Metabolismo del hierro. Metabolismo del calcio Absorcion intestinal. Metabolismo del hierro. Metabolismo del calcio Pablo Arias Catedra de Fisiología Humana, UNR 2012

NUTRIMENTOS - Componentes de la dieta habitual - Su ausencia induce un deterioro de la salud - Las manifestaciones de su déficit se corrigen al retomar la ingesta - Poseen una función biológica específica

CLASES DE NUTRIMENTOS + + HIDRATOS DE CARBONO MINERALES AGUA VITAMINAS PROTEINAS LIPIDOS MINERALES VITAMINAS AGUA + + macro- nutrientes micro- nutrientes OTROS: fibra vegetal

CANTIDADES INGERIDAS POR DIA (dieta ~2000 kcal/d) H de C ~250 g PROT ~70 g LIPIDOS ~70 g MINERALES ~20 g VITAMINAS ~30 mg AGUA ~1,5 – 2 l + + macro- nutrientes micro- nutrientes OTROS: fibra vegetal (~30 g)

Dieta argentina promedio contiene 2-3 veces el requerimiento diario

salicilatos

Características absortivas del intestino delgado Los pliegues aumentan el área de superfice por un factor de 3-4, las vellosidades por un factor de 10 y las microvello-sidades por un factor de 20. En total el área absortiva de la mucosa aumenta aprox. 800- 1000 veces alcanzando 200-250 m2 en la totalidad del intestino delgado.

Guyton & Hall, Textbook of Medical Physiology © 2006 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc

intact intercellular junctions

Au cours de leur migration le long la villosité duodénale, les cellules de la crypte se différencient et expriment les protéines de capture et de transfert du fer, à un niveau variable selon les besoins en fer de l’organisme. Cette programmation dépend de signaux, émis par l’organisme, dont la nature moléculaire est encore imprécise. La molécule HFE, exprimée au pôle basolatéral des cellules de la crypte, interagit avec les récepteurs de la transferrine (ovales verts) et contrôle la quantité de fer internalisé. Lorsque la protéine est mutée, comme c’est le cas dans l’hémochromatose génétique, le duodénum perçoit un signal de carence en fer et continue à exprimer les protéines de l’absorption malgré des réserves en fer élevées. Un autre modèle propose qu’en l’absence d’HFE fonctionnelle, l’activation de la synthèse d’hepcidine après l’augmentation des réserves en fer ne se fasse plus normalement, entraînant le développement d’une surcharge. En effet, l’hepcidine, synthétisée par le foie et sécrétée dans le plasma, contrôle négativement aussi bien l’absorption intestinale du fer que le recyclage macrophagique du fer héminique, libéré par la phagocytose des globules rouges sénescents et le catabolisme de l’hème.

Metabolismo del hierro Objetivos de aprendizaje Describir fuentes, metabolismo (absorción, transporte, almacenamiento) y principales funciones del hierro en el organismo, así como las manifestaciones hematológicas del déficit de este mineral Explicar las causas por las que el requerimiento de hierro es mayor en las mujeres en la etapa fértil Explicar la importancia de la concentración plasmática y la saturación de la transferrina, y su relación con los depósitos de ferritina, aclarando de qué manera cambian estos parámetros ante una dieta pobre en hierro

Elementos formes de la sangre Recuento (por mm3) Vida media Función Glóbulos rojos (hematíes, eritrocitos) 5 millones 120 días Transporte O2 Plaquetas (trombocitos) 150 – 400.000 8-10 días Hemostasia Glóbulos blancos (leucocitos) 4.000-11.000 Variable Defensa 19

Producción celular en MO Las “células” sanguíneas (excepto los linfocitos) - son elementos terminales - tienen una vida media corta, Renovación de “células” sanguíneas: 2x1011 / día Epitelio intestinal: 1011 / día Otras células con alto recambio: epidermis, espermatozoides 20

Hematopoyesis Formación de células sanguíneas Se produce en la médula ósea Todas las células de la sangre proceden de la célula madre hematopoyética (“stem cell”) Proceso muy activo Involucra numerosos precursores así como factores de crecimiento y citoquinas. 21

CARACTERÍSTICAS DE LA HEMATOPOYESIS CÉLULAS MADRE PLURIPOTENTES SITUADAS EN LA MÉDULA ÓSEA ROJA DEL ADULTO. EL ESTROMA DE LA MÉDULA ÓSEA SOPORTA LA HEMATOPOYESIS Y CONTRIBUYE A LA REGULACIÓN DE LA MISMA. CÉLULAS MADRE PLURIPOTENTES QUIESCENTES CAPACIDAD DE DIVIDIRSE DURANTE TODA LA VIDA. NO DIFERENCIADAS TERMINALMENTE. EN SU DIVISIÓN PUEDEN OPTAR POR: AUTORRENOVACIÓN COMPROMISO CÉLULAS MADRE MULTIPOTENTES: AMPLIFICADORES DE POBLACIÓN INTERCALADOS. CÉLULAS DIFERENCIADAS TERMINALMENTE: CON EXCEPCIÓN DE LOS LINFOCITOS, NO TIENEN CAPACIDAD DE AUTORENOVACIÓN.

