PEPTIDOS NATRIURETICOS UN ENFOQUE ACTUAL Milagros Goñi Paula Esteban

LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS N Engl J Med 347:158, July 18, 2002 ANP BNP CNP

ACCIONES FISIOLOGICAS REDUCIR LA PRESION SANGUINEA Y LA SOBRECARGA DE VOLUMEN ANP BNP ACCION DIURETICA ACCION NATRIURETICA ANTAGONISTAS DEL SRAA ANTAGONISTAS DEL SNS VASODILATACION

ESTRUCTURA ANP BNP CNP Ubicación de receptores Congest Heart Fail. 2004 Sep-Oct;10(5 Suppl 3):1-30. Review

RECEPTORES DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS (I) NPR - A Glándula Adrenal, Riñón, Vasos sanguíneos NPR - B Glándula Adrenal, Riñón, Cerebro Glándula Adrenal, Riñón, Endotelio vascular, Corazón, Músculo liso. NPR - C

RECEPTORES DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS (II) ANP - BNP Citoplasma celular NPR-A GC EFECTOS BIOLOGICOS GTP GMPc NPR-C INTERNALIZACION Y DEGRADACION

Aurícula y ventrículo cardíaco CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS Y FISIOLOGICAS DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS BNP ANP BNP Vida media plasmática 3 minutos 21 minutos Estímulo para su liberación Stress de la pared Sitio de síntesis Aurícula cardíaca Aurícula y ventrículo cardíaco Via de eliminación * Degradación enzimática * Endocitosis mediada por Rc

HORMONA BIOLOGICAMENTE ACTIVA SINTESIS DEL BNP C A R D I O M T -26 108 Pre-proBNP 1 108 -26 -1 proBNP Señal 1 76 77 108 HORMONA BIOLOGICAMENTE ACTIVA NT-proBNP BNP S A N G R E VIDA MEDIA 120’ VIDA MEDIA 20’

ENSAYOS DISPONIBLES Abbott Bayer Diagnostics Biosite, Inc. Fabricante Plataforma Tecnología Marcador Imprecisión (rango %CV )* Rango de medición* (pg/ml) Abbott AxSYM IE enzimático microparticulado BNP 6,5-9,4 0-4000 Bayer Diagnostics ADVIA Centaur ACS: 180 QL directa sandwich 2,3-4,7 0-5000 Biosite, Inc. Triage BNP Inmunofluorescencia simple 9,9-12,2 Beckman Coulter QL enzimática de dos sitios 2,1-6,7 Roche Diagnostics Elecsys ElectroQL sandwich NT-proBNP 3,6-5,8 0-35000 QL: Quimioluminiscencia; CV: Coeficiente de variacion. * Datos provistos por el fabricante Congest Heart Fail. 2004 Sep-Oct;10(5 Suppl 3):1-30. Review

ENSAYOS DISPONIBLES Abbott Bayer Diagnostics Biosite, Inc. Fabricante Plataforma Tecnología Marcador Imprecisión (rango %CV )* Rango de medición* (pg/ml) Abbott AxSYM IE enzimático microparticulado BNP 6,5-9,4 0-4000 Bayer Diagnostics ADVIA Centaur ACS: 180 QL directa sandwich 2,3-4,7 0-5000 Biosite, Inc. Triage BNP Inmunofluorescencia simple 9,9-12,2 Beckman Coulter QL enzimática de dos sitios 2,1-6,7 Roche Diagnostics Elecsys ElectroQL sandwich NT-proBNP 3,6-5,8 0-35000 QL: Quimioluminiscencia; CV: Coeficiente de variacion. * Datos provistos por el fabricante Congest Heart Fail. 2004 Sep-Oct;10(5 Suppl 3):1-30. Review

¿QUE VARIABLES AFECTAN LOS NIVELES DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS? FISIOLOGICAS VARIABLES PATOLOGICAS De ellas la edad ha cobrado especial importancia debido a la variacion significativa de los niveles de los peptidos natriureticos a lo largo de la vida. De aquí la explicacion de la utilizacion de puntos de cortes diferentes según la franja etaria

