SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA “Dr. Julio Cesar Reina” Cali – Colombia 15-17 Abril 2010 SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE Nelson Orta Servicio de Nefrología Pediátrica Hospital de Niños - Univ. de Carabobo Valencia - Venezuela

CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES (ISKDC) SINDROME NEFROTICO CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES (ISKDC) Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m² (Adultos: > 3,5 grsI24 h) Hipoalbuminemia: < 2,5 gr/dl Hiperlipidemia Edema

-Incidencia: 1 - 2 casos / 100.000 hab. SINDROME NEFROTICO -Incidencia: 1 - 2 casos / 100.000 hab. -Prevalencia: < 16 años: 15 c / 100.000 hab. -Edad más frecuente: 2 - 8 años Max. Incidencia: 3-5 años -Sexo: Masc. 2 : Fem. 1 Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002

EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA * INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4.018) N° DE CASOS % 1. INFECCION URINARIA 1.278 32 2. TRASTORNOS METABOLICOS 1.140 28 ( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc.. ) 3. GLOMERULOPATIAS 381 9 4. UROLITIASIS 275 7 5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL 224 6 6. SINDROME NEFROTICO 179 5 7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4 8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3 9. ENURESIS 80 2 -Orta N. y col. Arch Ven Ped (2001) Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002

SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION POR ETIOLOGIA: - Primario: > 80% de los casos en niños - Secundario ( + frec en adultos) POR EDAD DE APARICION: - SN 1er año - SN infantil: Más frecuente de 2-8 años Primario: Ej. tipo finlandés Asoc a infec. intrauterinas Otros

SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA: - Corticosensible - Corticodependiente - Corticosensible con recaídas frecuentes - Corticoresistente: -Temprano -Tardío DE ACUERDO CON HISTOPATOLOGIA: - Lesiones glomerulares mínimas - Alteraciones mesangiales - Glomerulo Esclerosis focal y segmentaria - GN Membranosa - GN Membrano-proliferativa -ISKDC. J Pediat 1965 - Orta N y col. Arch Ven P y Ped (1978) -Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009

CON RECAIDAS FRECUENTES ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA* SINDROME NEFROTICO CORTICOSENSIBLE 80 % CORTICORESISTENTE 16 % S. N. PRIMER AÑO DE LA VIDA 4 % REMISION PROLONGADA 77 % CON RECAIDAS FRECUENTES 11 % CORTICODEPENDIENTE 12 % * Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002)

ENFERMEDAD RENAL CRONICA ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN NIÑOS EN VENEZUELA ENFERMEDAD RENAL CRONICA NUMERO TOTAL DE CASOS = 66 casos ERC / 1 año 1. GLOMERULOPATIAS = 25 (38%) PRIMARIAS 15 SECUNDARIAS 10 2. UROPATIAS = 20 (30%) (70 % Reflujo VU) 3. ENFERMEDADES HEREDO FAMILIARES 8 (12%) 4. HIPOPLASIA / DISPLASIA RENAL 8 (12%) 5. CAUSAS DESCONOCIDAS 5 (8%) TOTAL 66 (100%) -Orta N, López M, Moriyón J. Ped Nephrol (2002) (66 casos) -Orta N, Ariza, M, Lopez M, Coronel V y col: Arch Ven P Ped 2007 -Ariza M , Orta N y col. Rev Nefrolog Ven. 2008 (278 Trasplantes Ren) UD

ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA - CAUSAS NUMERO % 1 Glomerulopatías 102 38 2 Uropatías 96 36 3 Hipoplasia / Displasia Renal 30 11 4 Enf. Heredo Familiares 14 5 Enf. Sistémicas 8 6 Nefritis Túbulo Instersticial 7 Enf. Metabólicas Otras TOTAL 268 100 -Orta N y col Trasplante Renal en Niños en Venezuela . Experiencia de 25 años (Arch Ven Ped 2007 y Rev Nefrología Ven 2008) (www.pediatria.org)

