1ª REUNION ANUAL DE LA SOCIEDAD ANDALUZA DE EPILEPSIA La Evolución de la Epilepsia: del EEG a la Biologia Molecular M. Nieto Barrera Especialista en Neurología y Pediatria Granada, 14-15 Mayo 2.004

La epilepsia es una enfermedad como cualquier otra que tiene su asiento en el cerebro Distingue entre epilepsia generalizada y Epilepsia Unilateral (focal o hemipléjica)

EVOLUCION DE LA EPILEPSIA Edad Media Creencias mágicas Siglo XVIII Tissot: Distingue entre Grand Mal y Petit Mal 1728-97.Predisposición cerebral para convulsionar Siglo XIX Prichard: Introduce el concepto de epilepsia parcial 1822 Calmeil: Introduce el término de “ausencias” 1824 Reynolds: Distingue las convulsiones idiopáticas, en las 1861 que ninguna otra enfermedad es detectable, de convulsiones simpatéticas, diatéticas y sintomáticas

“La convulsión es una descarga casional, excesiva y desordenda de la sustancia gris”

EVOLUCION DE LA EPILEPSIA Siglo XIX/XX Jackson: la convulsión es una descarga ocasional, excesiva y 1835-1911 desordenada de la sustancia gris Clasificación en tres niveles cerebrales. Gowers: clasifica las Epilepsias en Orgánicas 1881 Generalizadas Comienzo Focal Epilepsias Funcionales Crisis menores (Petit Mal) Crisis mayores (Gran Mal) Berger: Sobre el Electroencefalograma del hombre 1873-1941

“Über das Elektrenkephalogramm das Menshen”

EVOLUCION DE LA EPILEPSIA 1929. Hans Berger. Descubrimiento EEG ETAPA NEUROFISIOLOGICA 1937 Gibbs, Gibbs y Lennox ETAPA SEMIOLOGICA 1964 Gastaut ETAPA MULTIAXIAL 2001 Engel

ETAPA NEUROFISIOLOGICA 1937. Gibbs, Gibbs, Lennox Clasificación basada en el patrón EEG 1938. Gibbs Distingue PM y PM variante 1945. Lennox Triada Petit Mal 1949. Jasper y Kershman Clasificación del EEG en epilepsia 1949. Jasper Sistemas Anatomofuncionales implicados en la epilepsia 1954. Penfield y Jasper ´Clasificación anatomo-fisiológica 1954. Gastaut Clasificación multiaxial

GIBBS, GIBBS y LENNOX, 1937 1. Crisis Gran Mal Ritmo rápido, 25-30 Hz, aspecto de punta 2. Crisis psicomotoras Ondas lentas, 3-7 Hz de alto voltaje 3. Petit Mal Punta-onda rápido, 3 Hz

JASPER Y KERSHMAN, 1949 I. FOCAL CORTICAL Foco pequeño superficial Area epileptógena superficial Lesión focal profunda II. SUBCORTICAL PROYECTADO Punta-onda (triplex) Puntas múltiples y ondas (multiplex) Ritmos lentos paroxísticos Onda aguda-onda lenta (biplex) III. DISRITMIAS DIFUSAS Alto voltaje lento Bajo voltaje amorfo

“Etude Anatomo-Physiologique des Epilepsies”

JASPER, 1949 Circuitos Anatomo-Fisiológicos implicados en las crisis: a/ Sistemas específicos sensori-motores b/ Sistemas específicos elaborativos c/ Sistemas corticales reguladores o inhibidores d/ Sistemas subcorticales con proyecciones corticales difusas

PENFIELD Y JASPER 1954 EPILEPSIA FOCAL. La naturaleza de la crisis refleja el foco Motor Sensorial Autonómico Psiquico Pérdida de conciencia Automatismos CENTROENCEFALICA Pequeño Mal Pequeño Mal mioclónico Gran Mal Pequeño Mal Automatismo Automatismos Psicomotores CRISIS CEREBRALES. Crisis no clasificadas o metabólicas sin correlación anatómica

GASTAUT 1954 1. Tipo de Crisis Generalizadas: Gran Mal, tipos de Petit Mal Parciales; sensoriales; psiquicas; motoras; viscerales 2. Tipo EEG Patrón característico en crisis generalizadas 2 patrones en las crisis parciales 3. Etiología Idiopática Sintomática 4. Factores exógenos Predisposición, edad, ritmo nictemeral, estímulos aferentes, etc.