Stem cell linfopoyetica Stem cell pluripotente Stem cell hematopoyetica SC trombopoyetica SC eritropoyetica SC granulo-monopoyetica Rodríguez Puyol

CARACTERÍSTICAS DE LA ERITROPOYESIS CONSTITUYEN EL 25 – 35% DE LAS CÉLULAS DE LA MÉDULA ÓSEA. SEGÚN VAN MADURANDO DISMINUYE EL TAMAÑO CELULAR Y NUCLEAR EL CITOPLASMA VIRA DE AZUL (basófilo) A ROSA (acidófilo) EL PROCESO DURA 4 – 7 DÍAS HASTA EL ESTADÍO DE ERITROBLASTO POLICROMATÓFILO HAY MITOSIS, LUEGO LA  [Hb] LA INHIBE Rodríguez Puyol

ESQUEMA DE LA LÍNEA MADURATIVA ERITROBLÁSTICA Rodríguez Puyol

CÉLULA MADRE HEMATOPOYÉTICA PROERITROBLASTO RIÑÓN ERITOPOYETINA ERITROCITO DISMINUCIÓN Oxigenación tisular DISMINUCIÓN FACTORES QUE DISMINUYEN LA OXIGENACIÓN (1. Volumen sanguíneo bajo) (2. Anemia) (3. Hemoglobina baja) (4. Flujo sanguíneo deficiente) (5. Enfermedad pulmonar) Rodríguez Puyol

Requerimientos metabólicos para la producción de eritrocitos Materias primas (Hemoglobina) Aminoácidos (globina) Hierro (grupo hemo) Síntesis de ADN (división celular) Vitamina B12 (cobalamina) Ácido fólico

FACTORES DE MADURACIÓN DE LA ERITROPOYESIS (1) Rodríguez Puyol

Requerimientos metabólicos para la producción de eritrocitos Cada ml de sangre contiene 1 mg de hierro elemental. Se necesitan 16 a 20 mg/día de hierro para reponer los eritrocitos perdidos por envejecimiento

METABOLISMO DEL HIERRO: TRANSFUSIONES DE ERITROCITOS INGRESOS: PÉRDIDAS: ALIMENTOS HIERRO MEDICINAL TRANSFUSIONES DE ERITROCITOS MENSTRUACIÓN DESCAMACIÓN CELULAR HEMORRAGIAS 1-2 mg/d 1-2 mg/d

METABOLISMO DEL HIERRO: Componente celular esencial: Cofactor enzimático Cadena respiratoria mitocondrial; Ciclo de Krebs; Síntesis del DNA; - Enzimas CYP450 Transporte de O2 (Hb y mioglobina) Acumulación Intracelular: Cataliza formación de radicales libres de O2 altamente tóxicos…

METABOLISMO DEL HIERRO:

METABOLISMO DEL HIERRO: Biodisponibilidad del hierro en presencia de componentes de la dieta: Alta carnes, coles, calabaza, cítricos, tomate Mediana harina de maíz o de trigo, melón, zanahoria, papa; Baja maíz, avena, arroz, manzana, lentejas, espinaca, huevo, nueces, proteína de soja, uvas

METABOLISMO DEL HIERRO: Se ingieren entre 10 y 20 mg/día de hierro, y se absorbe sólo ~10%. Normalmente, un varón adulto debe absorber diariamente 1 mg de hierro elemental para satisfacer sus necesidades y las mujeres en edad fértil 1,4-1,6 mg.

METABOLISMO DEL HIERRO: El hierro se ingiere en forma férrica, siendo reducido en el estómago por el HCl a ferroso, que es la forma en que es absorbido en intestino delgado proximal, que también posee una ferrireductasa en el borde en cepillo de la célula absortiva.

METABOLISMO DEL HIERRO: La absorción de hierro depende de: 1. los depósitos del organismo; 2. los componentes de la dieta (fitatos inhiben, el ácido ascórbico la incrementa); 3. La secreción ácida gástrica.

METABOLISMO DEL HIERRO: El transporte a través de la membrana de la vellosidad intestinal lo realiza una proteína transportadora de metales divalentes (DMT 1); Dentro del enterocito, el hierro puede ser almacenado como ferritina o transportado hacia fuera a través de la superficie basolateral de la célula por la ferroportina 1, reoxidado por una hefestina y finalmente unido a la transferrina.

