Interleuquina-6 e inflamación

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1 Interleuquina-6 e inflamación

2 IL-6: Introducción Miembro de la familia de citoquinas tipo IL-6
Activa genes blanco involucrados en la diferenciación, sobrevida, apoptosis y proliferación1 Polipéptido pequeño del grupo de las citoquinas2 Ovillo de 4 hélices2 Estructura estabilizada por puentes disulfuro intramoleculares2 La familia de las citoquinas del tipo de la interleuquina 6 incluye a la interleuquina-6 (IL-6), la IL-11, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), la oncostatin M (OSM), el factor neutrófico ciliar (CNTF), la cardiotrofina-1 (CT-1) y la citoquina tipo cardiotrofina (CLC).1 Juntas con el receptor asociada con cada citoquina, todos los miembros de esta familia median señales de transducción a través de la glucoproteína de membrana gp Las actividades biológicas específicas atribuidas a esta familia de citoquinas incluye la activación de genes blanco involucrados en la diferenciación, sobrevida, apoptosis y proliferación.1 La IL-6 es un polipéptido con una masa molecular de alrededor de 20 KDa y tiene una estructura clásica de 4 haces de -hélices.2 La estructura se estabiliza también por puentes disulfuro intramoleculares.3 Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20. Carbia-Nagashima A, et al. IUBMB Life 2004; 56:83–9. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314. 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314.

3 IL-6: Múltiples fuentes y blancos
Macrófago Célula B Célula T Sinciciotrofoblasto Fibroblasto Queratinocito epidérmico Monocito Célula endotelial Célula mesangial IL-6 La interleuquina-6 (IL-6) es una citoquina multifuncional producida por varios tipos de células linfoides y no linfoides tales como las células T, las células B, monocitos, fibroblastos queratinocitos, células endoteliales, células mesangiales y varias células tumorales. Como puede verse en este diagrama, la IL-6 tiene un amplio rango de actividades biológicas y actúa sobre varios tipos celulares. Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233–S242. Célula progenitora hematopoyética Célula T Megacariocito Célula B Hepatocito Osteoclasto Célula PC12 Célula del mieloma Queratinocito Célula mesangial PCR Fibrinógeno SAA etc. Producción de plaquetas Activación Diferenciación de células neurales Formación de colonias de células blásticas de múltiples líneas Diferenciación Producción de Ig Proliferación Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233–S242.

4 IL-6: Actividades biológicas
Producción de proteínas de fase aguda (por ej. PCR) y hepcidina Hipergammaglobulinemia Inducción de autoanticuerpos, FR Células B Hepatocitos Maduración de megacariocitos Activación de células T IL-6 Trombocitosis La interleuquina-6 (IL-6) posee numerosas actividades biológicas. En la respuesta inmune, la IL-6 induce la diferenciación de células B en células plasmáticas formadoras de anticuerpos, incrementando por lo tanto la producción de inmunoglobulinas. La IL-6 también está involucrada en la activación de células T y puede influir en la hematopoiesis y trombocitosis. Por último, la IL-6 estimula la producción de proteínas de fase aguda (tales como proteína C reactiva [PCR], fibrinógeno, y amiloide sérico A) por los hepatocitos e afecta el metabolismo óseo por medio de la activación de osteoclastos y la regulación de la resorción ósea. Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259. Inducción de moléculas de adhesión Activación de osteoclastos resorción ósea Diferenciación de monocitos a macrófagos Adapted from Yoshizaki K, et al. Springer Semin Immunopathol 1998; 20:247–259.

5 señalización de IL-6: El complejo del receptor de IL-6 (IL-6R) tiene varias subunidades
Receptor de IL-6 expresado en membrana (mIL-6R)1 Expresión restringida a unos pocos tipos de células2 Glucoproteína 130 (gp130) subunidad de transducción de señales1 Expresión ubícua3 mIL-6R gp130 La interleuquin-6 (IL-6) se une primero al receptor de IL-6 expresado en la membrana (mIL-6R).1 Luego de la unión del ligando, el complejo IL-6/mIL-6R se asocia con la proteína de membrana transductora de señales gp130, promoviendo de esta forma la dimerización de la gp130.2 El complejo de señalización funcional es así un hexámero resultante de la asociación de 2 trímeros, cada uno de los cuales está constituido por IL-6, mIL-6R y gp130.1,2 La expresión de gp130 es ubicua,3 mientras que la de mIL-6R está restringida a los hepatocitos, neutrófilos, monocitos/macrófagos y algunos linfocitos.1 1. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80:227–236. 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314. 3. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20. Señalización clásica de membrana 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314; 2. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80:227–236; 3. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20.

6 Señalización de IL-6: Trans-señalización vía el IL-6R soluble
IL-6R soluble (sIL-6R) está formado por: Diseminación de mIL-6R Empalme alternativo de ARNm1,2 El complejo IL-6/sIL-6R interactúa con la gp130 expresada en membrana induciendo señalización (trans-señalización)3 El IL-6/sIL-6R activa a células que no expresan IL-6R en membrana3,4 sIL-6R gp130 Los receptores solubles de la interleuquina-6 (IL-6R) se forman in vivo por 2 mecanismos distintos. El IL-6R expresado en membrana (mIL-6R) puede ser liberado de la superficie celular por proteólisis limitada para generar un receptor de IL-6 soluble (sIL-6); también puede producirse síntesis de novo de sIL-6 por traducción de especies de ARNm alternativos.1,2 La IL-6 unida al sIL-6R estimula las células que expresan gp130 en un proceso conocido como trans-señalización.3 Así, las células que no expresan al mIL-6R pueden activarse a través de gp130.3,4 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20. 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314. 3. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res 2005; 25:241–253. 4. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80:227–236. Trans-señalización 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 2003; 374:1–20; 2. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314; 3. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res 2005; 25:241–253; 4. Rose-John S, et al. J Leukoc Biol 2006; 80:227–236.