ETAPA SEMIOLOGICA 1964. Gastaut 1ª Propuesta Clasificación Internacional Crisis Epilépticas 1969. Gastaut 2ª Propuesta Clasificación Internacional Crisis Epilépticas 1981. Comisión ILAE 3ª Propuesta Clasificación Internacional Crisis Epilépticas 1985. Comisión ILAE 1ª Propuesta Clasificación Internacional Epilepsias/Síndromes Epilépticos 1989. Comisión ILAE 2ª Propuesta Clasificación Internacional Epilepsias/Síndromes Epilépticos

CLASIFICACIONES INTERNACIONALES CRISIS EPILEPTICAS PROPUESTAS 1964 1969 1981 Criterios . Semiología Clínica . Semiología Clínica . Semiología Clinica Diagnósticos . Hallazgos EEG . Hallazgos EEG . Hallazgos EEG Críticos Críticos Críticos Intercríticos Intercríticos Intercríticos . Sustrato Anatómico . Sustrato Anatómico . Etiología . Etiología . Edad . Edad Crisis Parciales Parciales Parciales Generalizadas Generalizadas Generalizadas Unilaterales Unilaterales Inclasificables Erráticas RN Inclasificables Inclasificables

CICE 1964 (Resumida) Crisis Parciales o crisis de comienzo local A. Sintomatologia Elemental (motor, sensorial o autonómico) B. Sintomatología Compleja (automatismo, ideacional, psicosensorial, psicomotor, etc.) C. Crisis Generalizadas con comienzo local Crisis Generalizadas sin comienzo local A. Ausencias de diferentes formas y duración, incluyendo “status” de ausencias B. Crisis Convulsivas Generalizadas Crisis Unilaterales o Predominantemente unilateral en el niño Crisis Erráticas del Recien Nacido Crisis Inclasificables

MATICES DIFERENCIALES CICE, 1964 CICE, 1969 CICE, 1981 1. CRISIS PARCIALES 1. CRISIS PARCIALES A. Sintomatologia Elemental A. Sintomatologia Elemental A. Crisis Parciales Simples 1 con síntomas motores 1 con sintomas motores 1 con signos motores Focal motor (sin marcha) Focal motor (sin marcha) Focal motor sin marcha Jacksoniana Jacksoniana Focal motor con marcha (Jacksoniana) Adversiva Versiva Versiva Postural Postural Postural Inhibitoria somática Inhibitoria somática? Afectando lenguaje (vocali- Fonatoria Fonatoria zación y paro del habla) Afásica

MATICES DIFERENCIALES CICE, 1964 CICE, 1069 CICE, 1981 1. CRISIS PARCIALES 1. CRISIS PARCIALES A. Crisis parciales Simples B. Sintomatología Compleja B. Sintomatología Compleja 4 con síntomas psiquicos 1 con solo afectación conciencia 1 con solo afectación conciencia a) Disfásica 2 Sintolología intelectual 2 Sintomatología cognitiva b) Dismnésica Trastornos dismnésicos Trastornos dismnésicos c) Cognitiva Trastornos ideacionales Trastornos ideacionales d) Afectiva Síntomas afectivos Síntomas afectivos e) Ilusiones Síntomas psicosensoriales Síntomas psicosensoriales f) Alucinaciones Síntomas psicomotores Síntomas psicomotores estructuradas

MATICES DIFERENCIALES CICE, 1964 CICE, 1969 CICE, 1981 2. CRISIS GENERALIZADAS 2. CRISIS GENERALZIADAS II. CRISIS GENERALIZADAS 1 con solo Afectación Conciencia 1. Ausencias Simples A. Crisis de Ausencia Ausencia típica Típica a) Afectación solo conciencia Ausencia atípica Atípica b) Con componente clónico Estado de Ausencia c) Con componente atónico 2 con otros Fenómenos asociados 2 Ausencias Complejas d) Con componente tónico e) Con automatismos f) Con componente autonómico

