DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE UN CASO DE MIOPATÍA CON RABDOMIOLISIS Mariam Farid-Zahran Osuna Manuel Mendez Bailon Isabel Jimenez Martinez Inés García Gonzalez HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS SERVICIO DE MEDICINA INTERNA LR Unidad Lípidos

MOTIVO DE CONSULTA Mujer de 73 años acude por mialgias y debilidad muscular proximal de un mes de evolución.

* Comenzó hace un mes con infección respiratoria, siendo tratada con Claritromicina, que suspendió a los 3 días por presentar cuadro de diarrea autolimitada sin productos patológicos. * A pesar de mejoría del cuadro respiratorio, persiste fiebre intermitente de hasta 38.5ºC, junto con malestar general y cuadro progresivo de mialgias y debilidad por el que consulta.

ANTECEDENTES PERSONALES * No RAMS * Antecedentes médico-quirúrgicos: - Dislipemia, tratada con Simvastatina 20mg desde hace más de 4 años. - Dispepsia. Hernia de hiato. H.pylori tratado en 2011 - Síndrome depresivo, en tratamiento con Paroxetina - Artrosis generalizada - Apendicectomía

* Antecedentes epidemiológicos: - No animales - No ingesta de carne importada/caza - No contacto con fosas sépticas - No viajes al extranjero - No picaduras de artrópodos * No antecedentes familiares de interés SITUACIÓN BASAL: Independiente para ABVD

EXPLORACIÓN FÍSICA TA 150/90mmHg FC 96 lpm Tª36ºC SatO2basal 98% NH/NC. Bien perfundida y nutrida. Exantema en región de escote y dorso de antebrazos. AC-P: rítmica, no soplos ni extratonos Abdomen: ligeramente doloroso a la palpación profunda en epigastrio. EEII: no edemas, no signos de IVC ni TVP.

Exploración Neurológica: * Funciones superiores conservadas. * PPCC: - Borramiento del surco nasogeniano izquierdo - Voz que impresiona de gutural, sin aparente afectación de PPCC bajos * Fuerza muscular: - 4/5 en EESS proximal - 3/5 en EEII proximal. No signos de atrofia muscular. No fasciculaciones. * Sensibilidad superficial y profunda conservada. * Reflejos: - ROT ++/++++. - RCP flexor bilateral. * Marcha imposible de explorar. * No rigidez de nuca, ni otros signos meningeos

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS * ANALÍTICA: Hemograma normal P.Coagulación y Ferrocinético normal BQ: glucosa 127mg/dL, urea 13mg/dL, creat 0.58mg/dL, FG MDRD-4 108.3mL/min, Na 138mmol/L, K 4.2mmol/L, Cl 105mmol/L, ldh 840 U/L, PCR 1.83 mg/dL, CK 1600 U/L P. Hepático y Pancreático normal Hormonas Tiroideas normales Aldolasa 32.1 U/L (1.0-8U/L) * ECG: Taquicardia sinusal a 102 lpm. Eje normal. Sin alteraciones de la repolarización

* RX TÓRAX

DEBILIDAD MUSCULAR

* TRASTORNOS PRIMARIOS DE LA MOTONEURONA PERIFÉRICA. - Enfermedades de Asta anterior: - Atrofia muscular espinal - Esclerosis lateral amiotrófica - Enfermedades de los nervios periféricos: - Neuropatías (Guillain-Barré) * TRASTORNOS DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR. - Miastenia Gravis - Síndrome de Eaton-Lambert * TRASTORNOS PRIMARIOS DEL MÚSCULO O MIOPATÍAS

ELECTROMIOGRAMA - Ondas positivas espontáneas en deltoides, iliopsoas y cuadriceps de forma bilateral. - Descenso moderado de la amplitud de los potenciales evocados motores en los nervios explorados en EEII; amplitud de los potenciales evocados motores en el límite bajo de la normalidad en los nervios explorados en EESS. - Amplitud y morfología conservada en los nervios sensitivos explorados. - Valores de conducción motora y sensitiva normal en todos los nervios explorados. EMG: - NEUROPATIA: DESCENSO DE VELOCIDAD - PLACA MOTORA: DESCENSO DE AMPLITUD - MIOPATIA: ACTIVIDAD ESPONTANEA. SI DESCENSO DE AMPLITUD EXPRESA EVOLUTIVIDAD.