7 Señalización de IL-6: señalización vía receptores expresados en membrana versus receptores solubles
mIL-6R sIL-6R gp130 gp130 La interlequina-6 (IL-6) puede generar señales a través del receptor expresado en membrana (mIL-6R; señalización clásica de membrana) o de la forma soluble del receptor de la IL-6 (sIL-6R; trans-señalización). La respuesta de una célula a la IL-6 está determinada, por lo tanto, por la expresión del mIL-6R o la concentración local de sIL-6R. 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314. Señalización clásica de membrana Trans-señalización

8 Ensamblado estructural del complejo de señalización hexamérico de IL-6 humana funcional
mIL-6R mIL-6R gp130 gp130 El complejo funcional del receptor de la interleuquina-6 (IL-6) es una estructura hexamérica que consiste de 2 moléculas de IL-6, 2 receptores de IL-6 y 2 moléculas de gp130. 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314.

9 Ensamblado estructural del complejo de señalización hexamérico de IL-6 humana funcional
gp130 mIL-6R IL-6 gp130 mIL-6R IL-6 El complejo funcional del receptor de la interleuquina-6 (IL-6) es una estructura hexamérica que consiste de 2 moléculas de IL-6, 2 receptores de IL-6 y 2 moléculas de gp130. 1. Heinrich PC, et al. Biochem J 1998; 334:297–314.

10 El hígado: La IL-6 es el principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda
La inflamación está generalmente acompañada de una reacción sistémica conocida como respuesta de fase aguda, la cual está caracterizada por una rápida alteración en los niveles de varias proteínas plasmáticas. IL-6 es el principal estimulante de la producción de proteínas de fase aguda, incluyendo PCR Proteína C-reactiva Amiloide A sérico Haptoglobina Fibrinógeno Albúmina Transferrina 7 14 21 100 200 300 400 500 600 700 30,000 30,100 C3 Tiempo después del estímulo inflamatorio (días) Cambio en la concentración de proteínas de proteínas plasmáticas (%) Durante la inflamación, tiene lugar un gran número de cambios remotos al sitio de la inflamación. Estos cambios sistémicos son colectivamente conocidos como respuestas de fase aguda, y pueden ocurrir durante los trastornos inflamatorios agudos o crónicos, las proteínas de fase aguda, liberadas durante la respuesta de fase aguda, se definen como proteínas cuyas concentraciones plasmáticas están alteradas en 25% durante la inflamación. Esta fluctuación en la concentración es el resultado de los niveles de síntesis de proteínas de fase aguda por parte de los hepatocitos. Los componentes de la respuesta de fase aguda están regulados individualmente y se considera que el patrón específico de expresión de citoquinas en diferentes estados patológicos controla la variación en las respuestas observadas. Las citoquinas asociadas con la inflamación incluyen a la interleuquina-6 (IL-6), la interleuquina-1beta (IL-1), el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-), el interferón-gama (IFN-), el factor de crecimiento transformante-beta (TGF-) y posiblemente la IL-8. La IL-6 es el estimulador principal de la producción de la mayoría de las proteínas de fase aguda. Gabay C and Kushner K. NEJM 1999; 340:448–454. Gabay C and Kushner K. N Engl J Med 1999; 340:448–454.

11 Media de PCR (células ng/24 h/106 HepG2)
El hígado: la IL-6 estimula la secreción de PCR in vitro por los hepatocitos La línea celular del hepatoma, HepG2, puede usarse como un modelo in vitro de hepatocitos humanos normales1 IL-6 estimula la secreción de PCR de manera dependiente de dosis1 200 Control IL-6 (2.5 ng/ml) IL-6 (5 ng/ml) 150 IL-6 (10 ng/ml) Media de PCR (células ng/24 h/106 HepG2) 100 La línea del hepatoma humano, HepG2, se comporta similarmente a los hepatocitos humanos normales y puede por lo tanto ser usada como modelo in vitro de respuesta inflamatoria humana.1 Depraetere y col. investigaron el papel de la interleuquina-6 (IL-6) en la estimulación de la secreción de la proteína C-reactiva (PCR) por parte de las células HepG2. Este estudio reveló que la IL-6 estimula la secreción de PCR en forma dependiente de la dosis; las células HepG2 comenzaron a secretar PCR después de 2 días, con mínima liberación de PCR a los 3-4 días después del inicio de la estimulación con IL-6.1 1. Depraetere S, et al. Agents Actions 1991; 34:369–375. 50 1 1 2 3 4 5 Tiempo (días) 1. Depraetere S, et al. Agents Actions 1991; 34:369–375.

12 Metabolismo del hierro: La sobreproducción de IL-6 causa anemia
El aumento de las concentraciones de IL-6 sérica se correlacionan con anemia en pacientes con AR1 Las infusiones de IL-6 inducen anemia en modelo de ratas2 8 6,8 10,5 Control 7 IL-6 p=0,0001 10 6 9,5 5 IL-6 sérica (pg/ml) 3,9 9 4 Hb (mmol/l) 8,5 3 La interleuquina-6 (IL-6) está elevada en el suero de pacientes con enfermedades inflamatorias, tales como la artritis reumatoidea (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES) y la enfermedad de Castleman, en las que la anemia es un síntoma común. Un estudio de 232 pacientes con AR reveló estos niveles aumentados de IL-6 en el suero, los cuales se correlacionan con anemia.1 Los niveles de hemoglobina se redujeron significativamente los días 1,4, 7 y 14, en comparación con los controles (p<0,01).2 1. Voulgari PV, et al. Clin Immunol 1999; 92:153–60. 2. Jongen-lavrencic M, et al. Clin Exp Immunol 1996; 103:328–334. * * 2 8 *p<0,01 * 1 7,5 * Tratamiento 7 Anémicos No anémicos 5 10 15 20 25 Tiempo (días) 1. Voulgari P, et al. Clin Immunol 1999; 92:153–160; 2. Jongen-lavrencic M, et al. Clin Exp Immunol 1996; 103:328–334.

