INTRODUCCIÓN A LOS ANTIMICROBIANOS (ANTIBIÓTICOS). PENICILINAS.
CONCEPTO DE ANTIBIÓTICO Un antibiótico, en el sentido estricto de la palabra, es una sustancia producida por alguna especie de microorganismo (bacterias, hongos) que inhiben la proliferación de otros microorganismos y/o le causan la destrucción y muerte a los mismos. No obstante esta definición, hoy en día el término se ha ampliado mucho más e incluye muchas sustancias sintéticas, semisintéticas y algunos quimioterápicos con acciones semejentes. Aquellas sustancias antibióticas que tienen acción sobre bacterias se las denomina también antibacterianos; las que ejercen su acción sobre hongos se denominan antimicóticos y si actúan sobre virus se denominan antivirales.
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS EN GRUPOS SEGÚN SU MECANISMO DE ACCIÓN 1.- Compuestos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana: a) Penicilinas y cefalosporinas (b-lactámicos). b) Vancomicina, fosfocina, bacitracina, cicloserina; antimicóticos imidazólicos (miconazol, ketoconazol, clotrimazol). 2.- Compuestos que modifican la permeabilidad de la membrana bacteriana, permitiendo la salida de metabolitos imprescindibles para la vida de la bacteria: Polimixina y colistimetatos b) Antimicóticos poliénicos (nistatina, anfotericina)
Cloranfenicol, tetraciclinas, macrólidos, clindamicina. 3.- Compuestos que actúan afectando de manera reversible la síntesis de proteínas a nivel de fracciones ribosomales 30S o 50S, ejerciendo acción bacteriostática: Cloranfenicol, tetraciclinas, macrólidos, clindamicina. 4.- Compuestos que actúan selectivamente a nivel de unidades 30S ribosomales afectando irreversiblemente la síntesis de proteínas vitales bacterianas, provocando su muerte (acción bactericida): Ej: aminoglucósidos. 5.- Compuestos que afectan el metabolismo de los ácidos nucléicos: Ej: Rifampicina (bloqueo de RNA polimerasa), quinolonas (bloqueo de RNA girasa).
Trimetoprim y sulfonamidas. 6.- Compuestos que actúan como antimetabolitos que bloquean fases muy específicas del metabolismo bacteirano: Trimetoprim y sulfonamidas. 7.- Compuestos análogos de ácidos nucléicos que bloquean enzimas virales esenciales para la réplica del DNA viral: Zidovudina, acilovir, vidarabina, ganciclovir.
PENICILINAS Las penicilinas junto con las cefalosporinas pertenecen al grupo de los antibióticos b-lactámicos, que actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana. Fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming, microbiólogo que estudiaba unos cultivos de una cepa de estafilococos en su laboratorio del Saint Mary´s Hospital de Londres, observando que se habían contaminado con un hongo, que lisaba las colonias.
El hongo que contaminó el cultivo de estafilococos que Fleming estudiaba era el Penicillium, y él dedujo que alguna sustancia que este producía era letal para los estafilococos, barriendo con ellos en áreas extensas redondeadas de la placa del cultivo; le llamó Penicilina a esa sustancia, la cual pudo comprobar después que también era nociva para otras cepas de estafilococos y de muchas de estreptococos también.
En 1938, diez años mas tarde de su descubrimiento, se obtuvo penicilina por primera vez como compuesto terapéutico por un grupo de científicos de la Universidad de Oxford (RU) y comenzó a utilizarse en animales de experimentación infectados por estafilococos y estreptococos con éxito rotundo en 1940. Al siguiente año, 1941, ya empezó a utilizarse experimentalmente en pacientes en Oxford, obteniéndose magníficos resultados. En 1942 comienzan las investigaciones en la Universidad de Yale (USA) y también tienen éxito con los pacientes en los que se utilizó. En 1943 comienza a utilizarse en forma masiva por el ejercito norteamericano en los heridos de guerra infectados durante la Segunda Guerra Mundial.
Las penicilinas tienen en su estructura química un anillo b-lactámico (que también está presente en las cefalosporinas), unido a otro anillo tiazolidínico, lo que constituye el ácido 6-aminopenicilánico; a partir del grupo amino de ese ácido, hoy en día se pueden adicionar, en el laboratorio distintos radicales (rectángulo azul del a fig.), que dan lugar a las distintas variedades de penicilinas semisintéticas creadas por el hombre.
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS PENICILINAS Como todos los antibióticos b-lactámicos, incluyendo a las cefalosporinas, las penicilinas actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana, lo que provoca destrucción de la misma con muerte de la bacteria. Para comprender a cabalidad este mecanismo debemos conocer la estructura de la pared bacteriana. La pared bacteriana que es básica para la subsistencia de estos micoorganismos, está constituida en aquellas bacterias Gram + por numerosas capas de un heteropolímero de peptidoglucano, formado por unos 50-100 cordones lineales de dos aminoazúcares, el ac. N-acetilmurámico y la N-acetilglucosamina, alternantes y unidos de forma entrecruzada por cadenas polipeptídicas. Esta pared bacteriana está por fuera de la membrana celular bacteriana, que tiene una estructura similar a la de la célula animal (ver fig.).
