ENFERMEDADES DE LAS GÓNADAS MIR 2011 AulaMIR Granada

FISIOLOGÍA TESTÍCULO (-) LH (+) FSH (-) Pulsos de LHRH EMBRIOGÉNESIS: 5-Alfa-reductasa (tej. periféricos) DIHIDROT. (-) Virilización externa y maduración sexual LH LEYDIG TESTOSTERONA (+) Aromatasa (tej.adiposo) (+) ESTRÓGENOS (+) regulan FSH SERTOLI ESPERMATOGÉNESIS (túbulos seminíferos) EMBRIOGÉNESIS: T → Wolff DHT → Virilización (-) inhibina

FISIOLOGÍA OVARIO LH LH FSH FASE FOLICULAR FASE LÚTEA Granulosa LDL Colesterol LH Androstendiona Colesterol Androstendiona LH Progesterona FSH Teca Estradiol FASE FOLICULAR FASE LÚTEA

FISIOLOGÍA OVARIO LH PROGESTERONA ESTRÓGENOS FSH Fase luteínica Fase folicular (-) FSH LHRH ovario ESTRADIOL LH Inhibina Activina (+)

Pulsos nocturnos de LHRH PUBERTAD (conceptos) NIÑAS NIÑOS 6-8 AÑOS: Adrenarquia ↑ andrógenos suprarrenales (DHEAs) ACTH independiente. Pulsos nocturnos de LHRH 10-11 AÑOS: Caracteres 2os Telarquia (lo primero)(mama) (estrógenos) Pubarquia y axilarquia (andrógenos) 12 AÑOS: MENARQUIA y estirón. Unos 2 años tras el botón mamario. Después en obesas. El estradiol cierra epífisis. Igual 10-11 AÑOS: Caracteres 2os: ↑Volumen testicular (lo primero). Testosterona: Voz grave, ↑muscular, wolff, espermatogénesis, osificación Dihidrotestosterona: - Genitales externos, vello, próstata, acné, caída del pelo.

PUBERTAD PRECOZ CENTRAL O VERDADERA (LHRH-DEPENDIENTE) Activación precoz del eje LHRH : ↑FSH/LH PERIFÉRICA O LHRH-INDEPENDIENTE Secreción de estrógenos o testosterona aparte: ↓FSH/LH

PP GnRH DEPENDIENTE o central NIÑOS NIÑAS <9 años. ↑FSH/LH Adelanto de edad ósea Testosterona ↑ (testículos↑) Trastornos del SNC (hamartomas, infecciones, masas…). Análogos de la LHRH(prevenir talla baja) o corrección de la causa. <8 años. ↑FSH/LH Adelanto de edad ósea. Estrógenos aumentados (menstruación). Idiopática. Después las alteraciones del SNC Análogos de la LHRH (prevenir talla baja) o corrección de la causa.

PP LHRH INDEPENDIENTE NIÑOS NIÑAS ↑estrógenos: ↓FSH/LH Causas típicas: Isosexual: = sexo propio Heterosexual: virilización niñas y feminización niños. NIÑOS NIÑAS ↑andrógenos: ↓FSH/LH Causas típicas: Tumores/hiperplasia testiculares (leydig). Tumores secretores gonadotropinas (HCG). Testotoxicosis. ↑estrógenos: ↓FSH/LH Causas típicas: Quistes o tumores ováricos (tumores cls teca o granulosa, disgerminomas, teratomas, cistoadenomas y carcinomas) Causas comunes: Hiperplasia suprarrenal Tumores adrenales McCune Albright Hipotiroidismo primario severo Aporte exógeno hormonal. TRATAMIENTO: SEGÚN CAUSA: Extirpación tumores GlucoCTC en alt de esteroidogénesis Testolactona, espironolactona, Ketoconazol.