CKD: REGISTRIES IN LATIN AMERICA: Puerto Rico LA includes 20 countries with a total population of 550 ( five hundred and fifty) million,36% represents 200 (two hundred) million children under 18 y-o. The incidence of CRF is 8 x millon. The mean rate of effective donors was 6 per million. Children accounted for 14 % (fourteen percent)out of 9 thousands renal transplants last year. Coordinators: NELSON ORTA. MD (Venezuela) CLOTILDE GARCIA. MD (Brazil) ANGELA DE LUCCHI. MD (Chile

Registro Latinoamericano de Trasplante Renal Pediatrico 2004-2008 (RELATREP) Brazil Argentina Chile Mexico Venezuela Cuba Costa Rica Colombia Nicaragua Peru Paraguay Ecuador Guatemala Honduras RELATREP: Pediatric Transplantation 2010 (In press) & Arch Latinoameric Nef Ped 2010 (En prensa) Puerto Rico

PRIMARY DIAGNOSIS Main etiology of ESRD was uropathy (27%), glomerulopathy (24%), including (12%) with FSGS, Hypodysplasia 11% congenital/hereditary diseases (5%) and vascular diseases (5%). Etiology was unknown in 19% of patients.

PATOGENESIS Factores de permeabilidad circulantes Activación y sensibilización de linfocitos Linfocinas Inmunidad Humoral (inmunoglobulinas,complemento) Araya C…. Garin E et al . Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006)

PATOGENIA En la patogénesis del SNI están involucrados diferentes mecanismos inmunológicos: Alteración de LT / LB y sub-poblaciones linfocitarias Alteración en la producción de citokinas Alteración en la regulación de múltiples genes que están estrechamente comprometidos en la respuesta de células T

Proteinuria y sus consecuencias …. Ar. Aferente Ar. Eferente Angiotensina II Proteínas En esta gráfica explicamos la génesis de la hipertensión intraglomerular en la enfermedad de Fabry o ante otra noxa inespecífica. En la enfermedad de Fabry hay acumulación intralisosomal de material lipídico, lo cual produce aumento de tamaño de las células glomerulares y muerte celular, ante lo cual las células restantes se hipertrofian y aumentan su metabolismo para mantener la TFG. En respuesta al aumento del metabolismo se dilata la arteriola aferente, aumentando el FSR y por ende, el FS glomerular, con la subsecuente hipertensión glomerular. De esta forma, la HTG causa muerte de células tubulares y disrupción con separación de las mismas, llevando a proteinuria. Este fenómeno es potenciado por la angitensina II al provocar vasoconstricción de la arteriola eferente y, de esta forma, incrementando la HTG Proteinuria 18

EFECTOS TÓXICOS DE LA ALBÚMINA La albúmina activa las vías de proliferación y de apoptosis - In vitro: Aumenta la producción de radicales libres, estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de citocinas y otros mediadores inflamatorios - In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1, fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta.

Acumulación de fibrina y plaquetas Proteínas del Complemento Endotelina 1, MCP 1, RANTES Acumulación de fibrina y plaquetas Y Mo Mac Angiotensina II MBG Activación de NK-kb FB Fe2+ + H2O2 --> Fe3+ + OH- + HO Los efectos de la proteinuria derivan del efecto sobre la reabsorción tubular obligada por el aumento de la fracción de filtración, así como del tipo de proteínas que se filtran. Una de estas, son las proteínas del complemento, las cuales pueden lisar células epiteliales por medio de su activación, produciendo inflamación persistente, con liberación de citoquinas tales como endotelina 1, proteína 1 quimioatrayente de los monocitos (MCP-1) y RANTES, con subsecuente infiltrado monicítico y macrofágico con liberación de sus gránulos; así mismo, hay extravasación de fibrina y acumulación de derivados tóxicos de la plaquetas como PAF, y factor de crecimiento transformante derivado de las plaquetas. A su vez la pérdida de transferrina lleva a la producción de radicales libres derivados del hierro. Otro efecto de la angiotensina II es la activación de la apoptosis por intermedio de la vía NFKB. Esta secuencia de eventos inflamatorios lleva a proliferción de fibroblastos, provocando proliferación epitelial capsular, proliferación mesangial, atrofia tubular, fibrosis intersticial, incremento de apoptosis y, finalmente, falla renal. -Proliferación epitelial capsular -Proliferación mesangial -Atrofia tubular -Fibrosis intersticial -Incremento de apotosis -Falla renal 20