* TRASTORNOS PRIMARIOS DE LA MOTONEURONA PERIFÉRICA. - Enfermedades de Asta anterior: - Atrofia muscular espinal - Esclerosis lateral amiotrófica - Enfermedades de los nervios periféricos: - Neuropatías (Guillain-Barre) LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO Aspecto macroscópico: claro Recuento celular: hematies: 6/uL (0-1) leucocitos: 1/uL (0-5) Proteínas: 38.0 mg/dL (15-45 ) Glucosa: 139 mg/dL Lactato Deshidrogenasa: 36 U/L Adenosinadeaminasa: 2.6 U/L (0.1-10)  Descarta Guillain-Barré * TRASTORNOS DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR. - Miastenia Gravis - Síndrome de Eaton-Lambert * TRASTORNOS PRIMARIOS DEL MÚSCULO O MIOPATÍAS

- Miopatías congénitas - Miopatías metabólicas * TRASTORNOS PRIMARIOS DEL MÚSCULO O MIOPATÍAS - Distrofias - Miopatías congénitas - Miopatías metabólicas - Miopatías asociadas a enfermedades endocrinas - Miopatías mitocondriales - Miopatías por tóxicos o fármacos - Miopatías inflamatorias de causa infecciosa - Miopatías inflamatorias idiopáticas - Distrofias (no atrofia) - Miopatías congénitas. - Miopatías mitocondriales (DESCARTADO BX: NO FIBRAS ROJO RASGADA) - Miopatías metabólicas (no alt metab) - Miopatías asociadas a enfermedades endocrinas (NO ALT ENDOCRINAS) - Miopatías por tóxicos o fármacos (ESTATINAS) - Miopatías inflamatorias de causa infecciosa (SEROLOGIAS) - Miopatías inflamatorias idiopáticas (AC NEGATIVOS…) Dermatopolimiositis descartar sde paraneoplasico; Polimiositis; cuerpos de inclusion

- Miopatías inflamatorias de causa infecciosa SEROLOGÍA DE VIRUS HEPATOTROPOS: Negativa Ebstein-Barr : IgG positivo ; Ig M negativo VHC : Ac negativos VHB : Ag.HBs negativo ; HBcore total INDETERM ; Ac HBs 3 UI/L Sifilis : Ac totales negativos VIH : negativo CMV : IgG positivo ; Ig M negativo PCR VIRUS RESPIRATORIOS: Negativos VRS A y B ; Influenza A, B, C ; Parainfluenza 1, 2, 3, 4 Adenovirus ; Enterovirus ; Rhinovirus ; Metaneumovirus A y B ; Coronavirus ; Bocavirus

Miopatías inflamatorias idiopáticas/autoinmune ( Dermatomiositis/Polimiositis/Miositis por cuerpos inclusión ) “En la dermatomiositis y polimiositis más de la mitad de los pacientes presentan anticuerpos antinucleares positivos y hasta un 20% anticuerpos específicos o asociados a la miositis” AUTOANTICUERPOS Anti-NUCLEARES (IFI) Negativo Anti-Cel. PARIETALES (IFI) Negativo Anti-MITOCONDRIAL (IFI) Negativo Anti-MUSCULO LISO (IFI) Negativo Anti-LKM1 (IFI / InmunoBlot) Negativo Anti-RETICULINA (IFI) Negativo Anti-CENTROMERO (IFI / Luminex) Negativo F. REUMATOIDE (Nefelometría) <20.0 UI/ml Anti-MIELOPEROXIDASA (BioPlex) <0.2 AI Negative Anti-PROTEINASA-3 (BioPlex) <0.2 AI Negative Anti-M.Basal GLOMERULAR (BioPlex) <0.2 AI Negative Anti-MUSCULO ESTRIADO (IFI) Negativo Anti-Mi-2 (InmunoBlot) Negativo Anti-Ku (InmunoBlot) Negativo Anti-PL-7 (InmunoBlot) Negativo Anti-PL-12 (InmunoBlot) Negativo Anti-EJ (InmunoBlot) Negativo Anti-Jo-1 (InmunoBlot) Negativo Anti-Ro52 (InmunoBlot) Negativo Anti-PM-Scl75 (InmunoBlot) Negativo Anti-SRP (InmunoBlot) Negativo Estudio Complemento C3 (Nefelometría) 113.000 mg/dl Norm C4 (Nefelometría) 31.500 mg/dl Norm

