Diseños de los estudios de investigación clínica Dr. José M. Ceriani Cernadas Servicio de Neonatología

Antes de comenzar una investigación Hacer la pregunta en forma correcta Evaluar:  a spectos éticos  diseño apropiado  selección y tamaño de la población  variables en estudio  planificación del análisis  adiestramiento del personal  duración del estudio  costos

Antes de comenzar una investigación Tener presente en todo momento los aspectos éticos. Considerar de antemano los problemas que se pueden presentar. Hacer una adecuada búsqueda bibliográfica Confeccionar el protocolo en forma detallada, buen protocolo = buen estudio. Redactar un cosentimiento completo y claro. Suele ser útil efectuar antes un estudio piloto. Recordar que es imprescindible publicar el estudio.

Puntos a tener en cuenta al iniciar una investigación ¿Que se estudiará? Definición del problema ¿Que se propone conocer? Definición del propósito. ¿Que preguntas se espera responder con el estudio? Definición de los objetivos. ¿Que resultado se espera alcanzar? Formulación de la hipótesis. ¿Quienes serán estudiados? Población ¿Como se recolectará la información? Elección del diseño metodológico.

Descripción del protocolo de investigación Pregunta Diseño Sujetos en estudio Lugar Variables ¿ Cual es la pregunta? ¿ Porqué es importante? ¿ Como se va a hacer el estudio? Tiempos. Tipo de estudio ¿ Quienes son los sujetos? ¿ Como se los va a seleccionar? (Muestra). Donde se va a realizar? ¿ ¿ Que variables se consideraran? ¿ Como se recolectaran los datos? ¿ Como se mediran?

Descripción del protocolo de investigación (cont.) Consideraciones Estadísticas Hip ó tesis. Tama ñ o muestral. Planificaci ó n del an á lisis de los datos. ¿An á lisis de subgrupos? Cronograma Distribuci ó n del tiempo asignado a cada actividad espec í fica del protocolo (preferentemente tabla) Presupuesto Descripción de los recursos necesarios (montos correspondientes a cada uno)

El desafío no es tanto formular preguntas interesantes sino encontrar las que son relevantes y puedan ser respondidas a partir de un estudio válido y factible.

Sesgo Diferencias sistemáticas en los grupos que se comparan o en el modo que se realizan las observaciones. Ejemplos: Estudiar en dos poblaciones la frecuencia de alimentación a pecho sin considerar la educación materna y el trabajo del padre. Estudiar la evolución antropométrica de un grupo de prematuros y pesarlos o medirlos con diferentes instrumentos o métodos.

Sesgo Puede estar en todas las etapas de un estudio Planificación Revisión bibliográfica tendenciosa Diseño Errores cuasi-irreparables Recolección de datos Errores cuasi-irreparables Análisis Tendencioso (errores evitables) Presentación Tendenciosa Interpretación Tendenciosa Publicación Se publican más los estudios con resultados positivos

Clasificación de los diseños Estudios observacionales Descriptivos Transversales (prevalencia) Caso-Control (factores de riesgo,retrospectivos) Cohortes: longitudinal (prospectivos) cohortes históricas Estudios experimentales Ensayos controlados: 1. Controles paralelos o concurrentes distribución aleatoria no aleatorizados 2. Controles secuenciales 3. Controles históricos No controlados

Diseño del Estudio Joseph P. Yetter, COL, MC Colin M. Greene, LTC, MC MAMC Faculty Development Fellowship

El ajo es la clave para una buena salud Asegúrese de comer ajo en cada comida El ajo hace un corazón saludable

Pregunta Hipotética de Investigación Su misión: Reducir la incidencia de enfermedades cardíacas Su Credo: El consumo de ajo es la clave para una buena salud Su hipótesis: La ingesta de ajo disminuye los riesgos de enfermedad cardíaca adquirida (ECA)

Clasificación de los diseños Estudios observacionales Descriptivos Transversales Caso-Control Cohortes Longitudinal Cohortes históricas Estudios experimentales Ensayos controlados: 1. Controles paralelos o concurrentes distribución aleatoria no aleatorizados 2. Controles secuenciales 3. Controles históricos No controlados

Estudios Descriptivos Informes del caso Serie de casos Estudios de la población

Estudios Descriptivos: Usos Generar hipótesis Sugerir asociaciones

Estudios Analíticos De observación Experimental

Estudios análiticos de observación De corte Transversal Caso-control Cohorte

Clasificación de los diseños Estudios observacionales Descriptivos Transversales Caso-Control Cohortes :longitudinal y cohortes históricas Estudios experimentales Ensayos controlados: 1. Controles paralelos o concurrentes distribución aleatoria no aleatorizados 2. Controles secuenciales 3. Controles históricos No controlados

Estudio de Corte Transversal Datos recogidos en un único punto en el tiempo. Describe asociaciones. Derermina prevalencia. A “Snapshot”

Prevalencia vs. Incidencia Prevalencia El total de casos durante un período Incluye casos nuevos y viejos Incidencia El número de casos después del período

Ejemplo de un estudio de corte transversal Asociación entre el consumo de ajo y ECA en la práctica Clínica

Estudio de Corte Transversal Población Consumidores de ajo No consumidores Prevalencia de ECA Marco de tiempo = Presente

Estudio de corte transversal Consumo de ajo + - ECAECA

Estudio de corte transversal Fortalezas Rápido Barato Debilidades No se puede establecer causa-efecto

Clasificación de los diseños Estudios observacionales Descriptivos Transversales Caso-Control Cohortes longitudinal e histórica. Estudios experimentales Ensayos controlados: 1. Controles paralelos o concurrentes distribución aleatoria no aleatorizados 2. Controles secuenciales 3. Controles históricos No controlados

Estudio Caso-control Comienza con personas que tienen la enfermedad o el trastorno: casos Se aparean con los que no tienen la enfermedad: controles Mira hacia atrás

Ejemplo de Estudio caso - control Las personas con ECA ¿ consumen tal vez una dieta con bajo contenido de ajo?