Precocidad sexual incompleta Telarquia aislada (< 7 años) - Aumento transitorio de estrógenos. - Autolimitado. - No aumento de la edad ósea. Pubarquia o axilarquia precoces: - Secreción precoz de suprarrenales. - Difícil de distinguir de precocidad heterosexual (HSC o tumores suprarrenales). No clitormegalia. - No pubertad precoz. No tratamiento. - Asociado a obesidad, insulinemia y SOP.

ALGORITMO DIAGNÓSTICO PP en el niño DETERMINACIÓN DE GONADOTROPINAS normal PP central idiopática ↑ Historia clínica neurológica + RMN/TAC PP central Alteracion SNC anormal TSH ↓ TESTOSTERONA ELEVADA DHEAs + 17 OH-Progesterona Buscar tumor suprarrenal (TAC/RMN) PP LHRH indep O periférica DHEAs ↑ 17-cetosteroides Descartar aporte exógeno y las otras cosas más raras 17 OH-P ↑ H.S.CONGÉNITA Buscar NEO TESTICULAR NORMALES

PUBERTAD RETRASADA O INCOMPLETA Niña < 13 a. o niño < 14 a. (+ común en niños). CAUSAS: Retraso constitucional: HF, retraso estatura y madurez ósea. 60% Hipogonadismo hipogonadotrófico: - Enfermedad aguda o desnutrición. - Alt SNC Congénitos: Kallman, P-W, Lmoon Adquiridos: Tumores y tto, hiperPRL, obesidad, hemocromatosis Hipo. Hipergonadotrófico: - Klinefelter, aplasia Leydig, turner, disgenesia gonadal, anorquia, adquirido (RT, orquitis, castración…)

AMENORREA ALTERACIONES ANATÓMICAS Sd de Mayer Rokitansky Primaria: no menstruación a los 16 años. Secundaria: no menstruación durante > 6m. Embarazo? ALTERACIONES ANATÓMICAS Sd de Mayer Rokitansky Sd de Asherman Otras: himen imperforado, tabiques transversos… INSUFICIENCIA OVÁRICA (hipo. hipergonadotrófico) Sd de Turner (+ frec 1º), disgenesias mixtas, puras Déficit de 17α-OH-asa Menopausia precoz (FSH>40 en <35) ANOVULACIÓN CRÓNICA Con estrógenos y andrógenos Síndrome ovario poliquístico Neoplasias de granulosa-teca, brenner, cistoadenomas, teratomas…HSC Sin estrógenos: hipo. hipogonadotrófico: Alt hipotálamo: - Sd de Kallman - Craneofaringiomas, germinomas, gliomas, teratomas… - Trast funcionales: estrés, ejercicio, enfermedad Alt hipófisis: - Adenoma hipofisario, prolactinoma. - Panhipopituitarismo

ALGORITMO DIAGNÓSTICO AMENORREA Hay estrógenos 1) Descartar embarazo 2) HC y exploración física 3) MEDIR ESTRÓGENOS MENSTRUACIÓN Mucosa, moco. DAR GESTÁGENOS Y SUSPENDER SOP, tumores No menstruación 4) MEDIR PROLACTINA 5) GONADOTROFINAS ELEVADAS INSUFICIENCIA OVÁRICA (turner, 17-oh-asa, menopausia) MENSTRUACIÓN SI NO DESCENDIDAS PATOLOGÍA CENTRAL PATOLOGÍA ANATÓMICA 6) DAR ESTRÓGENOS+PROGESTERONA CÍCLICAMENTE Y SUSPENDER

ALTERACIONES DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL SEXO CROMOSÓMICO SD KLINEFELTER SD DEL VARÓN XX DISGENESIA GONADAL (TURNER) DISGENESIA GONADAL MIXTA HERMAFRODITISMO VERDADERO

