ANALGESICOS NARCOTICOS Cátedra de Quimica Farmacéutica II Facultad de Farmacia Universidad de Valparaíso ANALGESICOS NARCOTICOS Dra. Q.F Georgina Sánchez P Magíster en Ciencias Farmacéuticas

ANALGÉSICOS NARCOTICOS DEFINICIÓN: Fármacos destinados al tratamiento del dolor que acompaña a enfermedades terminales. El representante prototipo es la morfina, alcaloide extraído del papaver somniferum Se los denomina narcóticos por su capacidad de inducir sueño, y estupefacientes por su capacidad de producir estupor. Se caracterizan por producir depresión del centro respiratorio y además dependencia y tolerancia Están bajo control de sustancias psicotrópicas y estupefacientes y se expenden con receta cheque a excepción del tramadol

ANALGÉSICOS NARCOTICOS CLASIFICACION ESTRUCTURAL DERIVADOS FENANTRÉNICOS: Morfina, Bufrenorfina. Codeína, Dionina DERIVADOS N-METIL MORFINANO: Levorfanol DERIVADOS BENZOMORFAN: Pentazocina DERIVADOS FENIL-PIPERIDÍNICOS: Meperidina, Etoheptazina, Fentanilo, Alfentanil, Sufentanil DERIVADOS DIFENILPROPILAMINA: Metadona DERIVADOS CICLOHEXANOL: Tramadol DERIVADOS BENZOXAZINA: Nefopam (discontinuado)

Simplificación Molecular

ANALGÉSICOS NARCOTICOS DERIVADOS FENANTRENICOS: Morfina, Codeina, Dionina, Buprenorfina.

ANALGÉSICOS NARCOTICOS DERIVADOS FENILPIPERIDINICOS: Meperidina, Fentanilo, Alfentanilo, Sufentanilo, etoheptazina.

ANALGÉSICOS NARCOTICOS DERIVADO DIFENILPROPILAMINA DERIVADO CICLOHEXANOL

ANALGÉSICOS NARCOTICOS MECANISMO DE ACCION Agonistas de Receptores Opiáceos RECEPTORES OPIACEOS TIPO AGONISTA SUBTIPOS EFECTO  Morfina µ1 µ2 Analgesia Efectos secundarios  N-alil-normetazocina ------  Ketazocina Analgesia, sedación, diuresis, disforia, alucinaciones  Met y Leu-encefalinas Analgesia, disforia, alucinaciones

ANALGÉSICOS NARCOTICOS

ANALGÉSICOS NARCOTICOS SAR GENERAL 1 Sistema planar (anillo aromático) que permite la unión al receptor por fuerzas de Vander Waals. 1 Centro básico parcialmente ionizado a pH fisiológico (permite la unión al sitio aniónico del receptor) Una cadena de 2 átomos de carbono situada fuera del plano de la molécula (une cavidad del receptor) :  C15 - C16  Morfina Carbono cuaternario C13  Morfina, Morfinano C5  Benzomorfano C4  Fenilpiperidina C3  Fenilpropilamina

ANALGÉSICOS NARCOTICOS SAR DERIVADOS FENANTRENICOS

ANALGÉSICOS NARCOTICOS SAR DERIVADOS FENANTRENICOS La BUPRENORFINA tiene selectividad por el receptor , y actividad antagonista por el receptor   menor incidencia de efectos laterales El reemplazo del CH3 en posición 17 de la morfina por alilo origina la NALORFINA.

ANALGÉSICOS NARCOTICOS SAR DERIVADOS N-METILMORFINANO

ANALGÉSICOS NARCOTICOS SAR DERIVADOS BENZOMORFANO Antagonista 2 Agonista  y  Utilizado para caracterizar receptores

ANALGÉSICOS NARCOTICOS DERIVADOS FENILPROPILAMINO: METADONA Y DERIVADOS

ANALGÉSICOS NARCOTICOS SAR DERIVADOS FENILPIPERIDINICOS  # C: DISMINUYE POTENCIA

ANALGÉSICOS NARCOTICOS SAR DERIVADOS FENILPIPERIDINICOS Radical fenetilo aumenta actividad del compuesto.