VARIABLES FISIOLOGICAS Sexo Ejercicio Edad ACOMODAR Y PONER DIBUJOS Variaciones circadianas Alimentacion Drogas

VARIABLES FISIOLOGICAS Sexo Ejercicio Edad ACOMODAR Y PONER DIBUJOS Variaciones circadianas Alimentacion Drogas

VARIABLES FISIOLOGICAS Los péptidos natriuréticos aumentan con la edad Concentraciones medias de NT-proBNP y BNP según el cuartil de edad Clin Chem 52,(8) 1528-1538,2006 De ellas la edad ha cobrado especial importancia debido a la variacion significativa de los niveles de los peptidos natriureticos a lo largo de la vida. De aquí la explicacion de la utilizacion de puntos de cortes diferentes según la franja etaria

¿QUE VARIABLES AFECTAN LOS NIVELES DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS? VARIABLES PATOLOGICAS De ellas la edad ha cobrado especial importancia debido a la variacion significativa de los niveles de los peptidos natriureticos a lo largo de la vida. De aquí la explicacion de la utilizacion de puntos de cortes diferentes según la franja etaria

VARIABLES PATOLOGICAS Insuficiencia Renal En la IR se incrementan los niveles de los péptidos natriuréticos La irc afectaria los cutoff de bnp requiriendose valores mayores en estas circunstancias. EL BNProperly propone un valor de 200pg/ml en vez de 100 cuando el IFG es <60ml/min. Se encontro que el BNP disminuye un 20-40% luego de una secion de diálisis. La sobrecarga de volumen en la irc exista o no FC provoca aumento de los peptidos natriureticos debido una mayor hipertrofia del VI. EL comportamiento de BNP y NTBNP es similar y solo en casos donde la disfuncion ventricular es severa (FE<35%) se observa un mayor aumento del NTBNP Concentraciones medias de NT-proBNP según el indice de filtrado glomerular Clin Chem 53, (7), 1264-1272, 2007

VARIABLES PATOLOGICAS Obesidad La obesidad se asocia a valores disminuidos de péptidos natriuréticos. Por cada unidad de aumento del IMC disminuye un 6% el nivel de los péptidos. Niveles de NT-proBNP en pacientes con IC aguda según el indice de masa corporal.Los rectangulos representan los rangos intercuartiles y las lineas el mayor y menor valor de cada grupo. Am Heart J. 2005 Apr;149(4):744-50. ( 6% por cada unidad de aumento del IMC aprox) IMC<25 IMC 25-29.9 IMC>30 IMC: Indice de masa corporal 17

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES CARDIACAS AGUDAS Síndromes Coronarios Agudos CRONICAS Con elevación del segmento ST Sin elevación del segmento ST Insuficiencia Cardíaca STEMI (Infarto de miocardio con elevación del segmento ST) Infarto agudo de miocardio Angina Inestable NSTEMI (Infarto de miocardio sin elevación del segmento ST)

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES CARDIACAS CRONICAS Insuficiencia Cardíaca

INSUFICIENCIA CARDIACA GENERALIDADES Alta morbi-mortalidad en todo el mundo 1/100 habitantes mayores de 65 años 20% de todas las admisiones hospitalarias Disfunción miocárdica o ventricular Estenosis o insuficiencia valvular CAUSAS

INSUFICIENCIA CARDIACA DIAGNÓSTICO Diagnóstico clínico: Signos y Síntomas de IC Diagnóstico electrocardiográfico Diagnóstico radiológico Valoración ecocardiográfica (medición de la FE)

INSUFICIENCIA CARDIACA SIGNOS Y SINTOMAS EDEMA EN MI DISNEA FATIGA

DISNEA RESPIRATORIO Bronquitis crónica Enfisema Asma bronquial Sensación subjetiva de falta de aire o de dificultad respiratoria O R I G E N RESPIRATORIO Bronquitis crónica Enfisema Asma bronquial CARDIACO Insuficiencia Cardíaca