13 La IL-6 causa anemia en inflamación crónica por inducción de la producción de hepcidina por los hepatocitos La hepcidina inhibe: Liberación de hierro de los macrófagos (bloqueo retículoendotelial)1,2 Absorción de hierro dietético (deficiencia de hierro)1,2 Inflamación Macrófago liberación de hierro IL-6 Hepcidina La hepcidina es una hormona producida por los hepatocitos y actúa como un regulador central del metabolismo del hierro.1 La hepcidina también demostró que inhibía la absorción intestinal de hierro y liberó el hierro reciclado de los macrófagos, disminuyendo por lo tanto la provisión de hierro para los eritrocitos maduros en la médula ósea.1 Como se demuestra en esta diapositiva, los niveles elevados de interleuquina-6 (IL-6) producidos durante la inflamación estimula a los hepatocitos a liberar hepcidina. Consecuentemente, la hepcidina actúa como un regulador negativo del metabolismo del hierro induciendo anemia en pacientes con trastornos inflamatorios.2 1. Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253. 2. Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271–1276. Macrófago Hepatocitos Absorción intestinal de hierro 1. Andrews NC. J Clin Invest 2004; 113:1251–1253; 2. Nemeth E, et al. J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.

14 Metabolismo del hierro: la inhibición de la función del receptor de la IL-6 aumenta los niveles de hemoglobina 14 Control Inhibición de IL-6R 13 Hemoglobina (g/dl) 12 OPTION fue un estudio de Fase III, de grupo paralelo, multicéntrico a doble ciego, aleatorizado para investigar la seguridad y la eficacia de tocilizumab versus placebo, en combinación con metotrexato (MTX), en pacientes con respuesta clínica inadecuada al MTX en monoterapia. Un objetivo primario fue el de evaluar la capacidad de tocilizumab (versus placebo), en combinación con MTX, para reducir los signos y los síntomas de AR después de 6 meses de tratamiento. En este estudio, 204 pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo + MTX, 213 a 4 mg/kg de tocilizumab + MTX y 206 a 8 mg/kg de tocilizumab + MTX. Los pacientes recibieron infusiones intravenosas de tocilizumab o placebo marcado a intervalos de 4 semanas a lo largo de un período de 24 semanas, en combinación con MTX semanal, a una dosis estable de 10 a 25 mg/semana (vía oral o parenteral). La proporción de respondedores ACR20 en la semana 24 fue significativamente más alta después del tratamiento con tocilizumab comparado con placebo: 59% de los pacientes del grupo de 8 mg/kg de tocilizumab + MTX lograron una respuesta ACR 20 comparado con 27% de los pacientes tratados con placebo (p<000,1). La proporción de respondedores ACR50 y ACR 70 en el grupo de 8 mg/kg de tocilizumab + MTX fue de 44% y 22%, respectivamente, comparado con 11% y 2%, respectivamente, en el grupo placebo (p<0,0001 para ambas comparaciones). Es importante destacar que también se observó un aumento altamente significativo de los niveles de hemoglobina en los grupos de tocilizumab + MTX comparado con placebo + MTX, lo cual fue evidente dentro de las 2 semanas del inicio de la terapia. En la semana 24, la media de cambios ajustados en la hemoglobina fue de -0,286, 9,244 y 12,439 g/l en los grupos de placebo + MTX, de 4 mg/kg de tocilizumab + MTX y de 8 mg/kg de tocilizumab + MTX, respectivamente (p < 0,0001 para cada comparación entre tocilizumab y placebo). Los resultados del estudio OPTION proporcionan evidencias que respaldan el rol causal de la interleuquina-6 (IL-6) en la anemia de la inflamación, demostrando que la inhibición de la función del receptor IL-6 durante 20 semanas en pacientes con AR aumenta los niveles de hemoglobina, en comparación con placebo. 1. <INSERTAR REFERENCIA PARA EL MANUSCRITO DE OPTION, UNA VEZ PUBLICADO> 11 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Tiempo (semanas) Smolen J, et al. Lancet 2008; 371:987–997.

15 Diferenciación/proliferación
Efectos inmunes: la IL-6 juega un papel en la proliferación y diferenciación de células B Células dendríticas Rango de citoquinas incluyendo IL-6 TH0 TH1 Produce citoquinas IL-6 Producción de Ig La interleuquina-6 (IL-6) juega un papel imporante en la proliferación y diferenciación de células B. Una vez estimuladas, las células presentadoras de antígenos, tales como las células dendríticas, inducen una diferenciación de memoria de las células B a células plasmáticas, a través de la acción de un rango de citoquinas, incluyendo la IL-6. Además, las células dendríticas presentan antígenos virales a las células T y a las células B naives cebadas, a través de la IL12 y la IL-6. Una vez cebadas por las células dendríticas, las células T ayudan posteriormente a la proliferación y diferenciación de células B. Jego G, et al. Curr Dir Autoimmun. 2005; 8:124–139. Célula plasmática Célula B Célula B activada Diferenciación/proliferación Jego G, et al. Curr Dir Autoimmun. 2005; 8:124–139.

16 Enfermedad autoinmune
Efectos inmunes: El papel de la IL-6 en la diferenciación de células T colaboradoras (“helper”) IFNγ IL-12 TH1 TH0 IL-4 TH2 TGFβ Treg TGFβ Una vez activadas, las células T siguen vías específicas y adquieren propiedades especializadas y funciones efectoras. Se consideraba tradicionalmente que las células T colaboradoras (T helpers;TH) se diferenciaban en células TH1 (las cuales depuran patógenos intracelulares) o células TH2 (las cuales están involucradas en la depuración de organismos extracelulares).1 Más recientemente, se ha identificado un subgrupo diferente de células TH (TH17), que demostraron desempeñar un papel crítico en la inducción de daño tisular autoinmune, favoreciendo el desarrollo de trastornos autoinmunes.2 Por otro lado, también se han descripto otros grupos de células TH (Treg). Estas células funcionan inhibiendo la autoinmunidad y protegen contra la injuria tisular. 1. Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238. 2. Mangan PR, et al. Nature 2006; 441:231–235. IL-6 TH17 Enfermedad autoinmune 1. Mangan PR, et al. Nature 2006; 441:231–235; 2. Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238.

