Urticaria crónica idiopática severa. Tratamientos alternativos Martínez Arcediano, Ana; Liarte Ruano, Isidro; Macías Murelaga, Teresa; Cesar Burgoa, Paola I; Martínez Antón, Mª Dolores; Seras Miera, Yolanda; Garmendia Zallo, Maider. Alergonorte 2010

Paciente varón 65 años de edad Controlado por Urticaria crónica severa 2 centros Hospitalarios y consulta privada AP: fiebre Q AF:sin interes

2002. UCI. Habones migratorios. Hasta el 2004, 2 años evolución, cuadro clínico similar a una urticaria corriente, exceptuando pobre respuesta al tratamiento antihistamínico. 2004 -2009, se añade 20 mg Prednisona /día. A partir de 2006 episodios de fiebre + artralgias (de 3-4 días, frecuencia 1-4 meses ).

Estudio 2002-2009 Analitica Exploraciónes Hematimetría Triptasa ID suero autologo Bioquímica IgE Rx Tórax VSG ECG Proteína C reactiva Serología hepatitis Ecografía abdominal ANA Serología VIH Colonoscopia Serología parasitaria Biopsia Ionograma Parásitos en heces Densitómetria ósea Proteinograma Sedimento de orina TSH, Ac antitiroideos Ac Anticardiolipina IgM C1,C3,C4, CH 50, inh C1 Ac anticardiolipina IgG

Episodios de fiebre + artralgias 1998 Fiebre Q 2002 UCI severa Antihistamínicos 2004 UCI severa n.c. Antihistamínicos + 20 Prednisona /día 2005 + Colchicina + Ciclosporina 2006 + Singulair Episodios de fiebre + artralgias 2007 + Sintrom Ictus vertebro-basilar- mesencefálico (Hemiparesia derecha) 2008 + Ciclofosfamida Sospecha sind. Antifosfolipido Desde el año 2004 toma altas dosis de antihistaminicos y 20 mg de prednisona /día. A lo largo de estos años ha ensayado tratamientos alternativos como colchicina,ciclosporina (un mes) y ciclofosfamida (5 dosis de Genoxal) sin ningún beneficio. En el año 2006 presenta reagudizaciones de la urticaria que se acompañan de fiebre y artralgias, episodios de unos 2 dias que se dan con una frecuencia media de 4 episodios /año. Fiebre de 38 a 40 º, artralgias con artritis y tiritona. Las artralgias pueden durar unos 4 horas, y la fiebre tarda unas 48 horas en remitir, respondiendo al tratamiento con paracetamol.

2009 En febrero del 2009 lo vemos en consulta. Esta diagnosticado de un posible síndrome antifosfolipido , aunque los Ab anticardiolipina han dado repetidamente negativos, solo en dos ocasiones han dado ligeramente positivos y de urticaria crónica idiopática severa. En algún momento ha sido orientado de urticaria-vasculitis aunque tiene una clínica de habones migratorios y una biopsia de urticaria normal. Desde el inicio de la urticaria ha sido estudiado en dos Servicios de Alergia hospitalarios y en una consulta privada. En los cuadros anteriores se ha resumido todos los estudios, analíticas y exploraciones que le han realizado. Esta realizando tratamiento con Atarax x 6 h (4 al día), Ebastel forte x 24 h (1 al día), Lexatin 1,5 mg x 24 h, Sintrom y 20 mg de prednisona al día. A pesar de este tratamiento presenta a diario prurito y algún habón, con frecuencia reagudizaciones, algunas de ellas con fiebre y artralgias (tobillos, rodillas o cadera). Estos episodios se presentan esporádicamente por la mañana y desaparecen en unos tres días. Tiene malestar general y ha aumentado varios kilos de peso.