CLASIFICACION FUNCIONAL DE LA NYHA PARA LA IC CLASE FUNCIONAL IV El paciente tiene disnea al menor esfuerzo o en reposo, y es incapaz de realizar cualquier actividad física. CLASE FUNCIONAL III La actividad física que el paciente puede realizar es inferior a la habitual, está notablemente limitado por la disnea. CLASE FUNCIONAL II El paciente tolera la actividad habitual, pero existe una ligera limitación de la actividad física, apareciendo disnea con esfuerzos intensos. CLASE FUNCIONAL I Actividad habitual sin síntomas. No hay limitación de la actividad física. NYHA: New York Heart Association

ROLES POTENCIALES DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS Péptidos Natriuréticos Diagnóstico Pronóstico Screening Terapia del tratamiento Monitoreo

Péptidos Natriuréticos Pronóstico Diagnóstico Screening Roles potenciales de los Péptidos Natriuréticos del tratamiento Monitoreo Terapia

PEPTIDOS NATRIURETICOS EN EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA DISNEA AGUDA DIBUJITO DE DISNEA AGUDA 27

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA DISNEA AGUDA (I) Valores de NT-proBNP entre los grupos diagnósticos del estudio ICON (rangos representan el percentilo 5 y 95) Eur Heart J. 2006 Feb;27(3):330-7 Valores de NT-proBNP medios en sujetos con IC aguda expresada como severidad de los sintomas según la clasificacion de NYHA Eur Heart J. 2006 Feb;27(3):330-7. 3512 5610 6196 Sin IC IC 108 (31-381) 4639 (1882 - 10818)

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA DISNEA AGUDA (II) Clarificación del diagnóstico con el uso de BNP Duda diagnostica BNP disminuye la duda diagnóstica un 74% Circulation. 2002;106:(4)416-422 BNP y NT-proBNP pueden ser utilizados para descartar o confirmar el diagnóstico de IC en pacientes con signos y síntomas ambiguos (IA) NACB and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines: analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes. Clin Chem. 2007 Apr;53(4):547-51. Epub 2007 Mar 23

Punto de corte óptimo (pg/ml) PUNTOS DE CORTE PARA EL DIAGNOSTICO O EXCLUSION DE IC UTILIZANDO NT-proBNP Categoría Punto de corte óptimo (pg/ml) S E VPP VPN De exclusión de IC Todos los pacientes 300 90 60 77 98 De inclusión en IC < 50 años 450 97 93 76 99 50-70 años 900 82 83 88 > 70 años 1800 85 73 92 55 ICON - The International Collaborative of NT-proBNP Study. Eur Heart J. 2006 Feb;27(3):330-7.

PUNTOS DE CORTE PARA EL DIAGNOSTICO O EXCLUSION DE IC UTILIZANDO NT-proBNP INSUFICIENCIA RENAL Los valores aumentados no superan a los de inclusión en el diagnóstico de IC. Para la exclusión de IC se obtiene un VPN del 94% utilizando como valor de corte 300 pg/ml. La presencia concomitante de IR no invalidaría la utilización de los péptidos natriuréticos para la exclusión o inclusión en el diagnóstico de insuficiencia cardíaca 31

PUNTOS DE CORTE PARA EL DIAGNOSTICO O EXCLUSION DE IC UTILIZANDO NT-proBNP OBESIDAD Por cada unidad de aumento del IMC disminuye un 6% el nivel de los péptidos y aumenta un 10% la posibilidad de tener un valor falso negativo en el contexto de una IC. ( 6% por cada unidad de aumento del IMC aprox) En pacientes con obesidad o sobrepeso la utilidad de los péptidos natriuréticos debe ser evaluada debido a la disminución en su sensibilidad diagnóstica 32

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES CARDIACAS AGUDAS Síndromes Coronarios Agudos CRONICAS Con elevación del segmento ST Sin elevación del segmento ST Insuficiencia Cardíaca STEMI (Infarto de miocardio con elevación del segmento ST) Infarto agudo de miocardio Angina Inestable NSTEMI (Infarto de miocardio sin elevación del segmento ST)

