos (por ej. en clinicaltrials.gov) Para la publicación, la mayoría de las revistas especializadas requieren el registro del estudio antes de llevarlo a cabo.

Registre su estudio en un registro público (2) REGISTROS DISPONIBLES PARA ENSAYOS CLÍNICOS Australia and New Zealand's (ANZCTR) (http://www.anzctr.org.au) Brazilian Clinical Trials Registry (ReBec) (http://www.ensaiosclinicos.gov.br) Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR) (http://www.chictr.org) Clinical Research Information Service (CRiS), Republic of Korea (http://cris.cdc.go.kr) Clinical Trials Registry - India (CTRI) (http://ctri.nic.in) Cuban Public Registry of Clinical Trials(RPCEC) (http://registroclinico.sld.cu) EU Clinical Trials Register (EU-CTR) (https://www.clinicaltrialsregister.eu/)

Registre su estudio en un registro público (3) REGISTROS DISPONIBLES PARA ENSAYOS CLÍNICOS German Clinical Trials Register (DRKS) (http://www.drks.de) Iranian Registry of Clinical Trials (IRCT) (http://www.irct.ir/) Japan's UMIN-CTR (http://umin.ac.jp) The Netherlands, Trialregister.nl The United States, ClinicalTrials.gov The International, ISRCTN.org Pan African Clinical Trial Registry (PACTR) (http://www.pactr.org/)

Ensayos clínicos randomizados ¡Gracias!