17 Enfermedad autoinmune
Efectos inmunes: la IL-6 promueve la generación de células TH17 a expensas de las células Treg IL-6 – TH0 IL-6 TGFβ TGFβ – + + + IFNγ – Treg TH17 Estudios recientes han involucrado a la interleuquina-6 (IL-6) en la diferenciación preferencial de células TH17 patogénicas a expensas de las células Treg, las cuales se consideran que inhiben la autoinmunidad y protegen contra el daño tisular. Los experimentos in vivo en ratones revelaron que la IL-6 inhibe completamente la generación de células Treg inducida por el factor beta de crecimiento transformante (TGF-β). Por otra parte, el TGF-β suprime el efecto inhibitorio de IFN-γ sobre el desarrollo de TH17, y en combinación con IL-6, promueve activamente el desarrollo de células TH17. Estos datos sugieren que el TGF-β y la IL-6 pueden jugar un papel relevante en el desarollo de autoinmunidad y puede por lo tanto estar involucrado en el desarrollo de trastornos inflamatorios tales como la artritis reumatoidea. Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238. Autotolerancia Enfermedad autoinmune Bettelli E, et al. Nature 2006; 441:235–238.

18 Neutrófilos adherentes
Efectos inmunes: IL-6/sIL-6R contribuyen al reclutamiento de leucocitos en los sitios inflamatorios IL-6/sIL-6R aumentan el reclutamiento de leucocitos por: Producción activante de un subgrupo de quimoquinas por células endoteliales1 Estimulación de la expresión de moléculas de adhesión1 IL-6 apoya el reclutamiento de neutrófilos2 r2=0,774 4.000 p<0,01 IL-6 (pg/mL) 2.000 El reclutamiento de leucocitos por las células endoteliales en los vasos sanguíneos es un paso inicial en la respuesta inflamatoria. Este proceso normalmente está inhibido una vez que la inflamación se atenúa, pero parece continuar de una manera regulada por la enfermedad en la inflamación crónica.1 En la artritis reumatoidea (AR), por ejemplo, los linfocitos, monocitos y neutrófilos son reclutados durante un largo período de tiempo dentro de la articulación enferma. Se comprobó que la señalización de la interlequina-6 (IL-6) jugaba un papel relevante como soporte del reclutamiento leucocitario.1,2 Un estudio in vivo en ratones con genes inactivados para IL-6, reveló que la IL-6 combinada con el receptor soluble IL-6 (sIL-6R) aumenta el reclutamiento leucocitario por activación de la producción de un subgrupo de quimoquinas por parte de las células endoteliales y también por estimulación de la expresión de moléculas de adhesión.1 Análogamente, un modelo de cocultivo de células endoteliales y fibroblastos sinoviales demostró que la IL-6 regula el reclutamiento de neutrófilos in vitro.2 1. Romano M, et al. Immunity 1997; 6:315–325. 2. Lally F, et al. Arthritis Rheum 2005; 52:3460–3469. 20 40 60 80 Neutrófilos adherentes 1. Romano M, et al. Immunity 1997; 6:315–325; 2. Lally F, et al. Arthritis Rheum 2005; 52:3460–3469.

19 Metabolismo óseo: la inhibición de la función de la IL-6 puede prevenir las anomalías óseas en ratones Los ratones transgénicos con niveles elevados de IL-6 desde el nacimiento tienen una menor tasa de crecimiento Los ratones adultos son 30–50% más pequeños que los controles de la misma camada1 La IL-6 reduce los niveles de la hormona de crecimiento IGF-I1 La neutralización de la IL-6 corrige el defecto de crecimiento2 Estos datos sugieren que la IL-6 desempeña un rol importante en el fracaso del crecimiento en niños con enfermedades inflamatorias crónicas Por ejemplo, artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) La inhibición de la interleuquina-6 (IL-6) puede prevenir las anormalidades óseas en ratones. Los ratones transgénicos que expresan niveles circulantes de IL-6 desde el nacimiento tienen menor tasa de crecimiento; los ratones adultos son 30–50% más pequeños que sus controles de camada.1 Se observó disminución de los niveles de la hormona de crecimiento, factor I de crecimiento insulinosimil (IGF-I), en animales tansgénicos, lo cual proporciona evidencias de mecanismos de crecimiento reducido.1 La neutralización de IL-6 in vivo corrigió el defecto de crecimiento.2 Este estudio proporcionó datos que sugieren que la IL-6 puede jugar un papel en la falla de crecimiento observada en pacientes que sufren de enfermedad inflamatoria crónica durante la niñez, tal como la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs).1,2 1. De Benedetti F, et al. Horm Res 2002; 58:24–27. 2. De Benedetti F, et al. J Immunol 2001; 166:4334–4340. 1. De Benedetti F, et al. Horm Res 2002; 58:24–27; 2. De Benedetti F, et al. J Immunol 2001; 166:4334–4340.

20 Cambio en el volumen óseo (%)
Metabolismo óseo: la inhibición de la función de IL-6 puede prevenir la pérdida de hueso en ratones Los ratones deficientes en IL-6 están protegidos de la pérdida de hueso causada por depleción de estrógenos Tipo salvaje Deficiente en IL-6 –10 –20 Cambio en el volumen óseo (%) –30 La inhibición de la interleuquina-6 (IL-6) puede prevenir las anormalidades óseas en ratones. La ooforectomía se asocia con pérdida significativa de la masa ósea así como al incremento en la tasa de recambio óseo en ratones, a consecuencia de la menor producción de estrógenos. Sin embargo, la deficiencia de IL-6 protege de las pérdidas óseas causadas por depleción de estrógenos, como lo muestra el hecho de que la ooforectomía no afecte la masa ósea o la tasa de remodelado óseo en ratones deficientes en IL-6. Estos datos indican que la IL-6 juega un importante papel en la regulación del recambio óseo. Poli V, et al. EMBO 1994; 13:1189–1196. p<0,05 –40 –50 –60 Poli V, et al. EMBO 1994; 13:1189–1196.