MATICES DIFERENCIALES CICE, 1964 CICE, 1969 CICE, 1981 B. CRISIS CONVULSIVAS B. Crisis mioclónicas 1 Sacudidas Mioclónicas Mioclono Epiléptico bilateral masivo C. Clónicas Generalizadas (incluye los EI) Espasmos Infantiles D. Tónicas Fragmentarias Clónicas E. Tónico-clónicas 2 Crisis Clónicas Tónicas F. Atónicas (Astáticas) 3 Crisis Tónicas Tónico-Clónicas 4. Crisis Tónico-Clónicas Atónicas Aquinéticas

CLASIFICACIÓN INTERNACIONAL DE LAS CRISIS EPILÉPTICAS CRISIS PARCIALES (focales, locales) A. Crisis Parciales Simples (sin afectación de la conciencia) B. Crisis Parciales Complejas (con afectación de la conciencia) C. Crisis Parciales que evolucionan a Crisis Secundariamente Generalizadas CRISIS GENERALIZADAS A. Ausencias B. Crisis Mioclónicas simples o múltiples C. Crisis Clónicas D. Crisis Tónicas E. Crisis Tónico-clónicas F. Crisis Atónicas (Astáticas) CRISIS EPILEPTICAS INCLASIFICABLES Epilepsia 1981; 22:489-501

CLASIFICACION DE LAS EPILEPSIAS MERLIS, 1970 GASTAUT, 1983 Epilepsias Generalizadas Primarias Epilepsias Generalizadas Primarias Epilepsias Generalizadas Secundarias Epilepsias Generalizadas Secundarias Epilepsias Parciales Epilepsias Parciales Primarias Epilepsias No Clasificables Epilepsias Parciales Secundarias Epilepsias No Clasificables

SINDROME EPILEPTICO. DEFINICION “Trastorno caracterizado por un conjunto de síntomas y signos que habitualmente acaecen juntos. Los signos y síntomas pueden ser clínicos -historia,, tipo de crisis, recurrencia y hallazgos neurológicos y psicológicos- o detectados por los exámenes complementarios, EEG, radiografía, TAC o RMN cerebral”.

E/SE. PROPUESTAS DE CLASIFICACIONES INTERNACIONALES, 1985,1989 CIESE, 1985 CIESE, 1989 1. E/SE Relacionados a localización 1. E/SE Relacionados a localización 1.1 Idiopáticos (inicio relacionado a edad) 1.1 Idiopáticos (inicio relacionado a edad) 1.2 Sintomáticos 1.2 Sintomáticos 1.3 Criptogénicos 2. E/SE Generalizados 2. E/SE Generalizados 2.1 Idiopáticos (inicio relacionado a edad 2.1 Idiopáticos (inicio relacionado a edad) 2.2 Idiopáticos y/o sintomáticos 2.2 Criptogénicos o sintomáticos 3.3 Sintomáticos 2.3 Sintomáticos 3. E/SE Sin determinación Focal o Generalizada 3. E/SE Sin determinación Focal o Generalizada 3.1 Con crisis focales y generalizadas 3.1 Con crisis focales y generalizadas 3.2 Sin hallazgos univocos generalizados 3.2 Sin hallazgos univocos generalizados o focal o focal 4. E/SE Especiales 4. E/SE Especiales

MATICES DIFERENCIALES. E/SE RELACIONADOS A LOCALIZACION CIESE, 1985 CIESE, 1989 1.1 Idiopáticos 1.1 Idiopáticos Epilepsia Benigna del Niño PCT Epilepsia Benigna del Niño PCT Epilepsia del Niño con PO Epilepsia del Niño con PO Epilepsia Primaria de la lectura 1.2 Sintomáticos 1.2 Sintomáticos Gran variabilidad basada sobre Epilepsia Parcial Continua (S. Kojewnikow) localización anatómica Crisis con modo específico de precipitación Basado en localización anatómica