KLINEFELTER (hombre) TURNER (mujer) El más frec TDS (1/500 niños) Tipos: Clásico: 47 XXY (meiosis) Mosaico: 46 XY/47 XXY (mitosis) ↓Testost./↑LH y FSH / ↑E2 Testículos ↓y duros (azoospermia) Características: Retraso mental Talla alta (piernas) Ginecomastia (operación) Algunos fértiles (mosaicos) Asocian: ca.mama, DM, TVP, prolapso Mi, LES, osteoporosis, colelitiasis. Trat: Andrógenos Tipos: Turner 45 XO Mosaico 46 XX/45 XO 46 XX (alteración crom X) ↑LH y FSH / ↓ E2 Cintillas gonadales fibrosas Características: Talla baja Infantilismo sexual Pterigium colli (CoAo, retraso) Linfedema (Bonnevie-Ulrich) Micrognatia, epicanto, pelo y orejas bajas, 4 meta corto, cúbito valgo. Alt renales 10% Asocian: DM, Hashimoto, AR… Diferenciar con Noonan (EPu) Si en cintillas hay Y: extirpar Tto: estrógenos y GH

RESUMEN TRASTORNOS CROMOSÓMICOS Alteración Cromosoma Gónada Genitales internos Genitales externos Caracte- rísticas Klinefelter 47 XXY o 46 XY/47XXY Hialinización testículos Hombre Ver anterior Varón XX 46 XX (translocación SRY o XY) = Kline salvo: Talla baja, hipospadias, no retraso. Turner 45 XO 45 XO/46XX Cintilla gonadal Mujer Infantilismo femenino Disgenesia gonadal mixta 45 XO/46XY Testículo + Cintilla (cuidado tumores) Variable (+ mujer) Extirpar estrías gonadales y testículos abdominales. Hermaf. verdadero 46 XX 46 XY… Test+ovario Ovoteste+ Test/ovario Mantener fenotipo de crianza

ALTERACIONES DE LA DIFERENCIACIÓN SEXUAL SEXO GONADAL: DISGENESIA GONADAL PURA Cariotipo normal 46 XY o 46 XX (por mutaciones de genes esenciales para el desarrollo gonadal quedando por defecto sexo femenino) =disg.gonadal (Turner) con sus bandas fibrosas salvo que no tiene manifestaciones somáticas ni talla baja. SD DEL TESTÍCULO AUSENTE 46 XY El teste desaparece (no se sabe por qué) y queda como fenotipo mujer pero sin estructuras mullerianas (por hormona antimulleriana). Si > 16 s da tiempo a que se desarrolle varón.

RESUMEN TRASTORNOS CROMOSÓMICOS y GONADALES Alteración Cromosoma Gónada Genitales internos Genitales externos Caracte- rísticas Klinefelter 47 XXY o 46 XY/47XXY Hialinización testículos Hombre Ver anterior Varón XX 46 XX (translocación SRY o XY) = Kline salvo: Talla baja, hipospadias, no retraso. Turner 45 XO 45 XO/46XX Cintillas gonadales Mujer (poco desarrolladas) Infantilismo femenino Disgenesia gonadal mixta 45 XO/46XY Testículo + Cintilla (cuidado tumores) Variable (+ mujer) Extirpar estrías gonadales y testículos abdominales. Hermaf. verdadero 46 XX 46 XY… Test+ovario Ovoteste+ Test/ovario Mantener fenotipo de crianza Disgenesia gonadal pura Normal (46 XX O 46 XY) = Turner sin manif somáticas ni talla baja Sd del testículo ausente 46 XY (normal) Anorquia No estructuras mullerianas ni testículos Infantilismo femenino (varón si >16s gestación Fenotipo mujer

SEXO FENOTÍPICO PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO Cromosomas y gónadas normales PSEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO Hiperplasia suprarrenal congénita Déficit de 21-hidroxilasa. Déficit de 3-ß-ol-deshidrogenasa Déficit de 11-ß-hidroxilasa Sin HSC: Rokitansky (2 causa de amenorrea 1º)