21 Media de células tipo osteoclastos/pocillo (n)
Metabolismo óseo: IL-6 induce destrucción articular local a través de la activación de osteoclastos La formación de células tipo osteoclastos in vitro es inducida por IL-6 y sIL-6R1 El líquido sinovial de pacientes con AR puede inducir la formación de células tipo osteoclastos in vitro1 Efecto bloqueado por neutralización de la señalización del IL-6R La IL-6 puede inducir formación de osteoclastos en células CMSP in vitro2 200 40 * *p<0,05 150 20 * Media de células tipo osteoclastos/pocillo (n) 100 5 * 10 * 50 La interleuquina-6 (IL-6) está involucrada en la destrucción de la articulación local debido a que juega un papel en la resorción ósea vía activación de osteoclastos. Un estudio in vitro reveló que las células tipo osteoclastos pueden ser inducidas por la interleuquina-6 (IL-6) unida al receptor soluble de IL-6 (IL-6/sIL-6R).1 Además, el líquido sinovial recolectado de pacientes con artritis reumatoidea (AR), con alto contenido de IL-6 y de sIL-6R, también indujo la formación de células tipo osteoclastos in vitro.1 Por último, el agregado de un inhibidor del señalización del IL-6R bloqueó la formación de células tipo osteoclastos in vitro.1 Un segundo tipo de estudio in vitro reportó que el cultivo de IL-6 con células mononucleares de sangre periférica (CMSP) en presencia de factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) también induce formación de osteoclastos.2 1. Kotake S, et al. J Bone Miner Res 1996; 11:88–95. 2. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7. hIL-6 (ng/ml) 1. Kotake S, et al. J Bone Miner Res 1996; 11:88–95; 2. Kudo O, et al. Bone 2003; 32:1–7.

22 Pannus: La IL-6 puede contribuir a la destrucción articular por estimulación de la producción de VEGF IL-6 estimula la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de las células sinoviales Los elevados niveles séricos de VEGF en AR se normalizaron por la inhibición de IL-6R 16 12 8 4 Media de VEGF (x102 pg/ml) – + IL-6/sIL-6R IL-1 TNF- Inhibidores IL-6R IL-1R El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un factor que puede estimular la migración y la proliferación de células endoteliales durante la formación de nuevos vasos sanguíneos, proceso conocido como angiogénesis, el cual es crucial para la formación del pannus. Para investigar el rol de la interleuquina-6 (IL-6) en la regulación del VEGF en la artritis reumatoidea (AR), Nakahara y col. determinaron los niveles de VEGF secretados por los fibroblastos sinoviales cultivados in vitro, aislados de pacientes con AR. Como se demuestra en esta diapositiva, la presencia de IL-6, en combinación con IL-1 o TNF-, indujo sinérgicamente la producción de VEGF. Este efecto fue inhibido por un anticuerpo contra el receptor IL-6 (IL-6R), pero no por inhibidores de la IL-1 o la señalización vía TNF-. En el mismo estudio, los niveles séricos de VEGF fueron medidos en pacientes con AR antes y después de 8 o 24 semanas de terapia con un anticuerpo humanizado anti-IL-6R. Los pacientes con AR tenían valores más altos de VEGF comparados con los controles sanos, y dichos niveles fueron normalizados con el tratamiento con IL-6R. Los resultados de este estudio sugieren que la IL-6 juega un papel relevante en la destrucción de la articulación por estimulación de la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Nakahara H, et al. Arthritis Rheum 2003; 8:15221–1529. Nakahara H, et al. Arthritis Rheum 2003; 8:15221–1529.

23 Metabolismo óseo: IL-6 y osteoporosis sistémica
La osteoporosis se caracteriza por la disminución de la masa ósea y la disrupción de la arquitectura ósea1 Se asocia con mayor fragilidad ósea y riesgo de fracturas Los estrógenos cumplen un papel protector Vinculación a IL-61 Los niveles séricos de IL-6 predicen la pérdida de hueso en mujeres posmenopáusicas El incremento en sIL-6R luego de la ooforectomía puede ser evitado mediante el tratamiento con estrógenos La terapia de reemplazo hormonal disminuye los niveles séricos de sIL-6R en mujeres posmenopaúsicas La osteoporosis es una característica común de las enfermedades inflamatorias tales como la AR y la AIJs 2 La osteoporosis se caracterizó por reducción de la masa ósea y alteración de la arquitectura ósea, con el consecuente aumento de la fragilidad ósea y del riesgo de fracturas.1 Resulta conocido el hecho de que los estrógenos protegen de la osteoporosis.1 La interleuquina-6 (IL-6) fue involucrada con el desarrolllo de osteoporosis debido a que se conoce que activa los osteoclastos y que influye sobre la resorción ósea.2 Por último, los niveles séricos de IL-6 predicen la pérdida ósea en la mujer posmenopáusica y la terapia de reemplazo hormonal disminuye los niveles séricos de sIL-6R en esta población.1 El aumento de los niveles de receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R), observado luego de la ooforectomía, puede también evitarse mediante el tratamiento con estrogénos.1 La osteoporosis es una manifestación sistémica común de las enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoidea (AR) y la artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) y puede ser provocada por elevados niveles de IL-6.3 1. Carlsten H, et al. Immunol Rev 2005; 208:194–206. 2. Lipsky PE. Arthritis Res Ther 2006; 8(Suppl 2):S4. 3. Compston JE, et al. Ann Rheum Dis 1994; 53:163–166. 1. Carlsten H, et al. Immunol Rev 2005; 208:194–206; 2. Lipsky PE. Arthritis Res Ther 2006; 8(Suppl 2):S4.

24 Eventos cardiovasculares (EC): fuerte asociación entre inflamación sistémica y ECV
Los niveles de mediadores inflamatorios (reactantes de fase aguda) son mayores en pacientes con coronariopatías (EC)1,2 Los pacientes con enfermedades inflamatorias, tales como la AR, experimentan una tasa marcadamente alta de ECV y mayor mortalidad CV.3,4 En la AR activa, la mayoría de las muertes CV se deben a aterosclerosis acelerada4 Existe una fuerte asociación entre inflamación sistémica y enfermedad cardiovascular (ECV).1 Los niveles de mediadores inflamatorios tales como las proteínas de la fase aguda son más altos en pacientes con coronariopatías (EC).1,2 La interleuquina-6 (IL-6) induce la producción de proteínas de fase aguda tales como la proteína C-reactiva (PCR)3 y de este modo está implicada en dicho proceso. Los pacientes con artritis reumatoidea (AR) tienen un incremento marcadamente mayor de ECV y más alto riesgo de mortalidad cardiovascular (CV), en relación a la población general.4,5 En pacientes con AR activa, la mayoría de las muertes CV se deben a la aterosclerosis acelerada.5 1. Woods A, et al. European Heart Journal 2000; 21:1574–1583. 2. Dessein PH, et al. Arthritis Res 2002; 4:R5. 3. Biasucci LM, et al. Circulation 1999; 99:2079–2084. 4. Del Rincon I, et al. Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745. 5. Georgiadis AN, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82. 1. Woods A, et al. European Heart Journal 2000; 21:1574–1583; 2. Dessein PH, et al. Arthritis Res 2002; 4:R5; 3. Del Rincon I, et al. Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745; 4. Georgiadis AN, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82. EC= Coronariopatía CV= Cardiovascular ECV= Enfermedad cardiovascular