MATICES DIFERENCIALES. E/SE GENERALIZADOS SINTOMATICOS CIESE, 1985 CIESE, 1989 2.3.1 Etiología No Específica 2.3.1 Etiología No Específica Encefalopatía Mioclónica Precoz Encefalopatía Mioclónica Precoz Encefalopatía Epiléptica Infantil Precoz con PS Otras Epilepsias Sintomáticas no definidas

MATICES DIFERENCIALES. E/SE ESPECIALES CIESE, 1985 CIESE, 1989 4.1 Crisis Relacionadas a una situación 4.1 Crisis Relacionadas a una situación Convulsiones Febriles Convulsiones Febriles Crisis relacionadas a otras situaciones Crisis única o Estado de Mal único identificables Crisis que acaecen con acontecimientos 4.2 Crisis aisladas aparentemente no tóxicos, metabólicos, etc. provocadas 4.3 Epilepsias caracterizadas por modo específico de precipitación 4.4 Epilepsia Parcial continua del niño

CICE 1981 Y CICESE 1989. VENTAJAS Instrumento muy válido, eficaz y práctico para tener un lenguaje común: Facilita intercambio de conocimientos y experiencias Marco de referencia para la mayoria de los trabajos clínicos y de investigación.

CICE 1981 Y CICESE 1989. CRITICAS Y CARENCIAS. I Dificultad de aplicación a todos los casos Datos insuficientes Limitaciones en la valoración de los criterios de inclusión Limitaciones en la interpretación de los datos clínicos y EEG obtenidos inmediatamente Algunos pacientes no se pueden incluir en síndromes concretos. El diagnóstico de crisis o sindrómico cambia con el tiempo. Al obtener nueva información Con la maduración (edad) se adquiere fenotipo diferente

CICE 1981 Y CICESE 1989. CRITICAS Y CARENCIAS. II El diagnóstico síndrome puede resultar dificil de establecer por el solapamiento al inicio de las crisis entre varios síndromes. Presencia en un mismo paciente de mas de un fenotipo clínico (EMJ, GM) En algunos síndromes el fenotipo se va configurando meses o años después de las primeras crisis. Criterios clínicos de localización inciertos.

NECESIDAD REVISION CICE 1.981 Toma de conciencia de las limitaciones Avances extraordinarios en neuroimagen y neurogenética Mayo 2.001 (Buenos Aires). Epilepsia 2.001; 42:1-8 A proposed Diagnostic Scheme for People with Epileptic Sizures and with Epilepsy: Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology

ETAPA MULTIAXIAL 2001 Engel Esquema Diagnóstico para Epilépticos 1988 Greenberg et al Relación EMJ con delección 6p 1998 Biervert et al Alteración canal K+ en CNNFB Sensibles progresos en neuroimagen Protagonismo de la Cirugia de la Epilepsia

PROPUESTA SOBRE CLASIFICACION Y TERMINOLOGIA. TASK FORCE ILAE 1. Establece la definición de términos claves Mantiene el concepto previo: SEI/SE Sint Introduce nuevos conceptos en definiciones concretas: tipo CE; Enf.E; Encef.E; CEP Simple y compleja; SE probablemente sintomático Cambia el sentido del concepto o lo clarifica: SE; SER; C y S Focales; SE Benigno 2. Esquema Diagnóstico Organizado para facilitar aproximación clínica lógica para determinar los exámenes a realizar y la terapéutica a seguir en pacientes individuales S: síndrome; E: epíléptico(a); I: idiopático; Sint: sintomático; C: crisis; Enf: enfermedad; E: encefalopatia; R: reflejo

TASK FORCE ILAE. TERMINOS LLAVE Tipo Crisis Epiléptica (nc) Síndrome epilepsia (cr) Enfermedad epiléptica (nc) Encefalopatia epiléptica (nc) Síndrome epilepsia Benigna (cr) Síndrome epilepsia Refleja (cr) Crisis y síndromes Focales (cr) Crisis epiléptica parcial simple y compleja (nc) Síndrome epilepsia idiopática Síndrome epilepsia sintomática Síndrome epilepsia probablemente sintomática (nc)