NEFROPATIAS PROTEINURICAS PERDIDA DE PEDICELOS ESPECTRO CONTINUO DE LESION: Vacuolización Formación de seudo quistes Desprendimiento del podocito de la memb basal Pérdida del podocito * Kim YH: Kid Int (2001) 60:957-68 MAPEO Y ANÁLISIS DEL GENOMA: S. Nefrótico: Gen NLG1 en el cromosoma 19q13.1 (Regulación de la función de la nefrina) Niaudet P. Genetics Forms of NS. Ped Nephrol. 19. (2004) Hinkes BW. NPHS3 in idiopath N S. Ped Nephrol 23 ( 2008)

SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE GEN MUTADO: NPHS2 en el cromosoma 1q25-q31, expresado únicamente a los podocitos y el producto del mismo es la podocina. * Kriz W et al Kid Int (1998) 54:687-97  Herencia autosómica recesiva  Resistencia a esteroides y evolución a ERC Kawachi H et al. Nephrology 11 (2006)

SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE LESION MAS FRECUENTE EN NIÑOS: Glomeruloesclerosis segmentaria y focal Gen mutado: 19q13: codifica una proteína intracelular- actinina 4  lesion progresiva - ERC -Pollak MR. Semin Nephrol. 23 (2003) Aucella F et al. Ped Neph. 21 (2006)

GENÉTICA MOLECULAR DEL SN Tanto el S Nefrótico corticoresistente como las formas familiares de la GESF forman un solo espectro de la enfermedad de los podocitos Mutaciones tanto en genes alelos de la Nefrina (HPHS1), como el de la Podocina (NPHS2) han sido encontrados tanto en pacientes con SN congénito como formas familiares de GESF -Aucella F et al. Ped Nephrology. 21 (2006) -Pedraza N, Ceballos O Cano F. Rev Chil Ped. 79:4 (2008)

RESUMEN: Genes SN NPHS1 Nephrin AR FSGS NPHS2 Podocin ACTN4 Finnish / DMS NPHS1 Nephrin AR FSGS NPHS2 Podocin ACTN4 Alpha actinin 4 AD TRPC6 transient receptor potential cation channel homolog of 6 CD2AP CD2 associated protein AR/AD DMS NPHS3 / PLCE1 Phospholipase C epsilon 1 Denys Drash (DMS) / Frasier (FSGS) WT1 Wilms tumor suppressor protein

ASPECTOS CLÍNICOS - La proteinuria es un evento común en casi todas las nefropatías crónicas. - En la población general, la cuantía de la proteinuria se asocia a la incidencia de ERC terminal Seguimiento 1983-2001 (18 años) Pacientes:101.689 Iseki y cols. Kidney Int (2003) 63 Murakami M et al “Proteinuria screening in children” Kid Int (2005) 67

En la población general la proteinuria es un factor de predicción de ERC terminal Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003) Cruces de proteinuria ▲ ≥ 3 + ○ 2+ 1+ ◊ +/- ● negativa Período de estudio: abril 1983 a Diciembre 2000 Pacientes:101.689

CONTROL DE LA PROTEINURIA SINDROME NEFROTICO Objetivo central en el tratamiento: CONTROL DE LA PROTEINURIA

S Nefrótico: TRATAMIENTO MEDIDAS GENERALES: Dieta y restricción hidrosalina Reposo relativo Diuréticos Infusión de Albúmina ? Antibioticoterapia 2. TRATAMIENTO ESPECIFICO: ?