25 Eventos CV: la IL-6 está implicada en el desarrollo de coronariopatías (EC)
La IL-6 es el inductor dominante de la PCR1 la cual estimula a los macrófagos para producir factor tisular– un pro-coagulante encontrado en las placas ateroscleróticas2 La IL-6 induce trombocitosis3 Los niveles de IL-6 predicen los resultados luego de la internación por angina inestable3 Resultados de acuerdo a los niveles de IL-6 48 horas después de la internación por angina inestable 80 60 IL-6 (pg/l) 40 20 La inflamación sistémica puede jugar un papel en el desarrollo de aterosclerosis. Se han informado elevados niveles de proteínas de fase aguda, tales como la proteína C-reactiva (PCR), en eventos cardiovasculares (CV). Se considera que la PCR, la principal proteína de fase aguda encontrada en la artritis reumatoidea (AR), contribuye a la aterosclerosis por estimulación de los macrófagos a producir factor tisular (un pro-coagulante encontrado en la placas aterosclerosas).1 La interleuquina-6 (IL-6) es el principal inductor de la PCR2 y por eso está implicado en este proceso. La IL-6 también puede aumentar el número de plaquetas en la sangre (trombocitosis)3, lo cual puede llevar a la formación de coágulos sanguíneos y por lo tanto, aumentar el riesgo de coronariopatías. Por último, un reciente estudio de Biasucci y col. reportó que los niveles de IL-6 pueden predecir los resultados luego de la internación por angina inestable.2 1. Georgiadis AN, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82. 2. Biasucci LM, et al. Circulation 1999; 99:2079–2084. 3. Choy E, et al. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405–415. Buenos resultados Angina refractaria IAM y muerte 1. Biasucci LM, et al. Circulation 1999; 99:2079–2084; 2. Georgiadis AN, et al. Arthritis Res Ther 2006; 8:R82; 3. Choy E, et al. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405–415. IAM = infarto agudo de miocardio

26 Eventos cardiovasculares: IL-6 y metabolismo lipídico
La IL-6 incrementa el nivel de triglicéridos durante la inflamación (hipertrigliceridemia) La IL-6 puede estimular la síntesis de ácidos grasos hepáticos y la lipolisis del tejido adiposo Los elevados niveles de VLDl de origen hepático son característicos durante la inflamación El metabolismo del colesterol está alterado por la IL-6 durante la inflamación El colesterol total sérico está disminuido La IL-6 incrementa la síntesis de colesterol pero disminuye su secreción Las inflamación está acompañada de varias alteraciones inducidas por citoquinas en el metabolismo de lípidos y lipoproteínas. Un nivel aumentado de triglicéridos (TG) séricos es una alteración metabólica precoz y coincidente observada durante la inflamación. La interleuquina-6 (IL-6) demostró que estimula el nivel de síntesis de ácidos grasos hepáticos y la lipolisis del tejido adiposo. Los resultantes valores elevados de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) ricas en triglicéridos, provenientes del hígado, son característicos de la inflamación. El metabolismo del colesterol también está alterado por la IL-6 durante la inflamación. En humanos, el colesterol sérico total (CT) está disminuido a consecuencia de los menores niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) y de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Además, la IL-6 demostró aumentar la síntesis de colesterol pero reducir la secreción de colesterol in vitro. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196. VLDL=Lipoproteína de muy baja densidad Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196.

27 Eventos cardiovasculares: contribución de la IL-6 al riesgo cardiovascular
La IL-6 disminuye el colesterol total por reducción de los niveles de HDL y de LDL.1 Los estudios sugieren que La disminución de HDL cardioprotectora es más pronunciada que la reducción de LDL y el colesterol2 Las altas concentraciones de HDL están asociadas con una reducción significativa de los niveles de IL-63 La IL-6, por lo tanto, puede elevar el riesgo CV por alteración de las tasas de ApoB:ApoA Colesterol total:HDL HDL:LDL La IL-6 reduce también la actividad de la lipoproteínlipasa en el tejido adiposo, produciendo elevados niveles de triglicéridos circulantes2 Los elevados niveles de interleuquina-6 (IL-6) contribuyen al riesgo cardiovascular (CV). La IL-6 disminuye el nivel de colesterol total (CT) por reducción de los niveles de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y de baja densidad (LCL).1 Un estudio sugirió que la disminución de la HDL inducida por la IL-6 es más pronunciada que la reducción de LDL y CT.2,3 Otro estudio demostró que las altas concentraciones de HDL están asociadas con disminución significativa de los niveles de IL-6.4 En conjunto, estos datos sugieren que la IL-6 puede elevar el riesgo CV por alteración de la relación ApoB:ApoA, CT:HDL y HDL:LDL. La IL-6 también demostró reducir la actividad de la lipoproteínlipasa en el tejido adiposo, generando elevados niveles de triglicéridos en circulación.2 1. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196. 2. Woods A et al. European Heart Journal 2000; 21:1574–1583. 3. Pesonen E et al. Eur Heart J 1993; 14(Suppl K):7–11. 4. Popa C et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:303–305. 1. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196; 2. Woods A, et al. European Heart Journal 2000; 21:1574–1583; 3. Popa C, et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:303–305. HDL = Lipoproteína de alta densidad LDL = Lipoproteína de baja densidad