Ø Proteinograma Fecha Determinación Resultado 30-11-2005 Leucocitosis 11,5 ( 78 % Neutrófilos) Elevación VSG 47 1ª h , 86 2ª h Proteína C reactiva ? Fecha Determinación Resultado Exploraciones 21-5-2009 Leucocitosis 17,4 (84,1 % neutrófilos) RM: infarto lacunar subagudo Elevación VSG 120 Proteína C reactiva 11,1 Ac anticardiolipina Neg. 2-7-2009 15,1 (86 % neutrófilos) 8 Ig A, Ig G, Ig M Ø Proteinograma La analítica que aporta y las exploraciones realizadas son normales, exceptuando una leucocitosis neutrofilica y una elevación importante de la VSG, PCR positiva, alteraciones que son más acentuadas en las últimas determinaciones.

ID con suero autologo: negativa. Analítica: TSH Ø, Ac antitiroideo (-). ID con suero autologo: negativa. Biopsia Descripción microscópica Piel que muestra epidermis preservada, angiectasia de los vasos de la dermis superficial y porción externa de la dermis reticular acompañado de hipertrofia endotelial, edema de la pared del vaso y aparición de un ligero infiltrado inflamatorio de carácter neutrofilico y linfocitario. No se aprecia degeneración fibrinoide ni fenómenos de leucocitoclasia. Se observa activación fibroblastica difusa. Diagnóstico anatomopatológico: Urticaria tipo común ¿Fecha biopsia, prednisona? El cuadro clínico, los estudios realizados en otros servicios y el resultado de la biopsia nos mantenían en el diagnostico de urticaria pero la gravedad del cuadro y los episodios de fiebre y artralgia nos sugerian la asociación con alguna enfermedad sistémica. La existencia de tal asociación estaba prácticamente descartada.

Diagnóstico diferencial Urticaria vasculitis Enfermedad de Still del Adulto Enfermedades autoinmunes Síndrome de Schnitzler

1er Diagnóstico Diferencial Urticaria- vasculitis Biopsia: urticaria comun No responde corticoide Complemento no alterado Enf. Still del adulto Enf. autoinmunes Afectan órganos específicos ( riñón, corazón..) No auto-ac. Erupción cutanea diferente ( eritema malar, alas de mariposa, foto- expuesto..) Rash distinto Ex física: hepato- esplenomegalia Adenopatías Trombocitosis , transaminasas y ferritina elevada Mala respuesta tto.

Lesiones urticariales + Lesiones urticariales Síndrome de Schnitzler (1972) Varón 50 años. Hasta el 45 % de pacientes se quejan de intenso picor. Las lesiones individualmente duran cerca de 12–36 hours. Las lesiones son ligeramente elevadas, pequeñas y tienen predileccción por el tronco. Las crisis de fiebre se observan en el 88 % de pacientes y a menudo se acompaña por reagudización de la urticaria, fatiga y debilidad. Los intervalos entre las crisis de fiebre varian entre diariamente y semestral. Lesiones urticariales + Moderado picor Esta fue la orientación diagnóstica más atrayente. Este síndrome se asocia a una gamapatia monoclonal generalmente Ig M. Se solicito una determinación de Inmunoglobulinas séricas, IgG, IgA e Ig M con resultados normales. Quedaba también descartado. ….IL-1 Después de meses o años cerca del 80 % de pacientes desarrollan artralgias , especialmente de grandes articulaciones. Dolor oseo,, principalmente en tibia y pelvis, en el 72 %.de casos. Lesiones urticariales casi a diario 11 11

Urticaria + Gammapatía monoclonal Sde Schnitzler Urticaria + Gammapatía monoclonal Criterios menores Artralgias/ dolor oseo Fiebre origen desconocido VSG aumentada Trombocitosis…..