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES CARDIACAS AGUDAS Síndromes Coronarios Agudos Con elevación del segmento ST Sin elevación del segmento ST STEMI (Infarto de miocardio con elevación del segmento ST) Infarto agudo de miocardio Angina Inestable NSTEMI (Infarto de miocardio sin elevación del segmento ST)

PEPTIDOS NATRIURETICOS EN EL DIAGNOSTICO DE SINDROMES CORONARIOS AGUDOS

DIAGNOSTICO DE SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS TROPONINA Utilidad limitada BNP La troponina es el marcador de elección para SCA (IA) La medición de los péptidos natriuréticos puede ser de utilidad en conjunto con la troponina, para estratificación del riesgo de muerte en pacientes con SCA. Los beneficios de la terapia basada en esta estrategia son todavía inciertos (IIA) NACB and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines: analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes. Clin Chem. 2007 Apr;53(4):547-51. Epub 2007 Mar 23

Péptidos Natriuréticos Pronóstico Diagnóstico Screening Roles potenciales de los Péptidos Natriuréticos del tratamiento Monitoreo Terapia

UTILIDAD PRONOSTICA EN INSUFICIENCIA CARDÍACA Los péptidos natriuréticos son predictores de mortalidad en IC Probabilidad de supervivencia Meses Relación entre los niveles de BNP según cuartiles y probabilidad de supervivencia en pacientes con IC estable y sintomática Circulation. 2003;107:1278–1283. Q1 < 41 pg/ml Q2 41-97 pg/ml Q3 97-238 pg/ml Q4 >238 pg/ml

UTILIDAD PRONOSTICA EN ENFERMEDAD CORONARIA ESTABLE Valor pronóstico en enfermedad coronaria estable Supervivencia (%) Años Q1 5-63 pg/ml Q2 64-169 pg/ml Q3 170-455pg/ml Q4 456-13889 pg/ml Seguimiento 9.2 anos Superviviencia en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable, de acuerdo a los cuartiles de NT-proBNP. N Engl J Med 352:666, Febrero 17, 2005. 39

UTILIDAD PRONOSTICA EN SINDROMES CORONARIOS AGUDOS Predictores de mortalidad en SCA Q4 >1357 ng/L Mortalidad (%) Q3 354 - 1357 ng/L Q2 108-353 ng/L Q1 < 108 ng/L Días Curva de Kaplan-Meier mostrando incidencia acumulada de muerte a los 30 dias de acuerdo al cuartil de NT-proBNP. P<0.001 Circulation 2004;110;128-134

UTILIDAD PRONOSTICA EN SINDROMES CORONARIOS AGUDOS 254 pacientes que ingresaron con angina de pecho NYHA CF III-IV dentro de las 12 horas de evolución. Se determinó NT-proBNP al ingreso y 12 hs de evolución. Desenlace: mortalidad global a los 30 días como punto final

UTILIDAD PRONOSTICA EN SINDROMES CORONARIOS AGUDOS Conclusión En una cohorte no seleccionada de pacientes con SCANST, el NT pro-BNP es un potente predictor independiente de mortalidad a corto plazo y con carácter aditivo sobre otros marcadores de necrosis miocárdica e inflamación Limitaciones Se desconocen los valores de NT pro-BNP previos al evento calificante La función ventricular y el clearance de creatinina no se valoraron en forma sistemática

Péptidos Natriuréticos Diagnóstico Pronóstico Screening Terapia del tratamiento Monitoreo Roles potenciales de los Péptidos Natriuréticos

SCREENING DE IC Los péptidos natriuréticos pueden ser útiles para identificar pacientes con disfunción ventricular izquierda luego de un infarto o con alto riesgo de desarrollar IC ( historia de infartos, diabetes mellitus). Sin embargo, no están claros los rangos diagnósticos ni el costo-beneficio de su aplicación (IIb, B) La medición de rutina no es apropiada para el screening de IC en poblaciones asintomáticas (III B) NACB and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines: analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes. Clin Chem. 2007 Apr;53(4):547-51. Epub 2007 Mar 23

¿MEDIMOS BNP O NT-proBNP?