28 IL-6 y trastornos inflamatorios: enfermedad de Castleman
Trastornos linfoproliferativos raros y atípicos1 Caracterizados por linfadenopatía sistémica La IL-6 desregulada está implicada en la patogénesis de la enfermedad En la enfermedad de Castleman, la IL-6 es producida por células presentes en los ganglios linfáticos y estimula el crecimiento de los ganglios linfáticos2 Muchas afecciones sistémicas pueden atribuirse a la IL-61 Pérdida del apetito Pérdida de peso Sudoración nocturna Decaimiento La enfermedad de Castleman es un trastorno linfoproliferativo atípico y raro que se caracteriza por linfadenopatías sistémicas y síndromes inflamatorios generalizados. La sobreproducción desregulada de interleuquina-6 (IL-6) está implicada en la patogénesis de la enfermedad de Castleman y se considera responsable de muchas de las anormalidades sistémicas asociadas, las cuales incluyen reducción del apetito, pérdida de peso, sudoración nocturna y decaimiento. La enfermedad de Castleman puede, por lo tanto, ser contemplada como un modelo fisiopatológico de los efectos de la sobreproducción de IL-6. Nishimoto N, et al. Blood 2005; 106:2627–2632. 1. Nishimoto N, et al. Blood 2005; 106:2627–2632; 2. Yoshizaki K, et al. Blood 1989; 74:1360–1367.

29 Eje más corto de los ganglios linfáticos tinflamados (mm)
IL-6 y trastornos inflamatorios: la inhibición del IL-6R es efectiva en la enfermedad de Castleman 5 10 15 20 25 Inicial 4 meses 1 año Eje más corto de los ganglios linfáticos tinflamados (mm) Esta diapositiva demuestra la eficacia de tomar como blanco la cascada de señales del receptor de la interleuquina-6 (IL-6R) en un trastorno inflamatorio donde la IL-6 juega un papel crítico en la patogénesis de la enfermedad. Se observa mayor mejoría de las linfadenopatías luego de la inhibición de la función del IL-6R y también se han reportado mejoras en las anomalías sistémicas. Nishimoto N, et al. Blood 2005; 106:2627–2632. Nishimoto N, et al. Blood 2005; 106:2627–2632.

30 Concentración sérica de IL-6 (pg/ml)
IL-6 en AR: Elevados niveles de IL-6 y de sIL-6R se correlacionan con actividad de la enfermedad Los elevados niveles séricos de IL-6 y sIL-6R se correlacionan con la etapa de la enfermedad en la AR1 La IL-6 está asociada con aumento del factor reumatoideo2 El sIL-6R se correlaciona con infiltración leucocitaria2 IL-6 y sIL-6R se correlacionan con la gravedad de la destrucción articular2 Concentración sérica de sIL-6R (ng/mL) 60 Concentración sérica de IL-6 (pg/ml) 90 IL-6 sIL-6R 80 55 70 60 50 50 45 40 30 40 La interleuquina-6 (IL-6) es una de las más abundantes citoquinas encontradas en las articulaciones y el suero de los pacientes con artritis reumatoidea (AR) activa.1 Los niveles de IL-6 son más altos en el líquido sinovial sugiriendo que la articulación reumatoidea es la fuente de producción de IL-6.1 La IL-6 ha sido implicada en la patogénesis del daño articular y las características sistémicas de la enfermedad.1 Se investigaron los niveles séricos de IL-6 y del receptor soluble de la IL-6 (sIL-6R) en pacientes con AR.2 El estudio de Robak y col. Reveló que los niveles de IL-6 y de sIL-6R serán significativamente más altos en pacientes con AR , comparados con controles sanos, y la concentración de IL-6 y de sIL-6R se correlacionaron con la actividad de la enfermedad; los niveles de IL-6 y de sIL-6R fueron más altos en pacientes con enfermedad en estadio 3 y 4, comparados con los pacientes con enfermedad en estadio 1/ 2.2 Por último, la IL-6 está asociada con aumentos en el factor reumatoideo (un marcador inmunológico generalmente asociado con enfermedad reumática), y la IL-6 y el sIL-6R se correlacionan con la gravedad de la destrucción articular; el sIL-6R también se correlaciona con el grado de infiltración leucocitaria.3 1. Choy E. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405–415. 2. Robak T, et al. Mediators Inflamm 1998; 7:347–353. 3. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res 2005; 25:241–253. 20 35 10 30 Etapa 1/2 Etapa 3 Etapa 4 Controles sanos 1. Robak T, et al. Mediators Inflamm 1998; 7:347–353; 2. Jones SA, et al. J Interferon Cytokine Res 2005; 25:241–253.

31 IL-6 en AR: Correlación de la disminución de la IL-6 con la actividad de la enfermedad durante el tratamiento con DMAR Disminución de las articulaciones activas (n) Disminución de la duración de la rigidez matinal (h) 25 5 4 20 3 15 2 10 1 5 RRank=0,6561 p<0,005 RRank=0,7608 p<0,005 –1 –5 –2 Este estudio investigó si la interleuquina-6 (IL-6) es un marcador pronóstico de la evolución clínica durante el tratamiento con drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARs). La disminución en los niveles de IL-6 observados después de 12 meses de tratamiento se correlacionaron con una disminución en el número de articulaciones activas y con la duración de la rigidez matinal después de 36 meses de tratamiento. Es importante destacar que los pacientes tratados con DMARs durante 3 años demostraron mejorías significativas de los parámetros clínicos y una tendencia al retraso de la progresión de los cambios radiográficos. Los autores concluyeron que la estrecha asociación entre efectos de las DMARs sobre la IL-6 y la mejoría clínica indica que la IL-6 es la citoquina más importante en relación con los síntomas clínicos tales como la rigidez matinal y la inflamación articular. Straub RH, et al. Br J Rheumatol 1997; 36:1298–1303. –20 –10 10 20 30 40 50 60 –20 –10 10 20 30 40 50 60 Disminución de la IL-6 (pg/ml) Disminución de la IL-6 (pg/ml) Straub RH, et al. Br J Rheumatol 1997; 36:1298–1303.

32 IL-6 en AR: Panorama de los efectos articulares y sistémicos
La IL-6 induce producción de VEGF, que contribuye a la formación de pannus Maduración y activación de osteoclastos estimulada por IL-6 La IL-6 media también el impacto de la inflamación crónica a través del reclutamiento leucocitario Efectos sistémicos La IL-6 es el principal estimulador de las proteínas de fase aguda en el hígado e induce proliferación hepatocítica Se ha demostrado la clara asociación entre IL-6 y la anemia de las enfermedades inflamatorias IL-6 puede estimular la síntesis de ácidos grasos hepáticos y la lipólisis en tejido adiposo La interleuquina-6 (IL-6) tiene numerosas actividades biológicas que contribuyen a la patogénesis de la artritis reumatoidea (AR). La IL-6 está involucrada en la destrucción local de la articulación por inducción de la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por los sinoviocitos; estos contribuyen al desarrollo del tejido de granulación vascularizado el cual se asoció con la ruptura de la superficie articular, proceso conocido como formación de pannus. Además, se sabe que la IL-6 activa a los osteoclastos y por lo tanto está involucrada en el proceso de resorción ósea. Es posible que los elevados niveles de IL-6 también medien el impacto de la inflamación crónica observada en la articulación reumatoide, a través del reclutamiento leucocitario. El dolor y la tumefacción de las articulaciones de pacientes con AR es consecuencia de esta inflamación. La IL-6 también juega un papel en las manifestaciones sistémicas de la AR. La IL-6 es un estimulador principal de las proteínas de fase aguda en el hígado, órgano en el cual se regula la respuesta de fase aguda durante la inflamación. La IL-6 también induce proliferación hepatocítica e inhibe la apoptosis en el hígado. La IL-6 juega un papel central en la anemia asociada con inflamación por estimulación de los hepatocitos para que secreten hepcidina, un regulador negativo del metabolismo del hierro. Los elevados niveles de IL-6 en la AR también provocan alteraciones en el metabolismo lipídico el cual lleva a un aumento en el riesgo cardiovascular (CV). Choy E. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405–415.

33 IL-6 en AR: efectos articulares
Resorción ósea por activación de osteoclastos Reclutamiento leucocitario Destrucción articular Sinoviocitos Células endoteliales VEGF Formación del pannus La interleuquina-6 (IL-6) tiene numerosas actividades biológicas que contribuyen a la patogénesis de la artritis reumatoidea (AR). La IL-6 está involucrada en la destrucción local de la articulación por inducción de la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) por los sinoviocitos; estos contribuyen al desarrollo del tejido de granulación vascularizado el cual se asoció con la ruptura de la superficie articular, proceso conocido como formación de pannus. Además, se sabe que la IL-6 activa a los osteoclastos y por lo tanto está involucrada en el proceso de resorción ósea. Es posible que los elevados niveles de IL-6 también medien el impacto de la inflamación crónica observada en la articulación reumatoide, a través del reclutamiento leucocitario. El dolor y la tumefacción de las articulaciones de pacientes con AR es consecuencia de esta inflamación. Choy E. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405–415. Inflamación crónica

34 IL-6 en AR: efectos sistémicos
Hígado La respuesta de fase aguda Proteínas de fase aguda IL-6 Producción de Hepcidina Anemia La interleuquina-6 (IL-6) tiene numerosas actividades biológicas que contribuyen a la patogénesis de la artritis reumatoidea (AR). Y contribuye a la patogenia de las manifestaciones sistémicas de la AR. La IL-6 es un estimulador principal de las proteínas de fase aguda en el hígado, órgano en el cual se regula la respuesta de fase aguda durante la inflamación. La IL-6 también induce proliferación hepatocítica e inhibe la apoptosis en el hígado. La IL-6 juega un papel central en la anemia asociada con inflamación por estimulación de los hepatocitos para que secreten hepcidina, un regulador negativo del metabolismo del hierro. Los elevados niveles de IL-6 en la AR también provocan alteraciones en el metabolismo lipídico el cual lleva a un aumento en el riesgo cardiovascular. Choy E. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405–415. Osteoporosis Sistémica Alteraciones en el metabolismo lipídico

35 IL-6: un amplio rango de actividades biológicas
La IL-6 es una citoquina multifuncional con un amplio rango de actividades biológicas La señalización puede ocurrir vía un receptor expresado en membrana o un receptor soluble (trans-señalización) La IL-6 modula numerosos procesos incluyendo la respuesta de fase aguda por el hígado, el metabolismo del hierro, la hematopoyesis, el metabolismo óseo y la enfermedad cardiovascular La IL-6 también juega un papel significativo en enfermedades inflamatorias tales como la AR La desregulación está implicada en la patogénesis de la destrucción articular local y las manifestaciones sistémicas La interleuquin-6 (IL-6) es una citoquina multifuncional con un amplio rango de actividades biológicas. El señalización puede ocurrir a través de un receptor expresado en la membrana (mIL-6R) o un receptor soluble (sIL-6R; trans-señalización). La IL-6 modula numerosos procesos en el cuerpo incluyendo la respuesta de fase aguda del hígado, el metabolismo del hierro, la hematopoyesis, el metabolismo óseo y la enfermedad cardiovascular. La IL-6 también juega un papel significativo en enfermedades inflamatorias tales como la artritis reumatoidea (AR), de modo que la disregulación de la IL-6 está implicada en la patogénesis de la destrucción articular local y en manifestaciones sistémica tales como la anemia, la osteoporosis sistémica y el perfil lipídico aterogénico.

36 IL-6: Resumen Papel clave en la regulación de los factores inmunológicos que participan en la fisiopatología de la AR: Células T, células B, osteoclastos Puede perpetuar la respuesta autoinmune en la AR a través de la activación de TH17 Es la citoquina más abundante en la articulación Contribuye a la formación del pannus a través del efecto angiogénico mediado por VEGF Induce erosión ósea a través de la activación de osteoclastos Media la inflamación crónica a través del reclutamiento leucocitario Media efectos sistémicos

37 Palabras clave IL-6R Inflamación Articulación Lípido mIL-6R
Respuesta de fase aguda Anemia Articular Aterosclerosis Célula B Hueso Cardiovascular Enfermedad de Castleman Colesterol Coronariopatía GP130 Hemoglobina Hepcidina IL-6R Inflamación Articulación Lípido mIL-6R Osteoporosis sIL-6 señalización Sistémico Trans-señalización Célula T VEGF