TRATAMIENTO SNCR AGENTES INMUNOSUPRESORES: Esteroides VO / IV y…. Azatioprina Levamisole Ciclofosfamida Clorambucil Cyclosporina A Mizoribina Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9 Micofenolatos Tacrolimus Otros: Rituximab

TRATAMIENTO (asociado) SNCR AGENTES NO INMUNOSUPRESORES Inhibidores de la Enzima Convertidora Bloqueadores de Receptores de Angiotensina II Aceite de pescado/ Antioxidantes Plasmaféresis

TERAPIA ESTEROIDEA CONVENCIONAL: RESISTENCIA SINDROME NEFROTICO TERAPIA ESTEROIDEA CONVENCIONAL: RESISTENCIA TERAPIA CON BOLUS DE SOLUMEDROL AGENTES ALQUILANTES Cy A BLOQUEANTES ECA BLOQUEANTES DE RECEPTORES DE AII COMBINACION DE AGENTES MICOFENOLATOS / TACROLIMUS/ RITUXIMAB (?) Zilleruelo G., Management of Cortico Resistant NS. Ped Seminar. U Miami. 2006

METHYLPREDNISOLONA IV *A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C77-26.02 A) 10 pac con GESF; terapia por 0,75 - 7,2 años (X 3,2 años) Metylpred IV, esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10). R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal; 2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC: Efectos colaterales multiples *B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008 S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela B) 20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom. 2,1 a) con Methylprednisolona IV y esteroides en días alternos. (Protoc de Mendoza modificado) Resultados: 13/20 mostraron remisión y creatinina normal, 5/20 respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 c progresión a ERC y la mayoría: Efectos colaterales múltiples

MICOFENOLATOS MECANISMOS DE ACCION Suprimen la formación de anticuerpos por linfocitos B Inhibe glicosilación de glucoproteínas linfocíticas para formación de moléculas de adhesión en superficie celular DOSIS: 600 mg – 1200mg/m²/ día BID EFECTOS TOXICOS T. hematológica ? T. gastrointestinal ? No tumorogénico No mutagénico

ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN Célula presentadora de antígeno Tercera señal IL2 IL15 IL2 Primera señal Segunda señal CD3 Célula T Tirosinquinasa DAG Tirosinquinasa PKC Ca intracelular Fos Ciclo celular MPA Calcineurina Inducción de los genes de las Citoquinas y otros genes de activación de las células T NFAT Síntesis de nucleótidos de novo

8 pacientes con SN corticoresistente BRIGGS W et al. “SUCCESSFUL MYCOPHENOLATO IN GLOMERULAR DISEASE”. AM J KID DIS (1998) 31:2; 213-217 8 pacientes con SN corticoresistente (LGM = 3, GESF = 1, Membranosa = 4) Micofenolato: 750 mgs -1gr BID monoterapia ó combinado con prednisona 2mg/kg/ interd/ 6 meses Se observó sustancial reducción de proteinuria y estabilización de niveles de creatinina sérica.

Montané B et al, “Novel therapy of FGS with mycophenolate and angiotensin blockade”. Pediatr Nephrol (2003) 18: 772-777 9 Pacientes con SN con GESF, Corticoresistente Micofenolato M 250-500 mg/m²/dia y Bloq de A II Previamente: Bolus de Methylpred/sem por 8 sem, sin respuesta Proteinuria disminuyó en 72% después de 6 m con M - ARA II. 3 pacientes mantuvieron remisión por 6 m y 6 remisión parcial Hubo disminución significativa de Colesterol y Trigliceridos

Tto Previo Prednisone (8 sem): CR MMF 25-30 mgs / k/ d 6 -12 meses MMF therapy for children with Steroid Resistant Nephrotic Syndrome Zhihui L et al Pediatric Nephrol 25: 5 May 2010 24 pacientes. 18 M, 6 Fem , < 2 a Tto Previo Prednisone (8 sem): CR MMF 25-30 mgs / k/ d 6 -12 meses Resultados: 15 Completa Remisión 6 Remision Parcial 3 No respuesta

-Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”. Servicio de Nefrología Pediátrica. Valencia. Venezuela XV Congress of Int Ped Neph Assoc (IPNA) NY 2010 -Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a (SN Resistente a Pred) -Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb -Tratamiento: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses Resultados: Remision Completa, 27 (64 %): (22-)LGM / GNM , 2 GESF Remision Parcial. 9 (22%) : (8 GN Mesang 1 GESF Total remision C/P: 86%. No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GNMesang) -26 pacientes completaron 18 meses seguimiento: 18 (69%) en remision y 8 tuvieron recaida completa o parcial. MICOFENOLATOS PARECEN EFECTIVOS PARA MANTENER REMISION CON POCOS EFECTOS COLATERALES.

