Hipnoticos y Sedantes NO5B Catedra de Quimica Farmaceutica II

Presentación del tema: "Hipnoticos y Sedantes NO5B Catedra de Quimica Farmaceutica II"— Transcripción de la presentación:

1 Hipnoticos y Sedantes NO5B Catedra de Quimica Farmaceutica II
Facultad de Farmacia Hipnoticos y Sedantes NO5B Dra. Q.F. Georgina Sánchez P Magíster en Ciencias Farmacéuticas

2 Hipnóticos y Sedantes BENZODIAZEPINICOS:
Primer representante: Clorodiazepóxido (1960) Diazepam (1964) oxazepam (1965), flurazepam (1970), etc. Desarrollados por Sternbach

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5 Se sabe que la mayoría de los receptores GABA están formados por
subunidades, constituyendo una proteina oligomérica compuesta por 5 unidades. Se ha sugerido la existencia de subtipos de receptores benzodiazepinicos en funcion de la subunidad: Receptores de benzodiazepinas 1 (ω1) son los que contienen la subunidad α1. • Receptores de benzodiazepinas 2(ω2) son los que contienen las subunidades α1, α3 o α5 En resumen, los efectos farmacológicos de las benzodiazepinas están mediados por la activación de subtipos de receptores tipo A del GABA, requiriéndose la activación de receptores que contengan la subunidad α1 para conseguir el efecto sedante, mientras que la acción ansiolítica estará mediada por receptores que contengan la subunidad α2, pero no por receptores que contengan la subunidad 3.

6 Hipnóticos y Sedantes BENZODIAZEPINICOS NO5B A CLASIFICACIÓN
A.-1,4 BENZODIAZEPINA CLASICOS: Diazepam, Clorodiazepóxido , Clonazepam, Clorazepato, Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam TRIASOLO: Triasolam, Estazolam, Alprazolam, Brotisolam OXAZINO: Ketasolam IMIDAZO: Midazolam, Loprazolam OXAZO: Oxazolam, Cloxazolam B.-1,5-BENZODIAZEPINA: Clobazam

7 Hipnóticos y Sedantes DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD Grupo electronegativo en posición 7, esencial para la actividad típica: NO2 , Cl, etc Actividad biológica  con halógenos (F, Cl) en posición 2', pero  considerablemente si estos grupos se introducen en posición 4'.

8 Hipnóticos y Sedantes DERIVADOS BENZODIAZEPINICOS
RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD Grupos hidroxilos en posición 3 favorecen metabolización: oxazepam, lorazepam Sustituyentes de > tamaño que OH o CH3 en posición 3  pérdida de la actividad.

9 Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
Los sustituyentes en la posición 1 pueden ser de varios tipos: metilo aumenta escasamente la actividad biológica, grupos de mayor tamaño tienden a disminuirla. Grupo metil-amino y N-óxido no son necesarios para actividad óptima: diazepam, clorodiazepoxido

10 Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
CAMBIOS ISOSTERICOS Anillo benzodiazepínico puede sufrir modificaciones isostéricas sin perder la actividad. Anillo A puede ser sustituído por un tiofeno, pirazol, piridina o tienilo (BROTIZOLAM).

11 Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
CAMBIOS ISOSTERICOS Anillo C puede ser reemplazado por un anillo 2-piridilo (BROMAZEPAM) o un ciclohexenil. (TETRAZEPAM)

12 Hipnóticos y Sedantes CAMBIOS ISOSTERICOS
Los nitrógenos del anillo B pueden ir en posición 1,4; 1,5 o 2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam

13 Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: No conduce a cambios en la actividad biológica pero sí en algunos casos en la potencia del compuesto: Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: IMIDAZO-BZD: MIDAZOLAM LOPRAZOLAM

14 Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: ANILLO IMIDAZÓLICO Basicidad permite la preparación de sales con HCl, solubles en agua Ej clorhidratos Confiere estabilidad a la molécula frente a hidrólisis: protege función lactámica de posición 1-2 MIDAZOLAM LABIL AL METABOLISMO POR 1CH3

15 Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: 2. Fusión 1,2 Nitrógeno-Carbono: s-triazolo-BZD: Estazolam Alprazolam, Triasolam. AUMENTA POTENCIA Anillos fusionados en la posición 1,2 de anillo diazepínico actúan uniéndose al receptor benzodiazepínico

16 Hipnóticos y Sedantes RELACION ESTRUCTURA ACTIVIDAD
FUSIÓN CON OTROS ANILLOS: Fusión 4,5 Carbono-nitrógeno: PRODROGAS  t de latencia  Oxacino derivados: Ketazolam)  Oxazolo derivados : Oxazolam, Cloxazolam)

17 Hipnóticos y Sedantes MECANISMOS DE ACCIÓN
Facilitan transmisión GABAergica PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS Bien absorbidos desde el tracto GI: Lorazepam, absorción rápida y completa (tmax: 2 hrs) Alprazolam 80% absorción Vía IM: Clorodiazepóxido y diazepam absorción lenta y errática Lorazepam absorción rápida y completa. El peak máximo de alprazolam, diazepam, triasolam, midazolam y sus respectivos metabolitos en cerebro : 1 minuto x IV

18 Hipnóticos y Sedantes PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS (cont)
Alta unión a proteínas plasmáticas Metabolismo hepático extenso Generación de metabolitos activos y de larga vida media REACCIONES METABÓLICAS: oxidaciones (hidroxilación de la posición 3), desalquilación de la posición 1, Ruptura del anillo B dando origen a un grupo cetónico y amino terminal Prodrogas, pérdida del anillo adicional.

19 DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA
Hipnóticos y Sedantes DROGA ORIGINAL Y VIDA MEDIA METABOLITO ALPRAZOLAM - alprazolam desmetil alprazolam 4-hidroxi-alprazolam CLORAZEPATO (5-30 hrs) Desmetildiazepam (61 hrs) CLORAZEPATO Desmetildiazepam TRIASOLAM (3HRS) Hidroxitriasolam( 5-10 hrs) KETAZOLAM Diazepam, Demetildiazepam, oxazepam (3-21hrs) N-desmetilketazolam, 3hidroxi-diazepam MIDAZOLAM (1,2-2,3hrs) -hidroxi-midazolam 4-hidroxi-midazolam LORAZEPAM (15hrs) Glucuronido por OH en posición 3