Ventajas del NT-proBNP sobre el BNP Mayor vida media Mayor unificación de puntos de corte y criterios Mayor estabilidad de la muestra in- vitro NT-proBNP En algunas poblaciones, mayor eficiencia diagnóstica Mejor marcador en pacientes con sintomatología leve Emdin et al, Clinical Chemistry 53:71289–1297 (2007) Masson et al, Clinical Chemistry 52, No. 8, 2006 Clin Chim Acta. 2006 Jul 15;369(1):95-9

CONCLUSIONES

¿Por qué “SI”? Útiles en la evaluación de la disnea aguda en combinación con otros parámetros clínicos para diferenciar el origen cardiaco o pulmonar Existe consenso en el valor de corte de NT-proBNP para exclusión de IC Alto valor pronóstico de mortalidad tanto en IC como en SCA Valor predictor independiente de otros factores de riesgo en SCA

¿Por qué “NO”? No utilizarlos sin un contexto clínico adecuado No apto para screening en pacientes asintomáticos y sin factores de riesgo. No indicada la determinación de rutina para decisiones terapéuticas en pacientes con IC aguda o crónica

? ¿Qué falta definir? ? No está aclarado si el momento de la toma de muestra es relevante en el poder predictor en SCA. Si bien está confirmada la utilidad pronóstica de los péptidos natriuréticos, no existen puntos de corte que permitan clasificar a los pacientes según su riesgo.

BIBLIOGRAFIA Chien TI, Chen HH, Kao JT. Comparison of Abbott AxSYM and Roche Elecsys 2010 for measurement of BNP and NT-proBNP.Clin Chim Acta. 2006 Jul 15;369(1):95-9 Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J, Bayes-Genis A, Ordonez-Llanos J, Santalo-Bel M, Pinto YM, Richards M. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure: an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NT-proBNP Study (ICON). Eur Heart J. 2006 Feb;27(3):330-7 Krauser DG, Lloyd-Jones DM, Chae CU, Cameron R, Anwaruddin S, Baggish AL, Chen A, Tung R, Januzzi JL Jr. Effect of body mass index on natriuretic peptide levels in patients with acute congestive heart failure: a ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) substudy. Am Heart J. 2005 Apr;149(4):744-50 Masson S, Latini R, Anand IS, Vago T, Angelici L, Barlera S, Missov ED, Clerico A, Tognoni G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a large population of patients with chronic and symptomatic heart failure: the Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data. Clin Chem. 2006 Aug;52(8):1528-38 Luchner A, Hengstenberg C, Lowel H, Riegger GA, Schunkert H, Holmer S. Effect of compensated renal dysfunction on approved heart failure markers: direct comparison of brain natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro-BNP. Hypertension. 2005 Jul;46(1):118-23 Anwaruddin S, Lloyd-Jones DM, Baggish A, Chen A, Krauser D, Tung R, Chae C, Januzzi JL Jr. Renal function, congestive heart failure, and amino-terminal pro-brain natriuretic peptide measurement: results from the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 3;47(1):91-7 Sakai H, Tsutamoto T, Ishikawa C, Tanaka T, Fujii M, Yamamoto T, Takashima H, Horie M. Direct comparison of brain natriuretic peptide (BNP) and N-terminal pro-BNP secretion and extent of coronary artery stenosis in patients with stable coronary artery disease. Circ J. 2007 Apr;71(4):499-505