ASOCIACIÓN CANCER/SÍNDROME PARANEOPLÁSICO TAC body MARCADORES TUMORALES (negativos) - Gonadotropina coriónica: 1.0 (0-5.3) - Alfa Fetoproteína: 4.7 (0.1-10) - CEA: 1.1 (0.1-5) - CA 125: 16.8 (0.1-35) - CA 15.3: 15.6 (0.1-31.3) - CA 19.9: 55.9 (0.1-35) - Antigeno carcinoma de células escamosas: 0.7 (0.1-2) - Antigeno CYFRA 21.1: 4.5 (0-3.3)

TTO CLARITROMICINA

SUSPENDEMOS ESTATINAS TTO CLARITROMICINA

- Voz gutural Persistencia de rash Epigastralgia - Disautonomía (hipoTA, TSV) SUSPENDEMOS ESTATINAS INGRESO UVI TTO CLARITROMICINA

INICIO CORTICOTERAPIA 1g Metilprednisolona c/24h SUSPENDEMOS ESTATINAS INGRESO UVI TTO CLARITROMICINA

INICIO CORTICOTERAPIA 1g Metilprednisolona c/24h SUSPENDEMOS ESTATINAS INGRESO UVI BIOPSIA TTO CLARITROMICINA

EVOLUCIÓN EN UCI: Cuadro de Insuficiencia respiratoria  intubación  broncoaspiración  SRDA …a pesar de instauración de VMI, fracaso respiratorio.

Diagnóstico definitivo: BIOPSIA MUSCULAR MIOPATÍA HALLAZGOS IMAGEN CARACTERÍSTICAS Mitocondrial ¿¡¿ Afectación característica en mitocondrias musculares ?!? Antecedentes familiares Tóxica/Fármacos Necrosis (¿necropsia?) - Mejora con retirada de F - ¿Anticuerpos antiHGM ? Idiopática Dermatomiositis Polimiositis Por cps inclusión - Inflamación de predominio linfomonocitario - Depósito vascular de Ig y complejo de ataque de membrana - Presencia de AutoAc - Aldolasa alta Responde a esteroides - HLA +

SOSPECHA DIAGNÓSTICA Probable miopatía con disfunción mitocondrial, desencadenada por estatinas En mujer con factores de riesgo: - Edad mayor de 50 años   - Simvastatina y Claritromicina (CP450) - HLA positivo

1. Tinción con succino deshidrogenasa 1. Tinción con succino deshidrogenasa. Muestra fibra muscular con mucha actividad para succino deshidrogeneasa y, por tanto, la existencia de muchas mitocondrias. 2. Tinción con citocromo oxidasa. No se tiñe, por lo que muestra pérdida de actividad mitocondrial por defecto de la cadena respiratoria *En agradecimiento al Dr. Armando Martinez, anatomopatólogo del Hospital clínico San Carlos

Coenzima Q10: fosforilación oxidativa  alteración: disfunción mitocondrial Simvastatina afecta a esta enzima, si altas dosis  bloquea fosforilación  alt muscular por ATP

CONCLUSIÓN - Paciente con Miopatía Mitocondrial, probablemente con disfunción mitocondrial quiescente. - Desencadenada tras interacción Estatinas y Claritromicina Sufre miopatía con disfunción mitocondrial fulminante, que conlleva a la inestabilidad hemodinámica, disautonomía y oclusión intestinal, por fallo en la producción de ATP Estudio familiar Vigilar el empleo de estatinas en esta población Tratamiento de miopatias mitocondriales:  terapias genicas, consejo genetico, coenzima q10, vitamina D  actualmente no hay mucha evidencia  al respecto

¡ MUCHAS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN !