¿OPIOIDES u OPIÁCEOS? Los opioides son un grupo de fármacos, derivados o no del opio, con una afinidad selectiva por los receptores opioides, es decir.

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1 ¿OPIOIDES u OPIÁCEOS? Los opioides son un grupo de fármacos, derivados o no del opio, con una afinidad selectiva por los receptores opioides, es decir que poseen actividad tipo morfínica; mientras que los opiáceos son toda sustancia derivada del opio tenga o no actividad similar a la morfina. Derivan del opio y tienen una gran potencia analgésica, y como son bien tolerados se usan ampliamente en clínica como tratamiento del dolor

2 OPIOIDES 1.-Nociceptive terminals of primary sensory neurons are stimulated by noxious stimuli 2 y 3.- Action potentials are generated and Action potentials pass along Ad- and C-type peripheral afferent sensory fibers 4.- Junctions between the peripheral afferent sensory fibers and spinal cord neurons are shown within the dorsal horn 5.- Opening of the channels enables the influx of calcium into the peripheral afferent sensory fiber terminals, which causes vesicles containing neurotransmitter molecules to fuse with the pre-synaptic membrane and release their contents into the synaptic cleft 6.- Neurotransmitter molecules (e.g. glutamate, substance P) diffuse across the synaptic cleft. Neurotransmitters bind to receptors on ion channels in the post-synaptic membrane 7.- Activation of receptors in the post-synaptic membrane, either via G-protein coupled effector enzymes, or directly via ion channels, enables the efflux of potassium and influx of calcium and sodium into the post-synaptic cell 8.- The influx of sodium enables the continuation of action potentials from the peripheral afferent sensory fibers, and the transmission of impulses along the axons of the spinal cord neurons to the brain 9.- Information about pain is received and processed by the higher centers in the brain (thalamus, cerebral cortex) and the individual perceives pain

3 MECANISMO DE ACCIÓN OPIOIDES Gi: ↓AC→↓AMPc→↓PK→Canal K μ κ δ
Go: Canal Ca Gs: ↑AMPc → Excitación Expresión génica R μ κ δ ↓ EXCITABILIDAD NEURONAL OPIOIDE P G ESPINALES SUPRAESPINALES PERIFÉRICOS Fisiológicos?? Lesión tisular, inflamación,.. …. Avtivación de los canales de K, se produce un aumento del flujo de K, se hiperpolariza la célula y disminuye su respuesta Inhibición de los canales de Ca, no entra Ca a la célula y se limita su despolarización y respuesta celular. Se excitan determinadas neuronas, lo que explicaría la hiperalgesia, prurito,… AGONISTAS PUROS AGONISTA PARCIAL AGONISTA-ANTAGONISTA ANTAGONISTA PURO

4 FARMACOCINÉTICA Absorción: Distribución: Biotransformación:
OPIOIDES FARMACOCINÉTICA Absorción: i.v. e i.m. 100% biodisponibilidad v.o. paso hepático s.a. y epidural Nasal?? Transdérmica Lipofílicos Unión a proteinas Distribución: BHE: liposolubilidad y tpte pasivo Volumen del espacio central Placenta Vm de eliminación corta Biotransformación: Metabolización hepática Remifentanilo: esterasas ↓ con la edad OH dosis mayores Excrección: Filtración glomerular Secrección tubular activa Morfina: 7-10% heces Leche materna Se pueden administrar por cualquier vía. Los lipofílicos se absorven mejor. Por vía s.a. llegan directamente a donde estan los R Se está investigando la vía nasal, que tiene la ventaja de un inicio de acción y duración similar a la via i.v. Recordar que la fracción libre es la no unido a prot y no ionizada Todos los opiáceos son bases débiles La concentración depende de la perfusión La BHE la pasa de manera pasiva (gradiente de concentración), depende de su liposolubilidad, la morfina es el menos liposoluble, el fenta y elsulfenta los más liposolubles. A parte de la iposolubilidad el otro determinante es el volumen del espacio central, porque depende de la concentración,cuanto más reducido más concentración El aclaramiento depende del flujo sanguineo hepático, si este disminuye o se altera su función se prolongan sus efectos (lo q m plantea la posibilidad de usar remifenta en el tpte d hígado) Los que consumen alcohol necesitan dosis mayores Su metabolismo se reduce con la edad La CEC altera la fcocinética de los opioides