BIBLIOGRAFIA Maisel AS, McCord J, Nowak RM, Hollander JE, Wu AH, Duc P, Omland T, Storrow AB, Krishnaswamy P, Abraham WT, Clopton P, Steg G, Aumont MC, Westheim A, Knudsen CW, Perez A, Kamin R, Kazanegra R, Herrmann HC, McCullough PA; Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Bedside B-Type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure with reduced or preserved ejection fraction. Results from the Breathing Not Properly Multinational Study. J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4;41(11):2010-7. Januzzi JL Jr, Camargo CA, Anwaruddin S, Baggish AL, Chen AA, Krauser DG, Tung R, Cameron R, Nagurney JT, Chae CU, Lloyd-Jones DM, Brown DF, Foran-Melanson S, Sluss PM, Lee-Lewandrowski E, Lewandrowski KB. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE) study. Am J Cardiol. 2005 Apr 15;95(8):948-54. Bibbins-Domingo K, Gupta R, Na B, Wu AH, Schiller NB, Whooley MA. N-terminal fragment of the prohormone brain-type natriuretic peptide (NT-proBNP), cardiovascular events, and mortality in patients with stable coronary heart disease. JAMA. 2007 Jan 10;297(2):169-76 Wang TJ, Larson MG, Levy D, Benjamin EJ, Leip EP, Omland T, Wolf PA, Vasan RS. Plasma natriuretic peptide levels and the risk of cardiovascular events and death. N Engl J Med. 2004 Feb 12;350(7):655-63 Anwaruddin S, Lloyd-Jones DM, Baggish A, Chen A, Krauser D, Tung R, Chae C, Januzzi JL Jr. Renal function, congestive heart failure, and amino-terminal pro-brain natriuretic peptide measurement: results from the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. J Am Coll Cardiol. 2006 Jan 3;47(1):91-7 Spanaus KS, Kronenberg F, Ritz E, Schlapbach R, Fliser D, Hersberger M, Kollerits B, Konig P, von Eckardstein A; for the Mild-to-Moderate Kidney Disease Study Group. B-Type Natriuretic Peptide Concentrations Predict the Progression of Nondiabetic Chronic Kidney Disease: The Mild-to-Moderate Kidney Disease Study. Clin Chem. 2007 Jul;53(7):1264-72

BIBLIOGRAFIA Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, McCord J, Hollander JE, Duc P, Omland T, Storrow AB, Abraham WT, Wu AH, Clopton P, Steg PG, Westheim A, Knudsen CW, Perez A, Kazanegra R, Herrmann HC, McCullough PA; Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002 Jul 18;347(3):161-7 de Lemos JA, Morrow DA, Bentley JH, Omland T, Sabatine MS, McCabe CH, Hall C, Cannon CP, Braunwald E. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2001 Oct 4;345(14):1014-21. Galvani M, Ottani F, Oltrona L, Ardissino D, Gensini GF, Maggioni AP, Mannucci PM, Mininni N, Prando MD, Tubaro M, Vernocchi A, Vecchio C; Italian Working Group on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology and the Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO). N-terminal pro-brain natriuretic peptide on admission has prognostic value across the whole spectrum of acute coronary syndromes. Circulation. 2004 Jul 13;110(2):128-34. Christian Hall. Essential biochemistry and physiology of (NT-pro)BNP. Eur J Heart Fail 2004; 6: 257-260 Vanderheyden M, Bartunek J, Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects. Eur J Heart Fail. 2004 Mar 15;6(3):261-8. Review. Goetze JP. Biochemistry of pro-B-type natriuretic peptide-derived peptides: the endocrine heart revisited. Clin Chem. 2004 Sep;50(9):1503-10. Clerico A, Emdin M. Diagnostic accuracy and prognostic relevance of the measurement of cardiac natriuretic peptides: a review. Clin Chem. 2004 Jan;50(1):33-50. BNP Consensus Panel 2004: A Clinical Approach for the Diagnostic, Prognostic, Screening, Treatment Monitoring, and Therapeutic Roles of Natriuretic Peptides in Cardiovascular Diseases. CHF.2004;10, (5 suppl 3):1-30 Emdin M, Passino C, Prontera C, Fontana M, Poletti R, Gabutti A, Mammini C, Giannoni A, Zyw L, Zucchelli G, Clerico A. Comparison of Brain Natriuretic Peptide (BNP) and Amino-Terminal ProBNP for Early Diagnosis of Heart Failure. Clin Chem. 2007 Jul;53(7):1289-97

MUCHAS GRACIAS !!!