Husak, R. N. , S. ; Goerdt, S. ; Orfanos, C. E. (2000) Husak, R. N., S.; Goerdt, S.; Orfanos, C. E. (2000). "Severe course of chronic urticaria, arthralgia, fever and elevation of erythrocyte sedimentation rate: Schnitzler's syndrome without monoclonal gammopathy?" Br J Dermatol 142(3): 580-581. …/…Our patient showed the typical clinical signs of Schnitzler's syndrome, including a severe intractable course with elevation of the ESR and the serum IgM concentration, although no clear evidence of monoclonal IgM gammopathy was found after several check-ups. We, therefore, suggest that the spectrum of Schnitzler's syndrome be broadened to include cases displaying the typical severe course with or without varying types and degrees of monoclonal gammopathy. Management of this rare entity is a challenge for the physician. Este articulo nos planteo si se trataría un síndrome de Schnitzler sin gamapatia monoclonal. Como si se tratara de una variante. Pero se desecho.

Tratamientos 1 Atarax 25 mg x 6 h. Doxepina 25 mg x 12 h Ebastel forte x 24 h. Cetiricina a demanda Lexatin 1,5 mg x 24 h. ------------------- Prednisona 20 mg x 24 h. Sintrom En un principio sustituimos el tratamiento por doxepina (Sinequam) antidepresivo con una acción antihistamínico importante. En un principio cree mejorar pero no puede bajar la dosis de prednisona. Mejora del malestar general, se encuentra más despierto. No mejora del cuadro urticarial. Suele tomar una o dos cetiricinas al día. Nos planteamos tratamiento con Omalizumab (Xolair).

Doxepina + Cetiricina + Prednisona Tratamiento 2 Omalizumab (Xolair ® ) 300 mg sc x 2 semanas Doxepina + Cetiricina + Prednisona Durante el tratamiento con Omalizumab 300 mg cada 2 semanas, con un total de 4 dosis no nota ninguna mejoria, no puede disminuir la dosis de prednisona. En el curso del tratamiento tiene un episodio de fiebre y artralgias, acude a Urgencias, ingresa en la Unidad de Infecciosas y posteriormente a Medicina Interna.

Tratamiento 3 ANAKINRA (Kineret ®) 100 mg sc /día Antagonista competitivo de la IL-1 Antes de acabar el tratamiento con Omalizumab, el internista Guillermo Irastorza nos plantea el tratamiento con Anakinra, sin tener una orientación diagnóstica clara. Le comentamos que habíamos sospechado y descartado un Schnitzler , dado que Anakinra es uno de los tratamientos indicados en estos casos. Anakinra es un medicamento indicado para la Artritis Reumatoide aunque se ha utilizado en otras patologiias. En este caso hubo una mejoría espectacular a las 2 horas de la primera administración. Desde entonces no presenta lesiones habonosas. En los primeros seis meses tomo isoniazida. La administración de Anakinra se ha asociado con una mayor incidencia de infecciones graves. Después de diez meses el paciente realiza tratamiento con un vial de Anakinra sc /día y 5 mg prednisona. Le han añadido fosamax y calcio. No presenta urticaria,ni los episodios de fiebre y artralgias. Ha adelgazado 10 kg. Ha mejorado de unos dolores que tenia en el hombro, persiste algún dolor articular que Medicina Interna cree que es debido al Dacortin. La analítica es normal y los reactantes se han normalizado. 16 16

MEJORÍA ESPECTACULAR ANAKINRA (Kineret ®) 100 mg sc /día Antagonista competitivo de la IL-1 Antes de acabar el tratamiento con Omalizumab, el internista Guillermo Irastorza nos plantea el tratamiento con Anakinra, sin tener una orientación diagnóstica clara. Le comentamos que habíamos sospechado y descartado un Schnitzler , dado que Anakinra es uno de los tratamientos indicados en estos casos. Anakinra es un medicamento indicado para la Artritis Reumatoide aunque se ha utilizado en otras patologiias. En este caso hubo una mejoría espectacular a las 2 horas de la primera administración. Desde entonces no presenta lesiones habonosas. En los primeros seis meses tomo isoniazida. La administración de Anakinra se ha asociado con una mayor incidencia de infecciones graves. Después de diez meses el paciente realiza tratamiento con un vial de Anakinra sc /día y 5 mg prednisona. Le han añadido fosamax y calcio. No presenta urticaria,ni los episodios de fiebre y artralgias. Ha adelgazado 10 kg. Ha mejorado de unos dolores que tenia en el hombro, persiste algún dolor articular que Medicina Interna cree que es debido al Dacortin. La analítica es normal y los reactantes se han normalizado.