5 FARMACODINÁMICA Sist. Cardiovascular: Tracto G-I: Piel:
OPIOIDES FARMACODINÁMICA Sist. Cardiovascular: Vasodilat a-v Bradicardia = Inotropismo Tracto G-I: Estreñimiento ↓ Vaciamiento gástrico Piel: Rubor y prurito Sist. genitourinario: Retenciones ↓ Contracciones SNC: Analgesia Alt. del humor Nauseas/Vómitos Distermia/Diaforesis Antitusígeno Miosis Sist. Respiratorio: Depresión ↓ Freq = Fuerza Rigidez torácica ↓ Aclaramiento mucociliar Dos características importantes de los opioides son por una parte que su respuesta farmacológica se modifica en función de la presencia de dolor, y en segundo lugar que los efectos analgésicos y no analgésicos ocurren de forma simultánea. Esto tiene trascendencia clínica, ya que los efectos secundarios como depresión respiratoria, dependencia o tolerancia, son infrecuentes o aparecen de forma tardía en presencia de dolor. Por otra parte, como la analgesia de los opioides es dosis-dependiente y la respuesta a los agonistas no tiene efecto techo, la aparición de efectos indeseables es el factor que limita el incremento de la dosis. Recientemente se han introducido agonistas opioides cuaternarios (que no atraviesan la barrera hemato-encefálica) con el objetivo de disminuir los efectos indeseables producidos por el efecto central de los opioides. SNC: los opiaceos puedn tanto inhibir como excitar (miosis, nauseas, vómitos ) el SNC La meperidina puede revertir los delirios provocados por la morfina, así como mg para uno de 70 kg reduce los temblores postanestésicos Las nauseas y vómitos son por sti directa de la zona gatillo del suelo del 4ºventriculo. Por lo cualquier stim sobre ella provoca el vómito, asi que hay un aumento de la sensibilida vestibular, por lo que lo ambulatorios vomitan más. Da igual la via porque vomitan igual, lo q si es diferente es de unos opiaceos a otros según el paciente Bloquea el reflejo medular de la tos La miosis es por la acción en el núcleo de edinger-westphal (motor ocular común III), la meperidina provica midriasis. Se inhibe con atropina. Por lo q pa q miramos la pupila despùes de la reversión? En cuanto a alt del comportamiento, si esta dolorido se sedará, y se excitará el anciano, niño, caquéctico,… Sistema respiratorio: Disminuye la freq pero no la fuerza o amplitud( ano ser que se den por via s.a.), por inh del centro resp, tb disminuye la rpta a la hipoxia e hipercapnia(desde bajas dosis). Todos los opiáceos a dosis equianalgésicas producen la misma depresión respiratoria. Esta influido por la edad y por la presencia o no de dolor Reducen el aclaramiento mucociliar y aumentan las resist dela vía aérea La rigidez es por su acción sobre núcleos mesencefálicos y aumento de la actividad de la motneurona alfa. Es dosis dpte y de la rapidez de infusión, si usamos altas dosis debemos protocolizar el uso de bajas dosis de curares Como liberan histamina puede aparecer broncoconstricción por aumento del tono del músuclo liso Cardio-vascular La bradicardia es por sti del X en el suelo del 4ºventrículo. Responde a atropina La vasodilat es por liberación de histamina y por disminución del tono simpático por aumento delvago GI Aumenta el tono miogénico de las asas se absorve toda el agua de la luz,, y disminuyen la secrcciones intest:estreñida El vago retrasa el vaciamiento, la naloxona revierte el retraso de vaciamiento, pero no la metocloparamida. Aparece por cualquier vía de administración Hay una atonia de las fibras del estómago y un aumento del tono de las fibras cirulares de los esfínteres En la piel por la histamina, cede con naloxona Aumenta el tono de las fibras circulares de los esfinteres urológicos, y disminuye el tono de las fibras losngitudinales, lo que lleva a RAU, más freq cd se administran por vía medular

6 Sufentanilo 500-1000 Remi / Fentanilo 80-100 Alfentanilo 70
OPIOIDES POTENCIA ANALGÉSICA Sufentanilo Remi / Fentanilo Alfentanilo 70 Buprenorfina 30-50 Heroína 3-4 Metadona 1.5 Morfina 1 Tramadol Meperidina 0.5 Dextropropoxifeno 0.2 Codeina 0.1

7 MORFINA 1 Ilimitado techo analgésico (titular la dosis)
OPIOIDES MORFINA Ilimitado techo analgésico (titular la dosis) Urémicos y ↓ albúmina: más sensibles Menos liposoluble >50 a :reducir dosis 1 v.o. Biodisponibilidad oral (30%) Pico 30´ Niveles: 4h Preparados retard: Pico: 1-3h Niveles: 12h s.c. o i.m. Variabilidad individual Epidural Analgesia a los 60´ Duración hasta 24H 0,03-0,04 mg/Kg s.a. 0,05-0,2 mg/kg i.v. Pico < 30´ Vm distrib 3´ a 11´ Vm eliminación 2-3h 30% de fijación a proteínas Se degrada en el hígado rápidamente, baja biodip por v.o. Hay que reducir la dosis en matores de 50ª porque tiene un menor espacio central

8 METADONA: TRAMADOL: 1,5 Sintético ↑ Liposolubilidad
OPIOIDES METADONA: Sintético ↑ Liposolubilidad Metabolismo hepático, pero con efecto acumulativo (menor sd abstinencia ) TRAMADOL: Doble mecanismo: Central: κ > μ y δ Periférico: Bloquea recaptación Nad y Serotonina Nauseas,vómitos, convulsiones,… 1,5 0,1 0,5 La metadona químicamente no tiene nada que ver con la morfina, por lo que se puede dar en alérgicosa la morfina Muy unida a proteína, mucha biodiponibilidad v.o. Se usa paradeshabituar, porque se metaboliza e el hígado en metabolitos inactivos, pero con efecto acumulativo, asi el sd d abstinencia no es tan acusado Se comienza con bolos de 5 mg hasta eva de 2 , luego se suman las dosis q ha requerido y se multiplica por 0,3 y nos da los mg/h. Y luego para pasar a V.O. se reduce la dosis un 10% y se fracciona como convenga El tramadol produce poca depresión respiratoria, aq más nauseas y vómitos, relacionado con la dosis y la velocidad de infusión. Pueden provocar convulsiones en pacientes con bajo umbral Buena biodisponobilidad oral

9 MEPERIDINA: 0,1 BUPRENORFINA: Anticolinérgico (dolor cólico) Midriasis
OPIOIDES MEPERIDINA: Anticolinérgico (dolor cólico) Midriasis Escalofrios postanestésicos (κ) Metabolito activo y “neurotóxico” + rápida – duradera Depresion cardiovascular BUPRENORFINA: Efecto techo Se elimina por heces sin modificar Biodisponibilidad oral del 16% Depr resp no revertida por naloxona 0,1 30 50 También llamada petidina La meperidina puede revertir los delirios provocados por la morfina A dosis de mg reduce los escalofrios Obstetricia bolor nde mg A dosis de 30 mg puede usarse como coadyuvante de AL para aguantar el torniquete en anestesia I:V:, y prolonga su efecto anestésico, pero la incidencia de naúseas y vahídos ha hecho que no se use Muy baja afinidad Su metabolito es activo, psicoestimulante y convulsivante La acción es más rápida y dura menos q la morfina A diferencia del resto, si que provoca depresion cardiovascular. Muy histamino liberadora, hipotensión Parches re transtec (buprenorfina ) Muy liposoluble Pico 30-60´, niveles de 6 a 8h La naloxona no antagoniza su efecto depresion respiratoria Peor tolerado que otros parches No requiere receta especial Es unagonista antagonista

10 FENTANILO: 80 ↑ Liposolubilidad
OPIOIDES 80 FENTANILO: ↑ Liposolubilidad i.v. : comienza a los 30´´ Pico: 3´ Nivel: 30´ Cardioestable y bloquea la rpta neuroendoc Peridural: mcg Derivados: Alfentanilo Corta duración y rápida eliminación Remorfinización porque se acumula Sufentanilo Fentanilo: (dosis repetida se acumula y aumenta su Vm de eliminación) Ademas tiene el problema de que al ser tan difundible alcanza rapido el pico en LCR y hace efecto, y tb baja en el lCR igual q en el plasma, pero cd se dan dosis más elevadas, este se fija en lugares inactivos de naturaleza lipídica, lo que daría lugar a difusiones sucesivas entre sitios específicos y no específicos, lo cual produce una fijación prolongada a R opioides. Pasa muy rápido la BHE en los 2 sentidos El gran problema no es su metabolización, sino su gran volumen de distribución lo que limita sueliminación. Esto provoca que se acumule en el organismo, lo q se ve en caso de dosis altas o por infusión continua. Tambien es responsable su gran Vd de la recirculación, por ejemplo desde los musculos al despertar Como vemos es de farmacocinético no muy predecible No provova hipotensión, por lo que no libera histamina Por via peridural, ojo a la depresión respiratoria

11 REMIFENTANILO Esterasas plasmáticas y tisulares no específicas
OPIOIDES REMIFENTANILO Esterasas plasmáticas y tisulares no específicas Aclaramiento rápido y poco Vd Eq sangre-cerebro rápido (90´´) Vm contextual corta (3´) Menos variabilidad individual Peso ideal Ancianos: 50% dosis Riesgos: Depresión respiratoria Rigidez muscular Analgesia evanescente En forma acuosa es estable 24h Se une a proteinas un 70% Esa forma de metabolismo es como la del esmolol, no se modifica por la edad,funcion renal ni hepática Pequeño volumen de distribución y aclaramiento total elevado Su vida media contextual es corta( cuanto tardaen bajar su concentración un 50%, esde 3 min sea cual seasu tiempo deperfusión. En el resto de morfínicos esta Vm contextual aumenta con el tiempo de perfusión. Aq esto implica la ausencia d analgesia residual El pico de concentración en el lugar de acción se alcanza en 90´´ Dosis según peso magro Con la edad reducir dosis al 50% Pasa la barrera placentario pero el feto la metaboliza ápidamente No posee efecto hipnótico ni produce amnesia No libera histamina Precacuciones: Evitar q aparezca rigidez, desperatarintraoperatorio, bradicardia, hipotensión, dolor, escalofríos,… Cuidao con los bolor directos o indirectos (alargaderas,…) Dar tb anestéico para que produzca sedación y amnesia Analgesia antes de acabar No extubar con remi Cx moderadamente dolorosa: paracetamos mas aines, infiltración con local Cx dolorosa: 30´min antes de acabar 0,1 a 0,2 mg/kg de morfina no mas de 0,25 mg/ kg de morfina por riesgo de depr resp

12 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
OPIOIDES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS ↓ CAM ↑ sinérgico de los anestésicos i.v. BZD: depresión respiratoria Los antidepresivos los potencian como analgésicos Los depresores del SNC potencian su analgesia y depr respir Por eso a los crónicos se lesda ADT

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14 HEROINÓMANO Preoperatorio: Intraoperatorio: OPIOIDES
Preguntar, buscar patología asociada: Septicemia, hepatitis, endocarditis, neumonías, artritis sépticas (axiales),… Hipotensión ortostática, estreñimiento, nauseas,…. Intraoperatorio: Premedicación: Activos: última dosis? No deshabituados: Metadona o meperidina Cx programada: pautar metadona Exheroinómanos: no premedicar con opiáceos, Locoregional Anestesia: No usar ketamina, BZD a altas dosis Recuperación: Anticolinestásicos Evitar naloxona( sd abstinencia agudo) Bloqueos con AL para control dl dolor Activos: Meperidina(50mg/4-6h)im + Haloperidol (2,5mg/12)im +flunitracepam 2mg im noche Tercer día metadona, si no es muy doloroso directamente metadona Deshabituación con metadona: Dosis adicionalesdemeperidina

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18 OPIOIDES FARMACODINÁMICA Neuroendocrino:

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20 OPIOIDES Así la analgesia se puede producir por una disminución del impulso nervioso de las neuronas sensitivas periférica y del asta posterior, así como una inhibición de la respuesta dolorosa. También puede actuar inhibiendo la liberación de neurotransmisores Los R medulares y de centros mesencefálicos producen un aumento de la actividad inhibitoria de la vía descendente.

21 OPIOIDES Remifentanilo 80-100 Sufentanilo 500-1000 Buprenorfina 30-50
Codeina 0,1 Pentazocina 0,5 Morfina 1 Metadona 1,5 Tramadol 0,1 – 0,5 Heroína 3-4 Meperidina 0,5 Dextropropoxifeno 0,2 Buprenorfina 30-50 Fentanilo Sufentanilo Remifentanilo Alfentanilo 70

22 Receptores: μ δ κ OPIOIDES Gs
μ δ κ Gs Sus efectos están mediados a través de los receptores opioides, que son unas proteinas de membrana, localizadas a nivel supraespinal, espinal y periférico (como en el hígado, bazo, riñón, pulmón, aparato digestivo, corazón,… Actualmente se habla principalmente de 3 tipos de receptores, mu, kapa y delta, siendo su distribución y concentración no uniforme, sin tener relación su densidad con la potencia analgésica cd son activados. A cada tipo de R le corresponede una familia de endomorfinas, si bien no son específicas si que tienen una especial afinidad. Endorfinas:mu, encefalinas:delta, dinorfinas:kapa. Los tres producen analgesia, si bien alguno puede ser más específico para algún tipo de dolor La mayoría de RO actúan a través de la proteína G de membrana, inhibiendo la adenilato ciclasa. Esto produce una disminución en los niveles intracelulares de segundos mensajeros (por ejemplo AMPc) y altera la fosforilación de proteinas intracelulares y como consecuencia se producen respuestas celulares a corto plazo (modificando la permeabilidad de los canales iónicos de membrana, sobre todo para K+ y Ca++, disminuyendo la excitabilidad neuronal); y a nivel del núcleo se producen cambios en la expresión de genes (aumentando o disminuyendo). Estas modificaciones en la expresión de genes pueden contribuir a explicar los fenómenos de tolerancia y dependencia, que ocurren tanto con opioides como otras sustancias de abuso. La Gi inhibe la AC, la Go es muy aundante en el snc, probablememente relacionada con los canales de Ca ( se restringe la entrada de Ca a la célula y se limita la despolarización y respuesta celular. Y La Gs es responsable de la estimulacion de la AC que interviene en el efecto de exitación de determinadas neuronas, lo que podría explicar el efecto hiperalgésico, prurito La tolerancia podría estar explicada porque la adm crónica de opioides produce un aumento de la actividad de la AC, y aumenta el ampc por un trastorno de la fosforilazion