SEXO FENOTÍPICO PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO Alteraciones de la síntesis de andrógenos: Con HSC: - Déficit de 20-22 desmolasa - Déficit de 17-OH asa - Déficit de 3-ßol-deshidrogenasa Sin HSC: - Déficit de 17-20 desmolasa - Déficit de 17-ß-ol-DH B) Alteraciones de la acción de andrógenos: Déficit de 5-alfa-reductasa Alteración de receptores (morris…) C) Alteración en el desarrollo de los genitales Criptorquidea Hipospadias

Hiperplasia suprarrenal Patología Efecto Fisiopatología Clínica Otras cosas Déficit 21-OH (cromosoma 6) Virilización niñas Pubertad precoz niños Cortisol y aldosterona ↓ Andrógenos ↑ Insuficiencia suprarrenal ↑17-OH-PROG (Test + ACTH) 90% HSC TTO: Q<2ª. CTC. Déficit de 3-ßol-deshidrogenasa Feminización niños ↑DHEA ↓mineralCTO ↓GlucoCTC Ins.suprarrenal ↑DHEAs y pregnantriol en orina Déficit de 11-ß-hidroxilasa (cromosoma 8) ↑11Desoxicortisol y 11-DOCA ↓cortisol, ↑andrógenos Hiperfunción mineralCTC Déficit de 20-22 desmolasa (cromosoma 15) De colesterol no pasa (infiltración lipoidea) Muy grave Ins.suprarrenal. Déficit de 17-OH (cromosoma 10) Feminización niños. Infantilismo niña ↑DOCA (- aldos) ↓cortisol y andrógenos Ins.ovárica

Hormonas suprarrenales Colesterol 20-22 desmolasa Pregnenolona 17-OH Pre DHEA DHEAs 3-ß-DH 17-OH 3-ß-DH 10-20 desmolasa 3-ß-DH Progesterona 17-OH Prog Androstendiona 21-OH 21-OH 17-ß-DH Testículo 11-DOCA 11-desoxicortisol Testosterona 11ß-OH 11ß-OH Periférico Corticosterona CORTISOL Estradiol 18-OH 18-OH-corticosterona 18-DH Aldosterona

Déficit 21-OH Colesterol Pregnenolona 17-OH Pre DHEA DHEAs 17-OH 20-22 desmolasa Pregnenolona 17-OH Pre DHEA DHEAs 3-ß-DH 17-OH 3-ß-DH 10-20 desmolasa 3-ß-DH Progesterona 17-OH Prog Androstendiona 21-OH 21-OH 17-ß-DH Testículo 11-DOCA 11-desoxicortisol Testosterona 11ß-OH 11ß-OH Periférico Corticosterona CORTISOL Estradiol 18-OH 18-OH-corticosterona 18-DH Aldosterona

Déficit de 3-ßol-deshidrogenasa Colesterol 20-22 desmolasa Pregnenolona 17-OH Pre DHEA DHEAs 3-ß-DH 17-OH 3-ß-DH 10-20 desmolasa 3-ß-DH Progesterona 17-OH Prog Androstendiona 21-OH 21-OH 17-ß-DH Testículo 11-DOCA 11-desoxicortisol Testosterona 11ß-OH 11ß-OH Periférico Corticosterona CORTISOL Estradiol 18-OH 18-OH-corticosterona 18-DH Aldosterona

Déficit de 11-ß-hidroxilasa Colesterol 20-22 desmolasa Pregnenolona 17-OH Pre DHEA DHEAs 3-ß-DH 17-OH 3-ß-DH 10-20 desmolasa 3-ß-DH Progesterona 17-OH Prog Androstendiona 21-OH 21-OH 17-ß-DH Testículo 11-DOCA 11-desoxicortisol Testosterona 11ß-OH 11ß-OH Periférico Corticosterona CORTISOL Estradiol 18-OH 18-OH-corticosterona 18-DH Aldosterona

