Actualización en el Tratamiento del Cáncer Microcítico de Pulmón: …..existe un camino? IV REUNIÓN GIDO-GGCP Baiona, 24 y 25 de abril de 2015 Fco. Javier Afonso Afonso Oncología Médica Complexo Hospitalario Universitario de Ferrol francisco.javier.afonso.afonso@sergas.es

SCLC: donde estamos? Es la forma más agresiva de cáncer de pulmón Aproximadamente 14% Relación con el tabaco Mutación TP53: >75-90% Complejidad molecular Gran cantidad de mutaciones 60-70% en etapa avanzada al diagnóstico: NLST: NO beneficio con el screening 60-70% RR en EL, con 20% de control a largo plazo (papel de la RT) EE: sales de platino. Topotecan. Platino sensibles: RR 25%. Resistentes: 3-6% Más de 40 fase III desde los 70´s: fracaso Datos no reproducidos Bajo reclutamiento Toxicidad Eficacia < 7% OS a 5 años 30 años QT Bevacizumab Imatinib Oblimersen Varghese, J Thorac Oncol 2014; Miller, Cancer Res 1992; Takahashi, Oncogene 1991;Peifer, Nat Genet 2012;Amini, Cancer 2014;Auperin, NEJM 1999; Rudin, J Clin Oncol 2008; Turrisi, NEJM 1999

SCLC: qué necesitamos? 1.- Mejorar la duración de la respuesta a la primera línea 2.- Actividad en la recidiva NSCLC: Targets, conocimiento de vías activadoras, …… Tejido Escaso Raramente tejido procedente de cirugía Pequeñas biopsias diagnósticas Ausencia de biomarcadores validados Complejidad molecular del SCLC Escaso conocimiento de los mec. de resistencia a la qt en las recurrencias Rápida progresión Año fiscal 2012: Portfolio NCI: 745 proyectos cáncer pulmón 17 (2%): SCLC !!!!

SCLC: investigación translacional “señales de identidad” Modelos animales-------- conocimiento biológico Identificación de nuevas drogas anti-target PARP1 Inmune checkpoints Stem cells targets FGFR X 127 actualmente reclutando!!!! Papel de las biopsias líquidas. National Institutes of Health. ClinicalTrialsgov. Accesed March 2015; Jachman, Cancer Discov 2013; Hodgkinson, Nat Med 2014

SCLC: papel de MYC Identificado en 20 % de tumores SCLC s Pendiente diseñar una droga “anti-MYC” Sensibilidad a inhibidiores Aurora kinasa A(*) 47 SCLC en PD o recurrencia: RR 21% (platino refractarios) Mertz, Proc Natl Acad Sci USA, 2011; Melichar et al. J Clin Oncol 2014;31 (suppl). Abstract 605 Phase I/II study of the investigational Aurora A Kinase (AAK) inhibitor MLN8237 (alisertib) in patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC), small cell lung cancer (SCLC), breast cancer (BrC), head/neck cancer (H&N), and gastroesophageal (GE) adenocarcinoma: Preliminary phase II results.

SCLC: papel de MYC MYC-amplificado/sobrexpresado Aurora kinasa s Regulación transcripcional de las Aurora kinasas A y B Ensamblaje del huso mitótico Taxanos!!! p53 Crecimiento proliferación Brockman, Cancer Cell 2013; Lu, J Biol Chem 2008; Cardnell, Clin Cancer Res 2013

s SCLC: papel de MYC National Clinical Trial NCT02038647 (alisertib +/- paclitaxel en 2ª línea) Primer subgrupo de SCLC genomicamente definido con un agente antitarget ? Otros biomarcadores/targets: mutaciones/amplificaciones de FGFRI SOX2 MGMT (TMZ) Aberle, NEJM 2012; Pietanza, Clin Cancer Res 2012

SCLC: proteina PARP1 Perfil PARP1 Targets Proteómico OO SCLC: proteina PARP1 PARP1 Checkpoint kinasa 1 Potenciador de EZH2 (modulador de la cromatina) Targets potenciales Perfil Proteómico SCLC El incremento en la expresión de estas proteinas parece ser independiente de las alteraciones a nivel del DNA (mutaciones, amplificaciones) en sus correspondientes genes (PARP1, CHEK1, EZH2) Olaparib, rucaparib, BMN-673, …..investigados en modelos preclínicos Clinical trials: NCT01286987 NCT01642251 NCTO1638546 Cardnell, Clin Cancer Res 2013; Vader, Biochim Biophys Acta 2008; Wainberg, J Clin Oncol 2014