Estudio de caso-control Pacientes con ECA Pacientes sin ECA PresentePasado Dieta Alta en ajo Dieta baja en ajo Casos Controles

Estudios de caso-control: Fortalezas Bueno para resultados raros: cáncer Puede determinar múltiples vulnerabilidades Util para generar hipótesis Rápido Barato Proporciona el cociente de las probabilidades

Caso-Control: Debilidades No se puede medir Incidencia Prevalencia Riesgos relativos Se puede estudiar solo un resultado Mayor susceptibilidad a sesgos

Clasificación de los diseños Estudios observacionales Descriptivos Transversales (prevalencia) Caso-Control (factores de riesgo, retrospectivos) Cohortes longitudinal (prospectivos) Cohortes históricas Estudios experimentales Ensayos controlados: 1. Controles paralelos o concurrentes distribución aleatoria no aleatorizados 2. Controles secuenciales 3. Controles históricos No controlados

Estudios de Cohorte Comienzan con pacientes no enfermos Clasifican pacientes como vulnerables/no vulnerables Registran los resultados en ambos grupos Compararan resultados usando riesgos relativos

Estudio de cohortes prospectivo No comen Ajo Consumidores de Ajo Sin ECA ECA Sin CAD PresenteFuturo

Estudio de Cohorte: Fortalezas Provee información de incidencia Establece secuencias de tiempo por causalidad Elimina repetición de tendencias Permite una medición precisa de variables vulnerables

Estudios de Cohorte: Fortalezas Se pueden medir múltiples resultados Se pueden ajustar variables de confusión Se pueden medir riesgos relativos

Estudio de Cohorte: Debilidades Costoso Demanda tiempo No se puede estudiar población con situaciones excepcionales Puede haber variables de confusión difíciles de controlar.

Estudio de Cohorte: Debilidades La exposición puede cambiar en el tiempo. La enfermedad puede tener una larga fase pre-clínica. La población en estudio puede disminuir.

Estudios de Cohorte Histórica Expuestos Sin enfermedad Con enfermedad Sin enfermedad No expuestos Fuente de datos para el estudio Comienzo del estudioTiempo

Clasificación de los diseños Estudios observacionales Descriptivos Transversales (prevalencia) Caso-Control (factores de riesgo,retrospectivos) Cohortes (longitudinal, prospectivos) Cohortes históricas Estudios experimentales Ensayos controlados: 1. Controles paralelos o concurrentes ► distribución aleatoria ► no aleatorizados 2. Controles secuenciales 3. Controles históricos No controlados

Estudios experimentales Los ensayos clínicos proveen el “patrón de oro” para determinar la relación entre el ajo y la prevención de enfermedades cardiovasculares

Ensayos Clínicos: lo ideal (aunque no siempre) Seleccionado al azar Doble-ciego o enmascarados Controlado

Ensayos Clínicos Población en estudio Grupo en tratamiento Grupo de Control Resultados Se- lec- ci ó n al azar

Ensayo Clínico controlado Población en estudio Se- lec- ción al azar Pastilla de ajo Placebo ECA Sin ECA ECA Sin ECA

Ensayos Clínicos Fortalezas: Mejor medida de la relación causal Mejor diseño para el control de variables Puede medir resultados múltiples Debilidades: Alto costo Los puntos éticos pueden ser un problema Consentimiento

Recomendaciones revisadas para mejorar la calidad de los informes de ensayos de grupos paralelos seleccionados al azar JAMA,April 18, 2001; 285(No 15): 1987 Declaración CONSORT

Table. Checklist of Items to Include When Reporting a Randomized Trial

Figure. Flow Diagram of Subject Progress Through the Phases of a Randomized Trial

Estudios Analíticos:Resumen

Tener en cuenta La pregunta Transversal: ¿qué está pasando? Caso control: ¿qué pasó? Cohorte: ¿qué pasará? El diseño Elegir el que sea más apropiado. Consultar con otros

Clinical review Balancing benefits and harms: the example of non-steroidal anti-inflammatory drugs Paul Dieppe et al BMJ 2004;329:31-34

Recordar siempre antes de iniciar la investigación ¿ El diseño del estudio cumple con el principio de no producir daño? Es imprescindible tener en cuenta en todo momento las consideraciones éticas

Summary points High quality scientific evidence from drug trials may not be generalisable to everyone likely to take the drug Minority groups and older people are often excluded from trials Drugs tend to be used for a wider range of indications than those for which they are trialed People at risk of adverse events are often deliberately excluded from trials Benefits and harms of drugs are not measured on comparable scales Large databases linking prescribing to hospital data and other health records are needed to assess the relative benefits and harms of drugs