INTERVENCION TERAPEUTICA con MF MICOFENOLATO: 600mg/m²/ día/ en 2 dosis Dosis máxima: 2gr/día PREDNISONA: 2mg/kg/ día. Dósis máxima 75mg/día TERAPIA COADYUVANTE: Losartan: 0,8 mg/kg/día Vitamina E Omega 3

TACROLIMUS Antibiótico macrólido Inhibición “selectiva” de LT CD4 helper > Potencia en la supresión de citoquinas “Probablemente más potente en suprimir el factor de permeabilidad, responsable de la GEFS”

Nº pacientes: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA) Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment-resistant nephrotic syndrome Nº pacientes: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA) Dosis : 0.18 mg/kg/día + Prednisona RESULTADOS: Remisión completa: 13/16 (81%) Remisión parcial: 2/16 (12.5%) Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%) Recaídas: 3/13 (23%) Progresión ERCT: 0 Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287

Tacrolimus in SRNS in children Gulati S et al Tacrolimus in SRNS in children Gulati S et al. Nephrol Dial &Transp 23: 3 (2008) 22 pacientes SNCR, E: 7-3 +/- 5.9 años Tacrolimus: 0.10 mgs/K/d (Nivel s 5-10) + Pred (reduccion progresiva). Histologia: 9 LGM, 11 GESF, 2 GNMesP Resultados: 3 Tac suspendido 16 Remision Completa (84%) 2 Remision Parcial (10 %) 1 No Remision Funcion Renal Normal : 290 +/- 126 X: Rem 63 +/- 44 dias

TACROLIMUS EN SNCR Lara E, Orta N, Coronel V. Serv de Nef Ped TACROLIMUS EN SNCR Lara E, Orta N, Coronel V. Serv de Nef Ped. Valencia - Venezuela 2010 (Protocolo en Progreso) -Pacientes 12 SNCR. 7.1 +/- 4 a -TAC 0.10 mgs /K/ dia (niveles 5-10) -Prednisona: Esq piramidal -Resultados.. (seg 3-16 meses) 9 Rem Completa (75 %) 2 Rem Parcial (16 %) 1 No respuesta (8 %) X: Remision: En 150 dias

EVOLUCIÓN DE PROTEINURIA CON TACROLIMUS

RITUXIMAB EN S NEFROTICO Rituximab: Anticuerpo quimerico Monoclonal que inhibe A CD20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciacion celular). Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009) - 6 estudios: (5: 1 pac y 1: 9 pac) Total 10 pac con SNCR. Rx 375 mgs /m2/ semanal Remisión: 8/10 (antes de 8 meses de tto) -No efectos colaterales. Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change nephropathy. Nephrology Reviews 2:2e (2010) Total 9 pacientes adultos ( 5 C Dep y 4 C Resist): 500 mgs ( 2 dosis): Remision: 7 pacientes Remision completa, 1 parcial , 1 no respuesta ( 33 % recaida) Rituximab en el tratamiento de las Enfermedades Glomerulares G Fernandez Fresnedo y col. Temas Monograficos. Nephroplus 2009 2(3) 24-33

SINDROME NEFROTICO CORTICORESISTENTE CONCLUSIONES El SNCR corresponde aprox a 16% de los casos en pacientes pediátricos Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores, Ej: Bolus de methylprednisolona: efectividad aislados o en combinación con otros agentes, pero con efectos colaterales importantes. La CyA es más recomendada en casos de corticodependencia Los Micofenolatos han mostrado efectividad, menos efectos colaterales y aprox 30 % de recaidas al suspender El Tacrolimos muestra buena efectividad y aprox 20 % de recaidas Rituximab esta aún en fase de evaluacion clinica Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3 y antioxidantes en todas las terapias

Servicio de Nefrología Pediátrica Valencia - Venezuela nelsonorta1@yahoo.com