Actualmente: ANAKINRA Prednisona 5 mgrs Fosamax Calcio ***Isoniacida de forma profiláctica 6 meses, para evitar riesgo infeccción tuberculosa.

ANAKINRA Comercializado para Artritis reumatoide Uso compasivo para cuadros autoinflamatorios Sde Schnitzler : buenos resultados

IL-1 Es una citocina producida por múltiples estirpes celulares, principalmente por macrófagos activados. Se produce en grandes cantidades como respuesta a infecciones o cualquier tipo de lesión o estrés. Es un mediador clave en la respuesta inflamatoria ocasionando fiebre, neutrofilia y proteinas de fase aguda. Los efectos biologicos de la IL-1 son similares a los de la TNF y dependen de la cantidad de citocinas sintetizada.

IL-1 PCR Inflamación Vasculatura Hipotalamo Higado Inflamación Fiebre Fibrinógeno PCR Inflamación Liberación histamina por los mastocitos Actividad quimiotactica sobre granulocitos Promueve síntesis de prostaglandinas Síntesis de leucotrienos Síntesis de IL-8

Mecanismo acción Anakinra Anakinra esta comercializado con el nombre de Kineret y se presenta en jeringas precargasa de 100 mg para administrar por vía subcutánea. La indicación clínica es la Artritis Reumatoide, aunque se ha utilizado en otras patologias inflamatorias.

¿Por qué Isoniazida? Parecido con TNF y un caso reportado.

Otras patologías en que se ha usado Urticaria por presión tardía bullosa Síndrome autoinflamatorio familiar por frio CINCA, Síndrome articular-cutáneo-neurologico infantil crónico Síndrome de Muckle-Wells Enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal Síndrome de Schnitzler Síndrome periodico asociado con criopirinas Todas estas patologías, excepto el síndrome de Schntzler son síndromes autoinflamatorios. La inflamación es un complejo proceso en el que intervienen una serie de citocinas y células efectoras en reacción a estímulos físicos, químicos, biológicos e inmunológicos. En los llamados “síndromes autoinflamatorios”, surge del estudio de una serie de entidades que cursan con una desregulación del fenómeno inflamatorio, genéticamente determinado . Se caracterizan por periodos recurrentes de inflamación en los que no intervienen anticuerpos, ni linfocitos T, si una producción anomala de interleukina 1 o del TNF.

¿Diagnóstico?

Sdes autoinflamatorios CAPS Sde Muckle Wells Sde Urticaria familiar por frio Sde articular y cutaneo neurológico infantil