ACC. FARMACOLOGICAS/ INDICACIONES TERAPEUTICAS/ EFECTOS LATERALES ANALGÉSICOS NARCOTICOS ACC. FARMACOLOGICAS/ INDICACIONES TERAPEUTICAS/ EFECTOS LATERALES Analgesia de origen central Uso temporal en el alivio del dolor moderado a severo, asociado a cáncer terminal, dolor post-quirúrgico, procesos ortopédicos, parto. Supresión del reflejo de la tos Antitusivos: tratamiento paliativo de la tos seca (codeina, dextrometrometorfano) Broncoscopia Broncocontricción MAYOR DOSIS TERAPEUTICA Somnolencia y Sedación Sedante pre-quirúrgico y complemento de la anestesia

ANALGÉSICOS NARCOTICOS ACC. FARMACOLOGICAS/ INDICACIONES TERAPEUTICAS/ EFECTOS LATERALES Cambios en la conducta, alteraciones EEG Euforia, excitación y convulsiones Estimulación del centro del vómito Eméticos: Apomorfina Nauseas, vómitos Aumento de la excitabilidad vestibular Nauseas, vómitos y mareos Alteraciones de la función gonadotróficas Disminución de la secreción gástrica y biliar Retardo en la digestión Aumento del tono de la Musculatura lisa del T.G.I. Antidiarreicos (Difenoxilato, Loperamida) Constipación

ANALGÉSICOS NARCOTICOS ACC. FARMACOLOGICAS/ INDICACIONES TERAPEUTICAS/ EFECTOS LATERALES Aumento del tono de la musculatura lisa del T.U. Urgencia urinaria, dificultad para orinar Aumento de la liberación de ADH Oliguria Contracción de la pupila: Miosis C.V. : Bradicardia Depresión del centro respiratorio y circulatorio

ANALGÉSICOS NARCOTICOS PROPIEDADES FARMACOCINETICAS A : Oral y Parenteral excepto Morfina, fentanilo y análogos solo parenteral Sublingual, parenteral, intranasal : Buprenorfina, D : Músculo esquelético > Riñón > Hígado > TGI > Pulmón > Cerebro M : Hepático > otros tejidos. 6-glucuronil-morfina E : Renal > Fecal Contraindicaciones: Asmáticos, epilepsia, constipación, retención urinaria, embarazo, alteraciones C.V. Interacciones:

ANALGÉSICOS NARCOTICOS TRAMADOL Sintetizado en 1962 y disponible como analgésico a partir del año 1977. Constituidos por 2 enantiomeros que contribuyen a acción analgésica por diferentes mecanismos: MECANISMO DE ACCION (+)Tramadol y metabolito O-demetilado (M1): agonistas débiles del receptor . M1 > potencia que tramadol (10 veces menor que codeina) (+)Tramadol inhibe recaptura de serotonina → efecto antinoceptivo de ruta inhibitoria descendentes del SNC (-)Tramadol inhibe recaptura de norepinefrina → efecto antinoceptivo de ruta inhibitoria descendentes del SNC

ANALGÉSICOS NARCOTICOS TRAMADOL PROPIEDADES FARMACOCINETICAS Rápida y casi completamente absorbido por vía oral Rápidamente distribuido, 20% de unión a proteínas plasmáticas Metabolismo: Estereoselectivo y genéticamente determinado O-demetilación (CYP2D6)→ (O-desmetil-tramadol (M1)= metabolito activo) (>levogiro) N-demetilación (M2) (CYP2B6 y CYP3A4) (>dextrógiro) Conjugación con ácido glucuronico y sulfato Excreción renal t½: 6 hrs FF de liberación sostenida (SR) proporcionan 12 hrs de analgesia

ANALGÉSICOS NARCOTICOS TRAMADOL Potencia analgésica: 10% de la morfina, esta se puede aumentar asociándolo a un analgésico no narcótico O-desmetil-tramadol mayor potencia analgésica que (+) tramadol > racemato >(-)tramadol INDICACIONES TERAPÉUTICAS Analgésico en trauma, cólico biliar o renal, parto. Dolores que acompañan a enfermedades malignas y no malignas Dolor neuropático) DOSIS: 300mg diarios

ANALGÉSICOS NARCOTICOS TRAMADOL EFECTOS LATERALES Nauseas (6,1%) mareos(4,6%), Somnolencia (2,%) Sudoración (1,9) Vómitos (1,7) Menor constipación y dependencia que dosis equianalgésicas de analgésicos opiodes potentes INTERACCIONES Antagonistas 2 adrenergico (yohimbina) y antagonistas de serotonina (ritanserina) bloquean efecto analgésico Sinergismo con otros analgésicos

ANALGÉSICOS NARCOTICOS VIDAS MEDIAS MORFINA: SC  50 – 90’ 7 hrs oral: hasta 6 hrs c/metabolito IM  30 – 90’ MEPERIDINA: Oral:  1 hrs 2 – 4 hrs SC :  40 – 60’ 2 hrs IM :  30 – 50’ FENTANILO: IM :  7 – 15’ 1 – 2hrs BUPRENORFINA: SL :  15 – 60’ 6 – 12 hrs IV :  15’

ANALGÉSICOS NARCOTICOS DOSIS EQUIVALENTES Morfina: 10 mg Codeína: 120 mg Meperidina: 75 – 100 mg Fentanilo: 200 ug Metadona: 8 – 10 mg Buprenorfina SL: 0,4 ug Buprenorfina IM: 0,3 ug Tramadol: 60 mg = 650 mg AAS