ESQUEMA DIAGNOSTICO PROPUESTO. TF ILAE Eje 1. Fenomenologia Ictal. (Glosario de Terminologia Ictal Descriptiva) Eje 2. Tipo de crisis (lista crisis epilépticas) Eje 3. Síndrome (lista de síndromes epilépticos) Eje 4. Etiologia (Clasificacion de enfermedades frecuentemente asociadas con crisis epilépticas o síndromes epilépticos) Eje 5. Afectación (WHO ICIDH-2 adaptado)

GLOSARIO DE TERMINOLOGIA DESCRIPTIVA PARA LA SEMIOLOGIA ICTAL Motor (30 apartados) No Motor (17 apartados) Acontecimientos Autonómicos (2 apartados) Modificadores somatotópicos (11 apartados) Modificadores descriptores del tiempo de crisis (8 apartados) Duración (1 apartado) Severidad Prodromo Fenómeno post-ictal (6 apartados) Blume et al. Epilepsia 2001; 42:1212-1218

TIPO DE CRISIS EPILÉPTICAS Y ESTÍMULOS PRECIPITANTES PARA CRISIS EPILÉPTICAS Se ha pretendido soslayar la dicotomia clásica pero esta está presente mas o menos claramente en la lista expuesta Tipo crisis autolimitadas Crisis Generalizadas Crisis Focales Tipo crisis continuas Estado epiléptico generalizado Estado epiléptico focal Factores precipitantes para crisis reflejas Engel J. ILAE. Comission Report. Epilepsia 2001; 42:1-8

SINDROMES EPILEPTICOS Y CONDICIONES RELACIONADAS Se ha pretendido soslayar la doble dicotomia clásica pero se enumeran en función de Edad Recien Nacido Infancia Segunda Infancia Epilepsias Generalizadas Idiopáticas con Fenotipos Variables Epilepsias Reflejas Epilepsias con base genética Epilepsias Focales Sintomáticas Procesos que no requieren un diagnóstico de epilepsia

EJEMPLO DE CLASIFICACION DE SINDROMES EPILEPTICOS Epilepsias Focales de la Infancia y Niñez Epilepsias Focales Familiares Autosómicas Dominantes Epilepsias Focales Sintomáticas Epilepsias Generalizadas Idiopáticas Epilepsias Reflejas Encefalopatias Epilépticas Epilepsias Mioclónicas Progresivas Crisis que no requieren necesariamente el diagnóstico de epilepsia

DESARROLLO DE LAS EPILEPSIAS GENETICAS Identificación del locus en el que radica la anomalía Identificación del gen en el que radica la mutación y de la mutación misma Identificación del mecanismo por el que la mutación origina la epilepsia

EPILEPSIAS GENETICAS 26 Epilepsias monogénicas hereditarias 26, localización cromosómica 6, gen mutante relacionado con canal iónico 5, gen mutante asociado a neurotransmisor 3 Epilepsias poligénicas

GENETICA DE LAS EPILEPSIAS IDIOPATICAS Síndromes Epilépticos Monogénicos Herencia Locus Gen Canal Receptor Conv. Neonatales Familiares Benignas Tipo I AD (22,23) 20q13.3 KCNQ2 K+ VD Tipo II AD (24) 8q24 KCNQ3 K+ VD Ep. Frontal Nocturna Autosomica Dominante 1 AD (25,26) 20q13.2 CHRNA4 Na+ Nicotínico 2 AD (27) 15q24 - 3 AD (28) 1p21 CHRNB2 Na+ Nicotínico Epilepsia Generalizada con CF+ 1 AD (29) 19q13.1 SCN1B Na+ VD 2 AD (30) 2q24 SCN1A Na+ VD 3 AD (31,32) 5q34 GABRG2 GABA Epilepsia Mioclónica Severa del Niño AD (33) 2q24 SCN1A Na+ VD Crisis Parciales con ataxia Episódica tipo 1 y Miokinia AD (34) 12p13 KCN1A K+ VD Epilepsia Parcial AD con síntomas auditivos AD (35) 10q24 LGI1 Epilepsia Benigna Rolándica (ER) AD (36) 15q14 CHRNA7 Na+ Nicotínico