ESTRUCTURA DE LA PARED BACTERIANA EN UN GRAM +
GRAM NEGATIVO GRAM POSITIVO PBP PBP En las bacterias Gram - existen dos membranas, una externa y otra externa, constituida por fosfolípidos como las de las células eucariotas. Sólo tienen una capa monomolecular de grosor, formada por peptidoglucanos entre las dos membranas. Tanto las Gram + como las Gram - tienen en su membrana interna unos complejos enzimáticos denominados PBP (Penicillin Binding Protein) o proteínal fijadoras de penicilina. En las Gram+ las PBP contienen enzimas transpeptidasas que sintetizan los polipeptidos que unen las unidades de ac. N-acetilmurámico y N-acetilglucosamina.
Las penicilinas atraviesan bien la capa de peptidoglucanos de la pared externa de las bacterias Gram+ y se fijan a las PBP de la membrana, bloqueando la enzima transpeptidasa de ese complejo, interrumpiéndose así la síntesis de polipéptidos que unen entre sí a las unidades de glucanos, desmoronándose entonces la pared bacterina con la consiguiente muerte de la bacteria (efecto bactericida). De manera general, las penicilinas, son activas contra gérmenes Gram+ y menos sobre Gram - ya que estos últimos por tener dos membranas constituidas por fosfolípidos no permiten el paso fácil de las penicilinas hasta las PBP ubicadas en la membrana interna, no obstante algunas penicilinas de más amplio espectro difunden más fácilmente através de algunas proteínas (porinas) de canal en la membrana externa de las Gram -, pudiendo alcanzar las PBP.
Muchas bacterias Gram - producen también enzimas b-lactamasas (penicilinasas) que destruyen el anillo b-lactámico de las penicilinas y cefalosporinas inutilizando al antibiótico por lo que se hacen resistentes. Dichas enzimas se encuentran a nivel del espacio periplásmico entre las membranas externa e interna.
CLASIFICACIÓN DE LAS PENICILINAS Y PROPIEDEDES FARMACOLÓGICAS PENICILINAS G y V: Tanto la penicilina G (bencilpenicilina) como la V (fenoximetilpenicilina) son fuertemente activas contra cepas sensibles de cocos Gram+, pero se hidrolizan fácilmente por la penicilinasa, por lo que no son útiles para infecciones por estafilococos dorados (aureus). La penicilina G es también muy activa contra muchas especies de estreptococos, excepto los enterococos. Hoy día han aparecido muchas cepas resistentes de neumococos (estreptococo pneumoniae). De igual manera muchas cepas de gonococos y meningococos que antes eran sensibles a la penicilina se han tornado resistentes. Otros gérmenes sensibles son: Corynebacterium diphteriae, Clostridium, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.
La penicilina G la encontramos fundamentalmente como: .- Penicilina G-procaína, para uso inyectable por vía IM (dosis media: 500 000- 1000 000 UI c/12h). La asociación con el anestésico procaína permite una liberación más lenta. .- Penicilina G sódica o potásica: también conocida como penicilina cristalina por formar cristales fácilmente hidrosolubles, es especial para administración EV, aunque puede utilizarse por vía IM (Dosis media: 500 000-1000 000 UI EV o IM c/6h). .- Penicilina G Benzatínica: asociada a la dibenciletilenodiamina, forma un compuesto de liberación muy lenta que permite concentraciones bajas circulantes por 29 a 30 días. Se utiliza por vía IM. Las penicilinas se distribuyen uniformemente en casi todos los tejidos excepto en el sistema nervioso, próstata y humor acuoso; pero en caso de inflamación meníngea puede atravesar la BHE. La eliminación de todas las penicilinas es por vía renal, un 10% por filtración glomerular y el 90% por secreción tubular sin biotransformación.
PENICILINAS RESISTENTES A LAS PENICILINASAS: La penicilina V (fenoximetilpenicilina) tiene como única ventaja el ser muy estable en el ph ácido del estómago, pudiéndose absorber por vía gastrointestinal, aunque no alcanza concentraciones muy altas. Se utiliza sólo en preparados orales para infecciones leves por gérmenes sensibles en comprimidos y en suspensión oral. PENICILINAS RESISTENTES A LAS PENICILINASAS: .- Meticilina: muy activa contra los eestafilococos productores de penicilinasa; actualmente no se usa por ser muy tóxica. .- Oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina, nafcilina: se usan básicamente contra cepas de estafilococos productores de penicilinasa, ya que aunque tienen cierta acción sobre los gérmenes que ataca la penicilina G, son mucho menos activas en esas infecciones. Se utilizan por vía oral y ev.
AMINOPENICILINAS (PENICILINAS DE ESPECTRO EXTENDIDO). .- Ampicilina y amoxicilina: Tienen mas o menos una acción similar sobre los gérmenes Gram+ que ataca la penicilina G, aunque con menos alcance, pero tienen un espectro extendido sobre un buen grupo de Gram - que no son alcanzados por la penicilina G. Por ejemplo, la ampicillina es muy activa contra el hemophylus influenzae y contra cepas de E. coli, también sobre cepas de meningococos, P. mirabilis, N. gonorrhoeae y enterococos aunque ya han aparecido cepas resistentes también. La amoxicilina tiene mas o menos el mismo espectro de acción que la ampicilina, siendo su absorción más rápida y más completa.
PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS (CARBOXIPENICILINAS): .- Carbenicilina, ticarcilina y piperacilina: Son muy eficaces contra los gérmenes de superinfección Pseudomona y algunos Proteus. La piperacilina es activa contra algunas cepas de Klebsiella
INHIBIDORES DE LAS BETA-LACTAMASAS Las beta-lactamasas que producen muchas bacterias hidrolizan el anillo beta-lactámico de los antibióticos que lo poseen en su estructura, inactivándolo. Los inhibidores de las beta-lactamasas como el sulbactam, tazobactam y el ácido clavulánico, poseen en su estructura un anillo beta-lactámico también, pero no tienen actividad antibacteriana. Sin embargo, por tener esta característica estructural, atraen a las beta-lactamasas uniéndose a ellas e inactivándolas, por lo que ejercen protección sobre los antibióticos beta-lactámicos que son sustratos de esas enzimas bacterianas. Estas sustancias se formulan en preparados, asociados con amoxicilina, y aumentan el espectro de acción de este antibiótico.
OTROS ANTIBACTERIANOS QUE AFECTAN LA PARED CELULAR Vancomicina: Es activa contra microorganismos resistentes contra muchos antibióticos, como lo son algunas cepas de estafilococos. No obstante eso, hoy en día se han reportado resistencias de muchas bacterias que antes eran sensibles a este antibiótico. Por ello debe restringirse su uso sólo para infecciones por gérmenes gram positivos resistentes a antibióticos de estructura beta-lactámica, o para pacientes que tengan alergia comprobada para los beta-lactámicos. También es útil para el tratamiento de la colitis por disbacteriosis inducida por el tratamiento con otros antibióticos, como la ocasionada por clostridiun difficile. Otros usos son en la profilaxis de infecciones en pacientes con prótesis valvulares y también en pacientes odontológicos. Asociada con aminoglicósidos (como la gentamicina) es muy útil en el tratamiento de la endocarditis bacteriana subaguda ocasionada por enterococos. MECANISMO DE ACCIÓN: LA vancomicina inhibe la síntesis de fosfolípidos de la membrana bacterian y también la polimerización de los péptidos de glicanos de la pared bacteriana, pero en un sitio diferente al de la acción de los eta-lactámicos.
FARMACOCINÉTICA: EFECTOS ADVERSOS: En infecciones sistémicas se utiliza en infusiones endovenosas, lentamente. Como no se absorbe por vía oral, sólo se utiliza por esa vía cuando existe una colitis por disbacteriosis por clostridium difficile. También se puede utilizar en el tratamiento de meningitis bacterianas a gérmenes sensibles, pues la inflamación de la BHE, que existe en estas infecciones del SNC, al alterar la estructura de la misma, la hace permeable a este antibiótico. Sufre mínima biotransformación, excretándose en más de un 90% por filtración glomerular. EFECTOS ADVERSOS: Puede producir shock con enrojecimiento por vasodilatción, debido a que puede inducir liberación de histamina si se administra rápido. También suele producir fiebre por flebitis y enrojecimiento en el sitio de la inyección.
Bacitracina: Son una mezcla de polipéptidos que inhibe la síntesis de la pared bacteriana, muy activa contra un gran número de microorganismos gram positivos. Se utiliza sólo en cremas de aplicación tópica por ser potencialmente nefrotóxica
OTROS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS CARBAPENEMS Son antibióticos betalactámicos sintéticos que difieren de las penicilinas en que el átomo de azufre del anillo tiazolidínico esta sustituido por un átomo de carbono, de ahí el nombre de carbapenems. Entre ellos tenemos: .- imipenem /cilastatina .- meropenem .- ertopenem .- doripenem .- panipenem /betamipron Atomo de C en posición 1 del anillo tiazolidínico IMIPENEM Resiste la hidrólisis de un gran número de beta-lactamasas. Es activo contra un gran número de microorganismos gram positivos y gram negativos, productores de penicilinasas, anaerobios y varias cepas de Pseudomonas aeruginosas. Se administra en preparados imipenem/cilastatina; este último es un inhibidor de la enzima tubular renal dihidropeptidasa I que lo desdobla en un producto nefrotóxico.
FARMACOCINÉTICA: EFECTOS ADVERSOS: Se administra por vía EV. Se distribuye bien por todos los tejidos inclusive, atraviesa la BHE cuando esta está inflamada por una meningitis. Se elimina por filtración glomerular. Se bitransforma en el riñón por la dihidropeptidasa I de los túbulos proximales. Acompañado de la cilastatina se bloquea dicha enzima, como ya se refirió, y se evita la formación de un compuesto potencialmente neurotóxico y además esto lo hace útil para tratar infecciones renales. EFECTOS ADVERSOS: Náuseas, vómitos y diarreas. A veces neutropenia y eosinofilia. Concentraciones altas pueden ocasionar convulsiones.