Déficit de 20-22 desmolasa Colesterol Pregnenolona 17-OH Pre DHEA DHEAs 3-ß-DH 17-OH 3-ß-DH 10-20 desmolasa 3-ß-DH Progesterona 17-OH Prog Androstendiona 21-OH 21-OH 17-ß-DH Testículo 11-DOCA 11-desoxicortisol Testosterona 11ß-OH 11ß-OH Periférico Corticosterona CORTISOL Estradiol 18-OH 18-OH-corticosterona 18-DH Aldosterona

Déficit de 17-OH Colesterol Pregnenolona 17-OH Pre DHEA DHEAs 17-OH 20-22 desmolasa Pregnenolona 17-OH Pre DHEA DHEAs 3-ß-DH 17-OH 3-ß-DH 10-20 desmolasa 3-ß-DH Progesterona 17-OH Prog Androstendiona 21-OH 21-OH 17-ß-DH Testículo 11-DOCA 11-desoxicortisol Testosterona 11ß-OH 11ß-OH Periférico Corticosterona CORTISOL Estradiol 18-OH 18-OH-corticosterona 18-DH Aldosterona

ALTERACIÓN DE LA ACCIÓN DE ANDRÓGENOS DÉFICIT 5αREDUCTASA: T normal: wolff+/espermatogénesis +/- No ginecomastia DHT disminuida: deficiente virilización y escasa diferenciación sexual. ALT RECEPTORES: Morris: ausencia total. Feminización completa. 1 causa de pseudohermafroditismo Masculino. Extirpar testículos (neos). Wolff-/muller-/espermatogénesis- Feminización testicular incompleta: Virilización parcial Wolff+-/muller-/espermatogénesis- . Reifenstein: Similar al anterior. Sd varón estéril: muller-/wolff+/espermatogénesis +- . Genitales externos masculinos

TUMORES TESTICULARES EPIDEMIOLOGÍA Y GENÉTICA: Niños y adultos < 50 a (25-30). Isocromosoma 12 en los de cls germinales. Predisponen: Criptorquidea (el + frecuente). Hernia inguinal de niño. Cáncer contralateral (2%) Orquitis por parotiditis Sd de feminización testicular. Klinefelter (tumor cls germinales mediastínicas) En > 50 a es más frecuente el linfoma y en < 50 a los primarios

AFP hCG hCG + AFP TIPO DE TUMOR CARACTERÍSTICAS MARCADORES DISEMINACIÓN SEMINOMAS (gonocitos) Tumor primario más frecuente (>50%) Curso clínico indolente Radiosensible No tiene marcadores diagnósticos ni pronósticos. La hCG ↑ 5% 70% (ESTADÍO 1) 20% (ESTADÍO 2) 10% (ESTADIO 3) SACO VITELINO (benigno) O SENO ENDODÉRMICO (malo) El más frecuente en niños AFP NO SEMINOMAS 1/3 (ESTADÍO 1) 1/3 (ESTADÍO 2) 1/3 (ESTADÍO 3) Los marcadores (+ la LDH) son diagnósticos, pronósticos y de recidiva Tendencia a metastatizar a retroperitoneo y pulmón TERATOMAS Varias células Ambos CORIOCARCINOMA Ginecomastia Posible hipertiroidismo Mal pronóstico hCG AFP (9%) TUMOR DE CÉLULAS EMBRIONARIAS hCG + AFP GERMINALES (los de arriba): 95% ESTROMA GONADAL: cls de Leydig/sertoli (1-2%): Pubertad precoz GONADOBLASTOMA: mixto (cls germinales+estroma)

TUMORES TESTICULARES DIAGNÓSTICO: Clínica: masa, aumento de tamaño, dolor Ecografía Biosia inguinal alta (dx-tto) TRATAMIENTO: Orquiectomía (salvo III ) +: ESTADÍO SEMINOMA NO SEMINOMA I (en testículo) Radioterapia Observar o Resección ganglios retroperitoneales II(ganglios < 5cm) Igual Igual +/- QT previa II(ganglios>5cm) QT (cisplatino) QT +/- RGanglionar III(metástasis)(NO ORQ) QT QT +/- cirugía mx