OO SCLC: proteina PARP1 BMN-673: primero en demostrar actividad anti-PARP1 en subset SCLC -TMZ/Veliparib en 2ª o 3ª línea (NCTO1638546) Ongoing: -Veliparib/Cis-Etop. En 1ª linea (ECOG E2511) Biomarcadores predictores (PARP1, otras proteinas reparadoras de DNA) Cardnell, Clin Cancer Res 2013; Vader, Biochim Biophys Acta 2008; Wainberg, J Clin Oncol 2014

SCLC: inmunoterapia Vacunas Interferón α Checkpoint Inhibitors …………………….. Reck et al. Annals of Oncology 24:75-83, 2013 130 ED-SCLC R 1:1:1 Ipilimumab/T/C x 4 -Placebo/T/C x 2 Placebo/T/C x 2 -Ipilimumab/T/C x 4 Placebo/T/C x 6 Ipilimumab hasta PD

SCLC: inmunoterapia Reck et al. Annals of Oncology 24:75-83, 2013

SCLC: inmunoterapia Reck et al. Annals of Oncology 24:75-83, 2013

SCLC: y la QT? Estudios farmacogenómicos? Combinaciones en líneas avanzadas? Mediana: 5.092 meses IC 95% 4.22 – 5.96 Mediana 4.09 meses IC 95%: 2.13-6.05

RT SCLC: donde estamos?

SCLC: RT CALGB 30610/RTOG 0538

SCLC: RT SNC SNC 10-20% al diagnóstico 40-50%/2 años en pctes. Con RC 50% en autopsias Mediana supervivencia: < 6 meses SNC PCI Múltiples estudios aleatorizados en los 80s-90s Mejoría en la OS en respondedores Nugents, Cancer 1979; Komaki, Cancer Treat Rep 1981; Arriagada, JNCI 1995; Auperin NEJM 1999; Slotman, NEJM 2007; ESMO GUIDELINES 014

SCLC: RT 7 trials . n:987 SCLC en RC: 85%LD; 15% ED No PCI (461) R PCI (526):8 Gy/1 fr-40Gy/20fr Metanálisis Reducción de la incidencia acumulada de MC: 58,6% vs 33% (p<0,001) Mejoría en la tasa de PFS a 3 años 13,5% vs 22,3% (p < 0,001) Mejoría en la OS a 3 años (incremento del 5,4%) 15,3% vs 20,7% (p<0,01) Auperin et al, NEJM 1999; 341: 476

SCLC: RT PCI: retrasa y reduce las mtx a SNC. EE en respuesta Slotman et al, NEJM 2007

SCLC: RT Slotman et al, NEJM 2007

SCLC: RT Time to Brain MTX Seto et al, ASCO 2014

SCLC: RT Seto et al, ASCO 2014

SCLC: RT Quimioterapia post-estudio No es más tóxico!!! Seto et al, ASCO 2014

SCLC: RT ? PCI: café para todos??? Pacientes tratados qx Pacientes ancianos ? Mayor riesgo de toxicidad: 65 años Diabéticos HTA Epilepsia Enf. Cerebrovascular

SCLC: RT

SCLC: RT ES-SCLC, KPS > 70, 18-70 YRS. 3 X PE RC Extratorácica RP Extratorácica C TRT (36 X 1.5 Gy) + Etop/Carbo diario PCI 2xPE 2 x PE PCI 2 X PE 2 X PE TRT (36 X 1.5 GY) + Etop/Carbo diario PCI Jeremic et al, JCO 1999

SCLC: RT Jeremic et al, JCO 1999

SCLC: RT A PCI + TRT (10 X 3 GY) ES-SCLC Enfermedad residual torácica Sin mtx cerebrales/leptomeningeas Sin mtx pleurales Sin RT cerebral/torácica Cualquier respuesta tras 4-6 ciclos de platino WHO 0-2 Edad: 18+ Volumen abarcable Enfermedad residual torácica Institución R B PCI A: Entre 2 y 7 semanas post-qt Slotman et al, Lancet 2015, 385, 36-42

SCLC: RT OS 2 años Slotman et al, Lancet 2015, 385, 36-42

SCLC: RT PFS Slotman et al, Lancet 2015, 385, 36-42

SCLC: RT Slotman et al, Lancet 2015, 385, 36-42

SCLC: RT Os a 2 años en pacientes con enf residual Slotman et al, Lancet 2015, 385, 36-42

SCLC: Conclusiones Ausencia de avances en 30 años Nuevos targets moleculares/inmunológicos RT: locoregional: SI, pero por saber……… PCI: yo creo que si!!! (valorar y discutir) En enfermedad extensa………..depende

Gracias