GENETICA DE LAS EPILEPSIAS IDIOPATICAS Síndromes Epilépticos Monogénicos Herencia Locus ER con distonia inducida por ejercicio y calambre escrito AR (37) 16p12-p11 Epilepsia Familiar lóbulo temporal AD (53) 10q24 Epilepsia Parcial Familiar con Focos variables AD (54) 2q Convulsiones Familiares Benignas Infantiles con coreo-atetosis AD (55) 16p12-q12 Convulsiones Familiares Benignas Infantiles AD (38) 19q12 AD (30) 2q24 AD (40) 16p12-q12 Epilepsia Mioclónica Familiar del Niño AR (41) 16p13 Epilepsia Mioclónica Familiar Benigna del Adulto AD (42) 8q23-q24 Mioclonus Cortical AD y epilepsia AD (43) 2p11-2q12 Convulsiones Febriles Familiares 1 AD (44) 8q13-q21 2 AD (45) 19p13.3 3 AD (46 2q33-q24 5 AD (47) 6p22-q24

GENETICA DE LAS EPILEPSIAS IDIOPATICAS Síndromes Epilépticos Poligénicos Herencia Locus Convulsiones Febriles Familiares 4 Compleja (48) 5q-14-q15 Epilepsia Mioclónica Juvenil Compleja (49) 6p 15q14 Epilepsias Generalizadas Idiopáticas Compleja 8q24 (50,51,52) 3q,14q,2q 2q22-q23

EPILEPSIAS GENETICAS El mismo fenotipo clínico originado por varias mutaciones Una misma mutación puede originar diferentes fenotipos clínicos Algunos síndromes epilépticos idiopáticos son poligénicos En algunas epilepsias hereditarias no se ha identificado el gen

Epilepsias Reflejas Factores ambientales * Estímulo específico * Factor genético facilitante FENOTIPO Epilepsias Adquiridas GENOTIPO * Lesión cerebral fija * Factor genético latente

Definir límites fenotípicos de síndromes genéticos 1 2 Identificar unión  defecto genético 5 4 3 Población base Berkovic, Ottman. Epileptic Dis. 2000; 2:179-181

“Epileptic syndromes, the most important advance of recent epileptlogy” “Molecular genetics are already making decisive disconveries in the identification of epilepsies” Panayotopoulos CP. A Clinical Guide to Epileptic syndromes and their treatment. Bladon Med Publi. Oxford. 2.002

CONCLUSIONES Cuatro son los hechos que van a marcar el estudio de las epilepsias en la etapa multiaxial: a) biología molecular; b) neuroimágen; c) fármacos de diseño; d) mayor requerimiento del tratamiento quirúrgico. La investigación genética en epilepsia va a facilitar sensiblemente el conocimiento de las epilepsias al ayudar a comprender los factores que influyen en su aparición. La identificación de mutaciones en los genes, que codifican los receptores de los neurotransmisores y los canales iónicos, como sustrato de las epilepsias, está cambiando los conceptos clásicos, basados en la doble dicotomía generalizada/parcial, idiopática/sintomática, por la de genética/adquirida.

CONCLUSIONES Los estudios de NI cada vez con mayor poder de resolución y fiabilidad nos permiten la obtención de mapas funcionales y estructurales casi fisio-anatómicos. Los FAEs de diseño van a permitir un tratamiento mas racional de un síndrome epiléptico concreto, en función de la alteración que produce éste y el mecanismo de acción de aquellos. Los avances realizados en la epilepsia han sido motivados, no obstante, en gran parte por un mayor rigor en el estudio de la semiología de las crisis y sus circunstancias. Una descripción clínica detallada, minuciosa y prolija estableciendo la edad de inicio y desaparición, la semiología crítica y EEG, y los eventuales síntomas asociados es, hoy como ayer y mañana, la mejor información para formular un diagnóstico, predecir un pronóstico y adecuar una terapeutica que permita establecer grupos unitarios que es la mejor base para los estudios epidemiológicos, ensayos clínicos, investigación básica y reconocimiento genético.