CAPS. Fiebre periódica asociada a criopirinas Estos síndromes comparten una mutación en el crom 1 , involucrando el gen CIAS-1, que codifica la proteína NALP3 o criopirina. Producción de criopirina hiperreactiva, genera un incremento en la respuesta inflamatoria, que a su vez estimula la producción de IL-1β y FN-KB. Los síndromes asociados a criopirinas son MWS, FACS y CINCA. En general, estos síndromes se manifiestan con una herencia autosómica dominante, caracterizados por fiebres recurrentes de inicio en la infancia, con la presencia de eritema urticariforme no pruriginoso y artritis SÍNDROMES ASOCIADOS A CRIOPIRINAS Estos síndromes comparten una mutación en común, localizada en el cromosoma 1p, involucrando el gen CIAS-1, que codifica la proteína NALP3 o criopirina, resultando en la producción de una proteína criopirina hiperreactiva, lo cual genera un incremento en la respuesta inflamatoria, que a su vez estimula la producción de IL-1β y FN-KB. Los síndromes asociados a criopirinas son MWS, FACS y CINCA. En general, estos síndromes se manifiestan con una herencia autosómica dominante, caracterizados por fiebres recurrentes de inicio en la infancia, con la presencia de eritema urticariforme no pruriginoso y artritis. Es sólo recientemente que los investigadores médicos han identificado y descrito un nuevo grupo de especies raras, enfermedades hereditarias conocidas como Cryopyrin-síndromes periódicos asociados o CAPS. For decades, doctors have seen patients experiencing the same unexplained symptoms of recurrent fever, rash, and joint pain but have not been able to pinpoint what disease was affecting their patients. Durante décadas, los médicos han visto a pacientes que experimentan los fenómenos desconocidos mismos síntomas de la fiebre recurrente, erupción cutánea y dolor en las articulaciones pero no han sido capaces de precisar qué es la enfermedad estaba afectando a sus pacientes. With advancements in DNA testing and analysis, scientists now can differentiate CAPS from other similar diseases in many, but not all, patients, which will hopefully lead to the development of more effective treatments for this underserved population. Con los avances en las pruebas de ADN y análisis, los científicos ahora pueden diferenciar de otras enfermedades CAPS similares en muchos, pero no todos, los pacientes, que esperamos que conduzca al desarrollo de tratamientos efectivos más para la población marginada. There are three related conditions that make up the broader disorder known as CAPS. Hay tres condiciones relacionadas que conforman el trastorno más amplio conocido como CAPS. These are: Estos son: Familial Cold Auto-Inflammatory Syndrome (FCAS), also know as Familial Cold Urticaria Familiar por frío Auto-síndrome inflamatorio (FCAS), también conocido como familiar Urticaria por frío Muckle-Wells Syndrome (MWS) Síndrome de Muckle-Wells (MWS) Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID), also referred to as Chronic Infantile Neurologic Cutaneous Articular Syndrome (CINCA). De inicio neonatal multisistémica inflamatoria crónica (NOMID), también conocida como Crónica Infantil neurológicas cutáneo articular síndrome (CINCA). These diseases are classified as auto-inflammatory diseases and share a number of common symptoms, namely recurrent fever, rash, and joint pain. Estas enfermedades se clasifican como enfermedades inflamatorias-auto y comparten una serie de síntomas comunes, a saber, fiebre recurrente, erupción cutánea y dolor articular.

CONCLUSIONES A partir de este caso de diagnóstico incierto , hemos descubierto otra herramienta terapeútica para el tratamiento de una Urticaria crónica severa y refractaria, el Anakinra .

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN.

BIBLIOGRAFÍA The Schnitzler Syndrome.Four New Cases and Review of the Literature DAN LIPSKER, YOLANDE VERAN, FABIENNE GRUNENBERGER, BERNARD CRIBIER, ERNEST HEID,AND EDOUARD GROSSHANS The Schnitzler syndrome: chronic urticaria andmonoclonal gammopathy – an autoinflammatorysyndrome? Elisabeth Eiling1, Johann O. Schröder2, Wolfgang L. Gross3, Inga Kreiselmaier1, Ulrich Mrowietz1,Thomas Schwarz1 Treatment of chronic autoimmune urticaria with Omalizumab Allen P. Kaplan, MD,a,b Kusumam Joseph, PhD,b Robert J. Maykut, MD,c Gregory P. Geba, MD, MPH,c and Robert K. Zeldin, MDc Charleston, SC, and East Hanover, NJ Therapeutic alternatives for chronic urticaria:an evidence-based review, part 1Matt Morgan, MD,*† and David A. Khan, MD* Schnitzler's syndrome treated successfully with intravenous pulse cyclophosphamide. Peterlana D, Puccetti A, Tinazzi E, Simeoni S, Lunardi C.