(ferroportin)

METABOLISMO DEL HIERRO: La transferrina se presenta en dos formas: monoférrica y diférrica. El recambio es muy rápido (10 a 15´); El complejo hierro-transferrina circula en el plasma hasta que interactúa con receptores específicos que se alojan en la superficie de las células eritorides de la médula y en el hepatocito.

METABOLISMO DEL HIERRO: El hierro incorporado a la hemoglobina entra más tarde en la circulación cuando los nuevos eritrocitos se liberan de la médula ósea, pero… Ese hierro forma parte de la masa eritrocitaria y no vuelve a estar disponible para su reutilización hasta que muere el eritrocito.

METABOLISMO DEL HIERRO: Se recambia por día el 0.8 al 1% de los eritrocitos; El eritrocito envejecido es reconocido por las células del RE que lo fagocitan; Se devuelve el Fe a la superficie de la célula RE donde se presenta a la transferrina circulante;

METABOLISMO DEL HIERRO: El hierro para la eritropoyesis proviene de 2 fuentes: absorción intestinal del hierro de la dieta reciclaje del hierro de los eritrocitos senescentes En ambos casos, participan gran número de moléculas transportadoras y reguladoras para su distribución a los tejidos…

HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Proteínas involucradas Transferrina Ferritina Receptor de transferrina IRE: elementos de respuesta al hierro IRP: proteínas regulatorias del hierro

HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Interacción IRP-IRE IRP 1 y 2: Proteínas regulatorias del hierro IRE (RNAm) Elementos de respuesta al hierro: RNAm de cadena L y H de ferritina (rol central en almacenamiento); RNAm de sintetasa del ALA eritroide (rol central en consumo de Fe); RNAm del receptor de transferrina (rol central en ingreso de Fe a la célula)…

HOMEOSTASIS DEL HIERRO: Interacción IRP-IRE Deficiencia de hierro: Estimula ligadura de IRP a IRE Bloquea expresión de ferritina y d-ALA; Aumenta expresión de receptor de transferrina. Exceso de hierro: Reduce ligadura IRP a IRE Estimula síntesis de ferritina y d-ALA; Degradación de RNAm del receptor de transferrina.

HEPCIDINA: Acrónimo de “hepatic bactericidal protein”; Actividad antimicrobiana; Codificada por gen localizado en el brazo largo del cromosoma 19; Su RNAm se expresa fundamentalmente en hígado y en pequeños niveles en intestino, estómago, colon, pulmón y corazón…

HEPCIDINA: efectos Disminuye la salida de hierro de la célula, por lo que es considerado un regulador negativo de: la absorción de hierro en el intestino delgado; el transporte transplacentario; liberación del hierro por los macrófagos…

CAUSAS DE FERROPENIA:

ESTADIOS DE LA FERROPENIA: PRELATENTE: Balance negativo de hierro Disminuye la ferritina (depósitos tisulares) LATENTE: Eritropoyesis ferropénica La saturación de la transferrina cae a 10 - 15%; se altera la síntesis de hemoglobina MANIFIESTA: Disminución marcada de la saturación de la transferrina, caída de la sideremia, aparecen claros signos de anemia ferropénica

Metabolismo del hierro y eritropoyesis: -Eritropoyetina -Transferrina -Receptor de transferrina -Transportador de cationes divalientes

O2 CO2 Succinato 2OG OH- VEGF EPO LDH Angiogenesis PHD=HIF Prolil-Hidroxilasas O2 CO2 Succinato 2OG Fe+2 HIF1 Pro OH- HIF1 Pro HIF1 Ubiquitinaciòn Degradación Proteosoma VHL ARNT HIF1 VEGF EPO LDH Angiogenesis Control respiratorio Metabol.anaerobico HIF Response Element ARNT HIF1

PROCESOS FISIOPATOLÓGICOS REGULADOS POR HIPOXIA HIPOXIA SISTEMICA DISMINUCIÓN DEL NIVEL DE OXÍGENO EN LA SANGRE Y EN LOS TEJIDOS Altitud elevada Anemias Hemorragias Enfermedades pulmonares crónicas Inducción de eritropoyetina (riñón) Inducción de transferrina y de su receptor, DMT-1 Aumento de eritrocitos en sangre Aumento de la absorción y del transporte de hierro Inducción de tirosina hidroxilasa y dopamina (cuerpo carotídeo) Aumento de la frecuencia respiratoria

VITAMINA B 12

ABSORCIÓN VITAMINA B 12 Ileon Distal TC II- transcobalamina II Sangre Portal

(siguiendo al Na+)

Distribución del calcio en el organismo

hidroxila

Absorción de Calcio en todos los segmentos del intestino Calbindina Vesícula Difusión La vitamina D3 activa aumenta el contenido intracelular de calbindina, la expresión de la bomba Ca++/ ATPasa basolateral y la expresión del receptor de calcio apical