NEOPLASIAS ENDOCRINAS MULTIPLES MEN 1: Para de comer pan que te da hipo Hiperpara 1º (lo más frec) Tumores pancreáticos: gastrinoma Tumores hipofisarios

NEOPLASIAS ENDOCRINAS MULTIPLES MEN 2: No hay medicinas para los feos Carcinoma medular de tiroideas Hiperpara 1º FEocromocitoma

NEOPLASIAS ENDOCRINAS MULTIPLES MEN 3: Me dan mar-fario los mocos feos Carcinoma medular de tiroideas Hábito marfanoide Neuromas mucosos FEocromocitoma

SD PLURIGLANDULAR INMUNE TIPO 2: SCHMIDT Hipólito addivinó el día Hipotiroidismo Addison Diabetes tipo 1

Tumor carcinoide Generalidades: APUDOMAS (estirpe neuroendocrino), de las céulas de Kulchitzski enterocromafines. Localización: Apéndice - Ileon - Bronquial - Gástrico… Metastatización frecuente si >2 cm Secreciones: 5 HT (sd carcinoide), quininas, ACTH, glucagón, péptidos intestinales…

Tumor carcinoide Clínica: Derivada de su localización Como cuadro metastásico: los que más metástasis producen son los del intestino medio (íleon). Cuadro obstructivo: intestinal, bronquial… Dolor abdominal, hemorragia… SD CARCINOIDE: 5% de estos tumores. >90% relacionado con metástasis hepáticas.

Tumor carcinoide Otros: Asma, pelagra. SD CARCINOIDE: Por 5 HT. - TRÍADA: - Flush + diarrea + fibrosis endocárdica Otros: Asma, pelagra.

Tumor carcinoide DIAGNÓSTICO: SD CARCINOIDE: Por 5 HT. DIAGNÓSTICO: - 5 HIIA (hidroxiindol acético) en orina 24h Serotonina en sangre (si el anterior no es concluyente). 5 hidroxi triptófano si valores normales y sospecha de procedencia de intestino anterior (gastrico, bronquial…) Cromogranina A (marcador pronóstico) Localizador: TAC: el mejor. Gammagrafía con Octeotride (menos sensible).

Tumor carcinoide TRATAMIENTO: - QUIRÚRGICO DE ELECCIÓN. Médico: Octeótride/lanreótide para control de síntomas (no curativos). Metastásica en progresión: QT no bien establecida.

Tumores pancreáticos neuroendocrinos INSULINOMA Tumor de las células beta productor de insulina. >80-90% benignos Múltiples en el 10% (MEN 1 habitualmente). Clínica: TRÍADA DE WHIPPLE: Hipoglucemia de ayuno Síntomas neuroglucopénicos (el insulinoma no suele dar adrenérgicos) Corrección tras administración de glucosa

Tumores pancreáticos neuroendocrinos INSULINOMA DIAGNÓSTICO: Tras un test de ayuno de 72h: Glucemia < 45 – 50 mg/dl con INSULINA > 3 mCU/ml. También útiles: Cociente insulina/glucosa > 0.3 Proinsulina y péptido C elevados.

Tumores pancreáticos neuroendocrinos INSULINOMA DIAGNÓSTICO DE LOCALIZACIÓN: TAC: EL MEJOR. ECOENDOSCOPIA Y RMN (por detrás) GAMMAGRAFÍA Penreótide –In: menor sensibilidad. TRATAMIENTO: Tumorectomía si localizados Cirugía (+pancreatectomía si múltiples) Estreptozocina/doxorubicina si maligno no resecable Diazóxido para control de hipoglucemia y octeótride si es refractario.